4.5 氮杂环卡宾催化经双烯醇负离子中间体的反应
当烯醇负离子直接与双键共轭时，其反应位点可能由原来的α-位延伸至γ-位，氮杂环卡宾催化经双烯醇负离子中间体的反应可以实现远端位点的官能化。
2011年，叶松课题组发现β-甲基取代的不饱和酰氯可以作为烯基联烯酮的前体，在氮杂环卡宾作用下形成双烯醇负离子中间体，能够与活化羰基发生[4+2]环加成反应得到二氢吡喃酮类化合物（图4-43）[48]。他们指出，当选用奎宁作为催化剂时，反应并不能发生。经过反应条件的优化，他们发现当以四氢呋喃作为溶剂、L-焦谷氨酸衍生的三唑型氮杂环卡宾作为催化剂、催化量的碳酸铯和5.0当量的三乙胺作为碱，在-78℃的条件下反应时，可以高对映选择性地得到目标产物。他们除考察了不饱和酰氯与三氟甲基酮的反应以外，还利用相同条件实现了不饱和酰氯与靛红的反应，均取得了优异结果，并且对所得到的含有三氟甲基取代的二氢吡喃酮进行了丰富的化学转化，得到了多种类型的含氟化合物。
他们提出了可能的反应机理，即不饱和酰氯在碱性条件下转化为烯基联烯酮，氮杂环卡宾与其结合形成了双烯醇负离子中间体，此时γ-位进攻活化羰基，经内酯化环化并再生氮杂环卡宾，从而完成催化循环（图4-44）。
图4-43 氮杂环卡宾催化不饱和酰氯与活化酮的[4+2]环加成反应
图4-44 氮杂环卡宾催化不饱和酰氯与活化酮的反应机理
2012年，Chi课题组利用烯醛氧化的策略也实现了氮杂环卡宾催化经双烯醇负离子中间体与活化酮的[4+2]环加成反应，催化量的三氟甲磺酸镁和三氟甲磺酸钪的加入可以大幅提高反应的收率和对映选择性（图4-45）[49]。他们推测，可能是钪和双烯醇负离子及活化羰基间的多位点配位，使得两种底物在空间上更加接近，并且促使双烯醇负离子从某一特定方向进攻活化羰基，更好地实现了不对称诱导。
图4-45 氮杂环卡宾与Lewis酸协同催化烯醛与活化酮的[4+2]环加成反应(https://www.daowen.com)
2013年，叶松课题组利用预氧化的烯醛同样实现了γ-位的反应（图4-46）[50]。他们设想，γ-位含有离去基团的烯醛与氮杂环卡宾结合后可以转化为双烯醇负离子中间体，其可能与偶氮二羧酸酯发生[4+2]环加成反应，实现γ-位氨化，得到二氢哒嗪酮类化合物。通过对反应条件的尝试和进一步优化，他们以82%的收率和99%（ee %）的高对映选择性得到了目标产物。利用最优条件，他们还对底物的普适性进行了考察。结果表明，烯醛芳环上邻位、间位及对位上含有不同取代基时均能很好地参与反应，1-萘基和2-萘基取代的烯醛也能以优异的对映选择性得到目标产物。值得一提的是，当使用烷基（如异丙基、环丙基等）取代的烯醛时，反应也能够顺利地发生。偶氮上的保护基对反应的影响不显著，能以良好的收率得到近乎光学纯的二氢哒嗪酮类化合物。
图4-46 氮杂环卡宾催化烯醛与偶氮二羧酸酯的[4+2]环加成反应
他们提出了该反应可能的机理（图4-47）。首先，含有γ-位碳酸酯的烯醛与氮杂环卡宾结合后形成烯基Breslow中间体，离去基团脱除后得到双烯醇负离子中间体；随后，双烯醇负离子进攻偶氮二羧酸酯，实现γ-位氨化；最后，氮负离子进攻酰基唑，氮杂环卡宾离去后得到二氢哒嗪酮类化合物。
图4-47 氮杂环卡宾催化烯醛与偶氮二羧酸酯的反应机理
γ-氨基酸是一类重要的非天然氨基酸，许多γ-氨基酸类衍生物参与人类的代谢活动，因此具有重要的生理活性。该课题组利用所获得的二氢哒嗪酮类化合物经5步转化，能够以77%～78%的收率得到几乎手性纯的γ-氨基酸酯类化合物，为γ-氨基酸类衍生物的不对称合成提供了一条有效路径（图4-48）。
图4-48 γ-氨基酸酯类化合物的合成
