6.2.1 五味子降三萜的全合成
五味子，是一类具有咸、甜、苦、辛和酸的浆果。它是我国重要的传统中药之一，用来治疗风湿性疾病，同时具有安神和镇静的功效[1]。除了用于传统中药，五味子还用于食品添加，制备饮料和酿酒[2]。在过去的二十年里，人们不断地从该类植物中分离出结构新颖的天然产物。孙汉董院士课题组从五味子植物中分离出一百多个结构新颖的降三萜类天然产物[3]，其中一些代表性结构如图6-1所示。初步的生物学研究表明，该类天然产物中的一些家族分子具有抗肝炎、抗艾滋病毒和抗肿瘤的活性[3]。为了确定该类重要天然产物的结构、促进该类天然产物的化学生物学研究和构效关系研究，开展该类天然产物的全合成研究十分必要。
图6-1 五味子降三萜骨架的构建方法
自2004年该家族首个降三萜类天然产物被报道以来，该类天然产物引起了有机合成界的关注，迄今为止，已经完成了7个骨架11个降三萜类天然产物的全合成。2014年，李昂课题组完成了rubriflordilactones A和B的首次全合成。他们采用了巧妙和优美的6π电环化反应为关键步骤，完成了该类分子中五取代D芳环的巧妙构建[4，8]。2015年，汤平平课题组实现了schilancitrilactones B和C的首次全合成。该类分子中的B环是通过巧妙设计的分子间的羟醛（Aldol）缩合反应和分子内的自由基环化反应来实现的[5，7]。同年，Anderson课题组通过精炼的钴催化或者钯催化串联环化反应构建了rubriflordilactone A CDE三环体系，实现了该分子的全合成[6]。
2007年，孙汉董院士课题组首次分离出schindilactone A （1）[9]。该分子由高氧化度的八元环系组成，具有12个手性中心，其中FGH三环体系具有8个连续的手性中心。特别是该分子中7-8环系所包含的半缩酮氧桥结构，在天然产物中被首次发现，是合成该类天然产物时所面临的极具挑战的难题。schindilactone A （1）不仅体现了该分子结构的独特性和美妙性，同时孕育了合成该分子存在的挑战性。自我们看到该分子后，它的结构复杂性激励我们研发新的合成方法和合成策略来实现它的全合成。随着该类降三萜天然产物不断地从五味子植物中被分离出来，我们开始酝酿建立结构多样性导向合成的研发平台，即利用全合成过程构建的多个中间体来实现具有不同分子骨架的五味子降三萜的全合成（图6-2）。
我们以最近完成的pre-schisanartanin C （4）[3]为例，通过回顾该分子的合成历程来展现结构多样性导向合成策略。pre-schisanartanin C具有全新的天然产物小分子骨架结构，因此需要建立全新的合成方法和合成策略来实现其全合成。接下来，我们通过在pre-schisanartanin C全合成中建立关键的合成方法和合成策略，阐述我们是如何开展该类天然产物的全合成研究的。有关早期4个五味子降三萜类天然产物的全合成研究，请参考已经发表的相关文章。(https://www.daowen.com)
图6-3展示了pre-schisanartanin C （4）的逆合成分析。其中，目标分子中的A环是通过Mukaiyama-Aldol缩合反应来构建的；F环可以通过Sharpless不对称双羟化反应和分子内的酯化反应来构建。中间体11可以从底物12经由Wittig反应为关键步骤来制备。底物12中的8/3并环体系预期可以利用烯炔13为原料，通过金催化的串联反应一步合成。烯炔13可以由烯酮16通过Aldol缩合反应和1，2-加成反应来构建。烯酮16可以采用烯基醚17的环丙烷化反应和铁介导的三元环扩环反应来实现。烯基醚17可以利用分子间的Diels-Alder反应、从双烯体18和亲双烯体19来制备。根据上面的逆合成分析，我们若希望实现不对称的全合成，就需要解决烯基醚17的不对称合成问题。为此，我们首先开展了烯基醚17的不对称合成研究。
图6-2 以结构多样性导向合成策略来合成五味子降三萜
图6-3 pre-schisanartanin C的逆合成分析