6.2.3 pre-schisanartanin C的全合成
在解决了中间体17的不对称合成问题后，我们开始了pre-schisanartanin C（4）的全合成研究。图6-7列出了pre-schisanartanin C的全合成路线。我们首先利用新配体L-5与TESOTf形成催化剂，催化以双烯体18和亲双烯体19为底物的Diels-Alder反应，成功地实现了区域选择性和立体选择性地制备环加成产物17。由于该反应是放大量的（100g的规模），产物的不对称选择性有所下降（ee %=94%）。产物17中的甲基酮随后通过区域选择性的Grignard反应和分子内的酯化反应转化为内酯化合物20。我们随后利用环丙烷的扩环反应来实现化合物16中的七元环构建。为此，内酯化合物20先发生环丙烷化反应（Et2Zn/TFA/CH2I2），产物中的三元环再经过FeCl3介导的扩环反应，以2步61%的总收率生成化合物16。我们然后利用8步反应来制备金催化的串联反应的前体化合物13。为此，化合物16首先经过L-selectride选择性地还原烯酮，生成的烯醇负离子与炔醛15进行分子间的Aldol缩合反应，生成的仲醇与PivCl反应，以70%的总收率生成化合物21。为了立体选择性地引入化合物22中C9位的叔醇，碘化合物14首先与叔丁基锂在-78℃的条件下进行锂卤交换反应，生成的烷基锂在CeCl3存在的条件下与化合物21中的酮进行选择性烷基化反应，以85%的总收率生成化合物22a和22b。鉴于TBAF脱除化合物22b中TMS是在碱性条件下进行的，而化合物22a中的Piv保护基在此条件下可能被脱除。为此，化合物22a和22b未经分离，用TBAF处理，脱除化合物22a中的Piv保护基，以90%的收率生成相应的二醇；该二醇中的内酯经DIBAL还原后，以99%的收率生成半缩醛23。半缩醛23中的半缩醛羟基在DMAP存在的条件下，在吡啶中与pF-BzCl反应，保护C14位上的仲羟基，同时消除C1位半缩醛上的羟基，生成C1—C10双键；该双键经mCPBA的环氧化反应生成相应的环氧化合物，后经水解反应生成化合物24。化合物24经NIS/TBAI氧化C1位半缩醛上的羟基为相应的内酯化合物25。这样，化合物25中两个羟基在2，6-lutidine中与硅试剂反应，生成金催化的串联反应的前体化合物13。
烯炔化合物13在AuCl存在的条件下发生金催化的串联反应，经过7天后生成联烯14（52%）和目标产物12（35%）。联烯14可以在上述反应相同的条件下进一步反应，经过14天后生成回收联烯14（27%）和目标产物12（63%）。我们随后利用5步反应来合成目标分子D环中的羟基酮片段。化合物12中保护烯醇羟基的pF-Bz基团可通过MeLi处理而被选择性地脱除，生成的烯醇负离子与MeOTf进一步反应，以78%的收率生成甲基醚26。甲基醚26中的五元内酯经DIBAL选择性地还原生成相应的半缩醛；该半缩醛中的羟基与乙酸酐在吡啶中反应，以71%的收率生成相应的乙酸酯；该乙酸酯在TMSOTf存在的条件下与烯醇硅醚缩合生成化合物28。化合物28中的烯醇醚经OsO4介导的双羟化反应生成化合物29中的羟基酮；该羟基酮是目标分子的异构体。为此，化合物29经Lewis酸Al（OtBu）3介导的异构化反应，以66%的收率立体选择性地生成化合物30。为了引入目标分子的侧链，须脱除化合物30中伯醇的pF-Bz保护基，化合物30经Raney-Ni介导选择性地还原脱除pF-Bz基团，以79%的收率生成相应的伯醇；该伯醇经TEMPO/PIDA介导的氧化反应，以96%的收率生成醛31。我们最后进入目标分子的全合成阶段。醛31首先经Takai-Ultimoto烯化反应生成碘代烯烃，然后经钯催化的偶联反应生成不饱和酯32。不饱和酯32首先经过HF/吡啶处理脱除双硅保护基，生成的二醇经由DBU处理生成A环的五元环内酯，产物中的共轭双烯通过Sharpless不对称双羟化反应选择性地进行γ，δ-双键的双羟化反应，随后发生分子内的酯化反应，最终实现目标分子pre-schisanartanin C（4）的全合成。(https://www.daowen.com)
综上所述，从商品化的原料出发，经过24步线性反应，我们首次实现了目标分子的全合成。在此过程中，我们使用了经过修饰的Corey 2-苯基-
唑硼烷配体，实现了基于酮酯活化的亲双烯体分子间的Diels-Alder反应，解决了这个有机合成化学中未能解决的科学问题。该类配体随后也被应用到其他五味子降三萜类天然产物的不对称全合成中。在构建目标分子的核心骨架8/3并环体系的过程中，我们以金催化的烯炔串联反应为关键步骤，实现了该复杂骨架环系的立体选择性的高效构建。
