6.3.1 倍半萜类天然产物及其寡聚物的仿生全合成
萜类天然产物是一类结构多样且广泛存在于自然界中的化合物，到现在为止，人们已经分离并鉴定出超过30000种萜类天然产物。它们中的大部分来自植物，并且在植物的初级代谢中扮演着不可或缺的角色，例如植物激素脱落酸、赤霉素。同时，它们还在植物与其他生物之间的生态相互作用上起到重要的作用，例如抗食草动物和植物病原菌的侵蚀。不仅如此，萜类天然产物也在人类的生活中发挥着极其重要的作用，例如抗癌药物紫杉醇（二萜）、抗疟药物青蒿素（倍半萜），还有人们经常用到的各种香料、橡胶等。
菊科植物中经常会分离出一些结构多样且具有良好生物活性的倍半萜类化合物。菊科兔耳风属植物含有70多个种类，并且很多都具有清热解毒、凉血的功效。其中，传统中药大头兔耳风经常用于治疗各种炎症，例如咽喉炎、风湿性关节炎。2008年，张卫东课题组在此传统中药中分离并鉴定出一个愈创木内酯类倍半萜二聚体天然产物（+）-ainsliadimer A（33）[13]。该天然产物具有非常新颖的化学结构：7元环系，11个连续手性中心，中间是一个全碳五元环连接两个倍半萜单体片段，这是在所有倍半萜二聚体天然产物中首次发现的连接方式。初步的生物学研究表明，在巨噬细胞RAW264.7的细胞系中，它能够很好地抑制由脂多糖（LPS）引起的一氧化氮产生（IC 50[1]=41 μg/mL），这说明它具有很强的抗炎作用。关于此化合物的生源合成，张卫东课题组提出了一个非常合理的途径（图6-8）：愈创木内酯类天然产物dehydrozaluzanin C（34）可以作为一个很好的合成单体，它经过分子间的hetero-Diels-Alder环化反应后生成二聚体35，这步反应很有可能由Diels-Alder酶催化；随后水解新生成的3，4-二氢-2H-吡喃环，得到天然产物前体36；最后经过分子内的Aldol缩合反应，即可生成目标分子（+）-ainsliadimer A（33）。
图6-8 （+）-ainsliadimer A可能的生源合成途径
愈创木内酯类倍半萜二聚体天然产物的数量非常多，并且具有很广泛的生物活性，例如抗炎症、抗肿瘤、抗艾滋病病毒等。在生源合成上，此类天然产物主要通过Diels-Alder反应或hetero-Diels-Alder反应二聚化生成。（-）-gochnatiolides A～C最初由Robinson课题组在20世纪80年代从巴西草本植物Gochnatia 种属中分离得到。张卫东课题组在传统中药中甸兔耳风中也分离得到了（-）-gochnatiolides A和C。与此同时，他们还在这种植物中分离得到了一个结构相关的天然产物（-）-ainsliadimer B，以及两个结构非常复杂的愈创木内酯类倍半萜三聚体天然产物（-）-ainsliatrimers A和B[14]。在化学结构上，（-）-gochnatiolides A～C及（-）-ainsliadimer B都具有连续的七环骨架，而且中间含有一个非常吸引人的螺环[4，5]癸烷结构（图6-9）。下面我们针对这些复杂萜类天然产物的仿生全合成进行详细阐述。
图6-9 ainsliadimers A和B、gochnatiolides A～C及ainsliatrimers A和B的化学结构
以山道年43为起始原料，在醋酸溶液中，经500W的内照式全波长高压汞灯照射后获得了具有愈创木内酯骨架结构的化合物44（图6-10）。我们发现，此反应在小反应量时的收率可以达到55%以上，但随着反应量的扩大，收率逐渐降低，最后我们每次以10.8g/160mL的规模进行该反应。反应完毕后溶液旋干，加入乙醚，置于冰箱结晶后以33%的收率获得了重排产物；母液浓缩后再次结晶，过滤获得了产物，其总收率可达38%。化合物44经过H2、Pd/C低温还原后，五元环上的烯酮双键被氢化，并以非常好的非对映选择性和几乎定量的收率获得了化合物45。硼氢化钠选择性地还原五元环上的酮羰基，经简单处理后将产物溶于吡啶中，并加入对甲基苯磺酰氯，这一步中发生醇的甲磺酰基保护和原位的反式消除，最终以3步52%的总收率获得了中间体47。(https://www.daowen.com)
在碱性条件下，水解七元环上的乙酰基生成了化合物48。此步反应会伴随内酯环的打开，但在后处理过程中，加入盐酸进行搅拌洗涤，打开的内酯环又很容易发生关环。对三级醇进行脱水得到中间体49后，我们继续在内酯环上修饰。根据前人的报道，用二苯联硒在酯羰基的α-位安装苯硒基，然后氧化消除，生成了具有α-亚甲基-γ-丁内酯结构的化合物50。在低温下，用mCPBA环氧化化合物50结构中的三取代双键，立体选择性地生成了estafiatin（51）。接下来环氧开环这一步，我们尝试过非常多的条件，最后发现只有以Al（OiPr）3作为碱，在甲苯溶液中，经微波或高温封管处理，才能获得3-epizaluzanin C（52）。此化合物用DMP氧化后，经过简单处理，以几乎定量的收率获得了单体化合物dehydrozaluzanin C（34）[15]。
图6-10 dehydrozaluzanin C的仿生全合成路线[2]
我们以山道年为起始原料，经过11步化学转化，以高达7%的总收率完成了单体化合物dehydrozaluzanin C（34）的仿生全合成，这为ainsliadimers A和B、gochnatiolides A～C及ainsliatrimers A和B的仿生全合成奠定了坚实的基础。
如图6-11所示，在路径a中，我们经过大量的催化剂筛选，发现BINOL可以有效地作为氢键供体，使单体化合物34顺利地发生分子间的hetero-Diels-Alder反应，生成关键二聚中间体53。根据对生源合成的理解，我们通过水解和分子内的Aldol缩合两步反应获得了目标分子（+）-ainsliadimer A。在路径b中，我们同样从单体化合物34出发，获得了（-）-gochnatiolides A～C及（-）-ainsliadimer B。此合成工作的特色在于：① 通过一锅法串联反应构建了3个天然产物分子，串联反应包括Saegusa氧化反应、分子间的Diels-Alder环化反应及自由基参与的烯丙基氧化反应；② 合成过程修正了（-）-gochnatiolide B的结构；③ 发现了一种前所未有的、能够通过底物与铜过氧化物自由基相互作用发生烯丙基氧化反应并立体选择性地合成（-）-gochnatiolide B的方法，这为（-）-ainsliadimer B及（-）-ainsliatrimers A和B的仿生全合成奠定了坚实的基础；④ 首次发现了酸催化的直接烯酮水合反应，并完成了（-）-ainsliadimer B的仿生全合成。在路径c中，我们同样从单体化合物34出发，首先经Saegusa氧化后分离纯化生成的二烯产物54，然后使其和（-）-gochnatiolide B（38）发生分子间的Diels-Alder环化反应，经过类似路径b中的过程，最终获得了（-）-ainsliatrimers A和B。在这个过程中，我们不仅完成了这两个复杂三聚体天然产物的仿生全合成，还利用合成的方法完全确定了它们的相对立体构型和绝对立体构型。初步的生物学研究表明，这两个复杂三聚体天然产物及其类似物具有非常好的抗肿瘤活性[16，17]。
图6-11 ainsliadimers A和B、gochnatiolides A～C及ainsliatrimers A和B的仿生全合成路线
