6.4.2 maoecrystal P的首次全合成
maoecrystal P具有对映-贝壳杉烷（ent-kaurene）骨架，属于四环二萜类天然产物，分离自香茶菜属（Isodon）植物。自1910年被首次分离以来，已有超过1200种同家族天然产物被报道，普遍具有潜在的抗肿瘤、抗菌及抗炎活性[39]。它们大多都含有α-亚甲基环戊酮的结构单元，可作为Michael受体与靶蛋白共价结合。其中，maoecrystal P、冬凌草甲素（oridonin）、毛萼乙素（eriocalyxin B）等因具有显著的抗癌活性而尤其引人注目（图6-24）。该类天然产物结构复杂、可修饰位点多，因此可通过化学合成手段设计开发选择性共价抑制的类似物，使其具有广阔的应用前景。
图6-24 具有重要生物活性的对映-贝壳杉烷家族天然产物
在早期实现全合成的对映-贝壳杉烷家族天然产物中，多数的氧化态较低、复杂度不高。近年来，多个A环、B环高氧化态的该家族天然产物被高效合成。2013年，Reisman课题组通过两次SmI2介导的还原偶联反应高效构建了C环、B环，同时在C6、C7、C9及C11位引入正确的手性中心；将内酯转化为烯醇硅醚，通过钯催化氧化环化反应实现了双环[3.2.1]辛烷骨架的构建，从而完成了（-）-longikaurin E（158）的不对称全合成。2017年，丁寒锋课题组通过氧化去芳香化的[5+2]反应/pinacol型1，2-酰基迁移，实现了双环[3.2.1]辛烷骨架的构建，首次实现了pharicin A（159）等天然产物的不对称全合成。同年，马大为课题组通过Hoppe's高羟醛化反应、三氟化硼乙醚介导的Mukaiyama-Michael偶联反应，实现了四环骨架的构建，首次完成了lungshengenin D（160）等天然产物的不对称全合成。
为了合成具有更高氧化态的maoecrystal P（157）分子，我们计划通过分子间Diels-Alder反应来构建B环。这样不仅可以一步构建ABC三个环系，还可以控制C9、C10及C13位的手性中心，引入C1、C20位的氧化态。如图6-25所示，从已知化合物161出发，转化为三氟甲磺酸酯后经Stille偶联反应得到双烯体162，与亲双烯体163在优化的反应条件下以90%的收率得到从三元环背面加成的目标产物164。该关键步骤一步构建了ABC三环骨架、正确的C9、C10及C13位的手性中心，以及引入了C1、C20位氧化态。下一个目标是实现C6位的烯丙基氧化。分子中虽然存在三种烯丙基碳氢键，但受三元环的影响，仅C6位的烯丙基碳氢键的立体电子效应和位阻最有利于发生氧化反应。中间体164经NaBH4还原为二醇、乙酰化保护后，通过溴代串联Kornblum氧化、一锅法得到目标产物166。在Pd2（dba）3·CHCl3的催化条件下，吸电子基取代的乙烯基环丙烷对零价钯进行氧化加成，生成的烯丙基钯被负氢还原为开链化合物，顺利得到不饱和烯酮167。随后经过酯基水解、氰基α-位脱羧、缩丙酮保护得到不饱和酮168。我们在中间体168上进行C5位手性翻转尝试，如DBU、甲醇钠、氢化钠、LDA、盐酸等条件均未成功。因此，我们调整策略，计划在完成D环发生构建后，从而利用刚性骨架导致D环与A环发生空间排斥，从而实现C5位手性翻转。(https://www.daowen.com)
氰基化合物168经2步氧化还原操作得到自由基关环前体169。经过一系列反应条件的筛选和优化，169可以在SmI2介导的还原偶联反应条件下得到5-exo-trig关环产物170，至此完成对映-贝壳杉烷骨架的构建。170经Dess-Martin氧化、C16位选择性亚甲基化得到不饱和酮171和172，而171可以进一步转化为172。用Rubottom方法先在172中大位阻的C7位引入羟基、脱保护，再在TBAF的条件下可以实现其C5位手性翻转，得到一对互变异构体173a和173b。然后通过缩丙酮保护C7位的羟基和半缩酮羟基，再氧化C1位的羟基得到酮175。随后Saegusa氧化得到的不饱和酮在盐酸条件下脱除保护，并发生分子内Michael加成得到化合物176，至此完成A环氧化态的调整。最后经Dess-Martin氧化完成maoecrystal P的全合成。生物实验表明，maoecrystal P及其类似物173～176均表现出良好的HCT116癌细胞抑制活性，IC 50为1～5 μmol/L。
我们以分子间Diels-Alder环加成反应和SmI2介导的自由基环化反应为关键反应，完成了对映-贝壳杉烷骨架的构建，并首次完成了外消旋maoecrystal P的全合成[40]。合成过程中设计了独特的环丙基，其有助于：① 乙烯基三氟甲磺酸酯的区域选择性制备；② 通过三元环的位阻来调控Diels-Alder反应的面选择性；③ 通过三元环上吸电子取代基的超共轭作用来影响双烯体两端的电性差异、调控Diels-Alder反应的区域选择性；④ 区域选择性的烯丙基氧化；⑤ 温和条件下C14—C16键的还原断裂。这种新颖的方法还可用于其他高氧化态的对映-贝壳杉烷家族天然产物的合成，为探索其构效关系、研究其生物活性机理、改善其药学性质等奠定了坚实的基础。
图6-25 maoecrystal P的全合成路线