6.4.3 （-）-vinigrol的首次不对称全合成
1987年，日本科学家Hashimoto和Ando等在筛选具有抗高血压活性化合物的过程中，从真菌Virgaria nigra F-5408中首次分离得到了（-）-vinigrol[41]。其有8个连续的手性中心和3个不同形式的醇羟基，而且是迄今为止分离得到的唯一具有1，5-亚丁基取代的顺式十氢化萘三环骨架的天然产物。此外，（-）-vinigrol还具有低浓度（IC 50=52nmol/L）下抑制血小板凝集的作用和较高浓度（IC 50=3.1 μmol/L）下诱导血小板凝集的作用。最令人激动的是，该天然产物还被报道为肿瘤坏死因子（TNF-α）的拮抗剂，因此在治疗自身免疫和消炎方面有广阔的应用前景。
（-）-vinigrol作为结构新颖且有重要生物活性的明星分子，首次被分离至今30余年，已有二十多个课题组对其进行了全合成研究，包括Hanna、Matsuda、Mehta、Corey、Paquette、Barriault、Fallis、Baran、Njardarson、Wang、Liao、Kaliappan等课题组。其中，2009年，Baran课题组首次通过分子内Diels-Alder反应/Grob碎裂化的策略，完成了外消旋（-）-vinigrol的全合成[42]；2013年，Njardarson课题组通过氧化去芳构化/IMDA反应/串联Heck反应/Grob碎裂化的策略，也完成了外消旋（-）-vinigrol的全合成[43]。除此之外，还有Barriault课题组和Kaliappan课题组关于（-）-vinigrol形式全合成的两篇工作报道[44-46]。
总结前人的工作，（-）-vinigrol的全合成有两大挑战：其一是独特的三环骨架的构建，该骨架结构拥挤且具有一定的环张力；其二是在拥挤的三环骨架上引入构型正确的取代基和氧化态调整。先构建取代基较少的三环骨架，虽然降低了骨架构建的难度，但却极大地提高了引入取代基的难度。例如Baran课题组的合成路线，先用12步构建取代基较少的三环骨架，再用13步完成取代基的引入和氧化态调整[32]。而对于直接构建含有较多取代基的三环骨架的策略，多数以失败告终，主要原因是较多取代基导致过渡态结构拥挤，增大反应难度，或较多取代基影响底物优势构象，使需要发生反应的基团难以靠近，进而不能关环。例如，Barriault课题组的oxy-Cope/Claisen/ene的串联反应策略[46]，异丙基位阻太大，导致骨架构建失败；Paquette课题组先合成顺式十氢化萘结构、再关八元环的策略，几经底物修改都没成功。
为了实现（-）-vinigrol的高效不对称全合成，我们设计了全新的跨环分子内Diels-Alder反应的合成策略，旨在直接构建含有较多取代基的（-）-vinigrol三环骨架，减少合成后期的官能团调整（图6-26）。在逆合成分析中，考虑到3个醇羟基的位置，首先通过氧化还原反应将其逆推至双烯178；对于这一含有桥头烯烃的高张力中间体，我们设想可以通过α-吡喃酮参与的Diels-Alder反应、高温条件下串联脱除二氧化碳驱动反应进行，因此可以逆推至α-吡喃酮179。该十元环化合物可以通过多取代的已知环癸酮180和181进行1，4-加成串联内酯化反应得到。此外，还包括两个关键的转化：① C8手性中心的差向异构化；② C5—C9烯烃的硼氢化及后续Zweifel反应引入端烯官能团。在这个合成设计中，对手性中心的控制和调整将是非常关键的因素，预计十元环的构象控制因素将在其中起到决定性的作用。
图6-26 （-）-vinigrol的逆合成分析(https://www.daowen.com)
如图6-27所示，从（S）-柠檬烯出发，可大量制备化合物182。我们参考吴毓林课题组和Mehta课题组的报道，进一步优化了制备化合物183的方法，发现铈试剂促进的Grignard反应可以明显提高目标产物183的收率，并实现10g以上的规模制备。对于oxy-Cope重排反应，经细致的条件优化，最终在-78℃下用甲醇淬灭烯醇负离子中间体，以很高的收率、较高的非对映选择性得到所需的十元环酮184和185（3.4∶1）。这一对差向异构体不经分离、直接进行 LiAlH4还原得到十元环醇186和187。186可以经氧化、翻转甲基构型、还原得到185，予以回收利用。单晶X射线衍射结果显示，187为船式-椅式-船式构象，C5—C9烯烃的Si 面被屏蔽。187经硼氢化（从Si 面进行硼氢化）、酯交换后得到的188为主要产物，该选择性可能是受Curtin-Hammett规则的调控。经过大量的条件探究，我们发现当采用硼烷二甲硫醚进行硼氢化时的收率很低，而硼氢化氧化的收率却较高，推测很可能是受到硼烷多烷基化副反应的干扰。随后尝试采用已经带有一个烷基的硼氢化试剂IpcBH2，可以得到较高的收率，其原因很可能是蒎烯的位阻较大，避免了多烷基化副反应的发生。最终采用一锅法得到了优异的结果。187与（+）-IpcBH2反应后，先经乙醛处理脱除（-）-α-蒎烯产生二乙基硼酸酯，再与频哪醇进行酯交换，以71%的收率分离得到188。188经Zweifel反应引入乙烯基，接着氧化为十元环酮189，为构建α-吡喃酮奠定了基础。
图6-27 （-）-vinigrol的克级不对称全合成路线
接下来我们利用Boger课题组开发的方法，将189转化为α-吡喃酮190。在DBU存在的条件下，190在甲苯中加热，以92%的收率分离得到差向异构化产物191。191随后在微波加热至200℃的条件下，顺利发生跨环IMDA反应得到目标产物178，成功构建了含有较多取代基的（-）-vinigrol三环骨架，其结构通过衍生物单晶X射线衍射予以确认。关键中间体178先与单线态氧发生[4+2]反应，再用Pd/C氢化同时还原其中的过氧键和碳碳双键，高收率地得到二醇191。在吡啶作溶剂、使用Burgess脱水剂的条件下，191发生C3位羟基选择性脱水，以60%的收率得到192a：Δ3，4/192b：Δ2，3（6∶1）的混合物。其经DIBAL-H还原得到的二醇不经分离、直接进行单线态氧的烯反应，以2步50%的总收率得到天然产物（-）-vinigrol（177）。至此，我们完成了（-）-vinigrol的不对称全合成，并且首次获得了其单晶X射线衍射结果。
我们开发了一条简洁高效的（-）-vinigrol的合成路线，其亮点在于采用全新的IMDA策略，直接构建含有较多取代基的（-）-vinigrol三环骨架，减少合成后期的官能团调整，最终以15步实现了（-）-vinigrol的首次不对称全合成[47]。整个合成过程不使用保护基团，每步反应均在克级规模进行。通过全合成方式制备出600mg多的（-）-vinigrol，为该独特的天然产物及其类似物的构效关系及作用机理等研究奠定了坚实的物质基础。