6.4.1 Iboga类生物碱和长春花碱的全合成
Iboga类生物碱是一类单萜吲哚生物碱，分离自夹竹桃科植物（Apocynaceae），其具有标志性的结构特点是含有吲哚环和异奎宁环，并以氮杂七元环并环连接（图6-22）[28]。目前，约有100个该家族成员，其中ibogamine和catharanthine两类天然产物因其独特的化学性质、生物性质而被广泛研究，两者具有互为对映体的骨架。ibogaine和ibogamine都具有精神活性作用，可以有效降低对阿片类药物的成瘾性。（R）-ibogaine还会产生神经致幻、抽搐、运动失调等副作用[29]。有意思的是，（R）-ibogamine和（S）-ibogamine都能够降低对吗啡和可卡因的成瘾性，且震颤的副作用比（R）-ibogaine更弱，其中（R）-ibogamine的活性更好。catharanthine可以通过半合成法制备抗癌药长春花碱（vinblastine）[30]。vinblastine属于Vinca 类生物碱，分离自长春花[Catharanthus roseus （L.）G.Don]中，是一种靶向微管的抗癌药。虽然vinblastine类药物已经成功应用于临床治疗多年，但是基于神经系统毒副作用、微管蛋白突变导致抗药性等原因，科学家需要不断合成具有不同修饰位点的vinblastine类似物，探究其构效关系，进而筛选出药效更好的分子。
图6-21 （-）-incarviatone A的合成路线
图6-22 Iboga类生物碱和长春花碱的化学结构
在合成路线的发展方面，1965年，Büchi课题组通过先构建异奎宁环、再采用亲电环化关七元环的策略，首次完成了ibogamine的全合成[31，32]。与其他合成策略的区别主要在于构建异奎宁环、氮杂七元环、吲哚结构的顺序不同。其中，1978年，Trost课题组通过制备手性异奎宁环片段实现了不对称合成[33]；2000年，White课题组通过不对称Diels-Alder反应实现了不对称合成[34]。而ibogamine和catharanthine的区别除了在于具有互为对映体的骨架，还在于C16位是否有甲酯取代及C15—C20位是否有双键。也正是由于这两点不同，目前已有的合成策略大多数是分子间或分子内的Diels-Alder反应来构建甲酯取代的异奎宁环，或通过自由基关环策略来构建氮杂七元环，再转化为目标产物。其他的合成策略还包括在ibogamine的基础上通过活化吲哚苄位、引入氰基增碳，进而转换为甲酯；18 β-甲酯取代的cleavamine氧化成亚胺阳离子，再跨环关环。2006年，Doris课题组从L-丝氨酸出发[35]，运用Trost课题组的关环策略实现了（+）-catharanthine的首例不对称全合成[33]。2014年，Oguri课题组通过不对称Diels-Alder反应，首次完成了（-）-ent-catharanthine的不对称全合成[36]。(https://www.daowen.com)
为了高效合成C16位取代情况不同的Iboga 类生物碱，继而实现抗癌药vinblastine及其类似物的合成，如图6-23所示，我们从高光学纯度的已知吲哚化合物148a/b出发，先通过保护吲哚、酰胺α-位炔丙基化、吲哚脱保护和还原酰胺得到手性三级胺149a/b，再通过进一步优化端炔转化为α-氯代酮的方法学得到中间体150a/b，接着原位发生分子内环化形成季铵盐151a/b。中间体151a/b的氮杂[3.2.1]环系在碱性的条件下进行Stevens重排，能得到具有Iboga 类生物碱特征的氮杂[2.2.2]环系152a/b。对于151a（R=H）而言，吲哚上的酸性氢能被C21位竞争性攫取，导致已知的Stevens重排条件没能生成目标产物152a。受Gaunt课题组发展的四氢吡咯催化[2，3]重排反应的启发，我们尝试用二级胺代替强碱，与羰基形成烯胺，进而促进重排反应进行。经过不同二级胺的筛选，我们发现以哌啶、六氟异丙醇为溶剂，在微波加热的条件下，能以56%的收率分离得到152a；若使用N-甲基吗啉代替哌啶，则不能得到重排产物，这进一步佐证了二级胺催化重排反应的机理。而对于152b（R=CO2Me）而言，在金催化反应后原位加入三乙胺即可得到目标产物152b。其原因可能是迁移碳上带有甲酯基团，可以进一步稳定碳自由基，有助于C—N键的断裂重排；甲酯的存在甚至可能改变重排反应的机理，即碱攫取氢后先发生消除反应（C—N键异裂），再进行跨环分子内Mannich反应生成152b。
中间体152a/b在C20位的酮羰基使合成后期引入不同饱和度的取代基及进行小分子探针的合成简洁易行。在集成全合成工作中，152a/b经Wittig反应引入二碳单元得到153a/b，其中153a使用氢原子转移策略进行双键氢化时，分别以34%和26%的收率得到（+）-epi-ibogamine和（+）-ibogamine；153b利用Boger课题组开发的一锅法氧化偶联条件[37]高效地合成了（+）-vinblastine。
综上所述，我们实现了吲哚苄位不同取代基底物的金催化端炔氧化、烷基化环化、Stevens重排反应，其中包括首次实现的小分子催化Stevens重排反应，简洁高效地构建了Iboga 的氮杂七元环并[2.2.2]异奎宁环骨架[38]，进而实现了多样性导向的一系列Iboga 类生物碱及其类似物、Vinca 类二聚生物碱（+）-vinblastine及其类似物的合成，并对其构效关系进行了初步探究。
图6-23 Iboga类生物碱和长春花碱的集合全合成路线