7.3.8　镍催化的C—N键活化反应

酰胺官能团是构建蛋白质的核心单元，酰胺C—N键的断裂涉及细胞功能的调节和蛋白质的降解过程。由于N上孤对电子与羰基共轭增强了其稳定性，选择性的活化酰胺C—N键是有机合成方法学中的一大难题。Garg和Houk等合作利用镍催化剂实现了酰胺转变为酯的反应（图7-25）^[52]。他们设计了酰胺C—N键直接氧化加成到过渡金属中心的过程，随后与醇发生配体交换和还原消除得到酯化产物和胺。

图7-25 镍催化的C—N键活化反应机理(https://www.daowen.com)

他们通过理论计算比较了N上不同取代基底物的吉布斯自由能变，发现N-烷基酰胺的酯化反应是热力学不利的过程，即吸热过程，而N-芳基酰胺的酯化反应是放热过程。同时，他们通过对氧化加成能垒的计算发现，N-烷基酰胺的氧化加成能垒都高于30kcal/mol，而N-甲基芳基酰胺的氧化加成能垒仅需26kcal/mol。随后，他们通过实验验证了这些理论研究，N-甲基芳基酰胺可以得到高于99%的收率，而N-烷基酰胺没有得到产物或仅有23%的收率。对整个反应势能面的计算显示，经历三中心过渡态机理的氧化加成步骤是该反应的决速步，总活化能为26kcal/mol，总反应放热为6.8kcal/mol。他们对于C—N键活化的工作给了化学家对于反应设计很大的启发。