7.3.6　钯催化的间位C—H键活化反应

余金权课题组发展了钯催化的对映选择性C—H键活化和芳烃、烷烃等选择性C—H键活化模式。由于不同C—H键的电子性质和结构性质相近，选择性活化某一C—H键是一大难题，采用导向基团是其中一种活化策略。2014年，Houk和吴云东等的理论计算表明，单保护的氨基酸（MPAA）在导向基团活化中具有双重作用，一是作为配体稳定金属钯，二是促进芳基C—H键进行协同金属化-去质子化（concerted metalation-deprotonation，CMD），通过Pd-MPAA过渡态机理实现活化^[45]。而在苄基醚的C—H键活化中，无须MPAA配体也能实现间位C—H键活化反应，虽然也经历CMD过程，但理论计算表明氰基的N是配位在Ag上而不是Pd上，它是利用两分子醋酸根作为桥形成Pd-Ag双金属中间体来进行反应的^[46]。图7-22展示了钯催化基于导向基团策略的两种间位C—H键活化机理。

基于此，余金权与Houk等合作设计了酰胺型导向基团，C—H键与酰胺碳原子之间仅有四个原子，更利于得到药物骨架的分子^[47]。并且他们设计了氰基和酰胺的长链导向基团，设想可以加入银离子参与氰基配位，醋酸根作为桥（图7-23）。理论计算表明，通过Pd-Ag双金属中间体所需能量确实最低，间位C—H键活化经过Pd-Ag过渡态的能垒仅需23.2kcal/mol，而此机理下邻位C—H键的活化能垒为25.5kcal/mol，对位C—H键的活化能垒为30.9kcal/mol，都远远高于间位C—H键的活化能垒。同时他们发现，间位C—H键活化Pd-Ag过渡态对导向基团的畸变能最低，即将导向基团变化到Pd-Ag过渡态结构所需要的能量最低，这证实了间位C—H键活化的选择性。他们利用不同过渡态结构的玻尔兹曼分布对收率进行了计算，间位C—H键活化的选择性高达98%，与实验的91%相比被高估了。他们认为，其中有Pd-MPAA机理产生对位产物的贡献，但Pd-MPAA机理对于对位C—H键活化的能垒仅比Pd-Ag机理对于间位C—H键活化的能垒高1.5kcal/mol，因此机理计算的间位C—H键活化的选择性降为94%，与实验相吻合。可见，理论计算可以用于定量预测产物的分布。

图7-22 钯催化基于导向基团策略的两种间位C—H键活化机理(https://www.daowen.com)

图7-23 通过Pd-Ag过渡态实现的间位C—H键活化反应