细胞凋亡调控相关的基因

更新于 2026年10月22日 版权声明
四、细胞凋亡调控相关的基因

目前认为,有数十种基因参与细胞凋亡的调控,这些参与细胞凋亡调控的基因称为凋亡相关基因。它们大致上可以分为两大类:一类为凋亡促进基因;另一类为凋亡抑制基因。

(一)ced基因家族

有关细胞凋亡的基因调控资料,最早和最完整的来自于对一种线虫(Caenorhabditis elegans)体细胞凋亡的研究。研究发现,共有10余个基因与其细胞凋亡相关,统称为CED基因(caenorhabditis elegans death gene)。这些基因分别调控秀丽隐杆线虫发育过程中131个体细胞的消亡。目前对ced-3、ced-4和ced-9的功能有较为深入的研究。其中ced-3和ced-4是细胞凋亡所必需的,起促凋亡作用,被称为“杀手基因”,而ced-9具有抑制凋亡的作用。哺乳动物中,CED的同源类似物已经确定:①CED-3与caspase-1(interleukin-1β-converting enzyme,ICE)高度同源;②CED-4的同源类似物是Apaf-1(apoptosis protease activating factor);③CED-9的哺乳动物同源类似物是Bcl-2家族。这表明从线虫到哺乳动物,细胞凋亡的分子机制是非常保守的。

(二)Bcl-2基因家族

Bcl-2全名为B细胞淋巴瘤/白血病2基因(B cell lymphoma/leukemia-2,Bcl-2),是第1个被确认有抑制凋亡作用的癌基因,因其从淋巴瘤细胞分离出而得名。Bcl-2广泛存在于造血细胞、上皮细胞、淋巴细胞、神经细胞及多种瘤细胞,Bcl-2蛋白的亚细胞定位已经明确,主要分布在线粒体外膜、细胞膜内表面、内质网、核膜等处。Bcl-2蛋白在进化过程中高度保守,主要功能是通过阻抑多种诱导因素引起的细胞凋亡。因此,Bcl-2的高表达,除了能够延缓缺乏生长因子状态下细胞的死亡以外,还可导致肿瘤细胞对射线和抗癌药物的耐受性增强,与多种肿瘤的发生、转移密切相关。目前认为,Bcl-2抗凋亡机制与下列因素有关:①抗氧化作用;②抑制线粒体释放促凋亡的蛋白质,如细胞色素C和凋亡诱导因子;③抑制促凋亡性调节蛋白Bax和Bak的细胞毒作用;④抑制凋亡蛋白酶的激活;⑤维持细胞钙稳态。

目前发现,Bcl-2有众多成员,多数成员间有两个结构同源区域,Bcl-2成员之间的二聚体化是功能实现或功能调节的重要形式。按其功能可分为促进凋亡和抑制凋亡两大类。①抗凋亡Bcl-2家族成员:包括Bcl-2、Bcl-xL、Bcl-w,它们能使细胞免受凋亡;②促凋亡Bcl-2家族成员:Bax、Bcl-xs、Bak、Bid等。以bcl-x为例,此基因可翻译转录两种蛋白质Bcl-xL和Bcl-xs,前者抑制凋亡,后者促进凋亡。促凋亡和抗凋亡成员间的相互作用,决定了细胞死亡的阈值。

(三)Fas(https://www.daowen.com)

Fas又称CD95或apo-1,是一种凋亡促进基因。Fas蛋白是一种跨膜蛋白,伸向细胞质的部分有一段与TNFα和神经生长因子(NGF)受体高度同源。因此,Fas是TNFα受体超家族的一员,其分子由3个部分组成:①膜外区,即N端,由155个氨基酸组成,其氨基酸序列相对保守,具有膜受体的特性;②跨膜区,位于分子结构中段,由15个氨基酸组成;③膜内区,即C端,由145个氨基酸组成,其中有一段80个氨基酸组成的肽链,在细胞凋亡过程中发挥着信号转导作用,称为“死亡域”(death domain)。

Fas配体(Fas ligand,FasL)是由281个氨基酸组成的Ⅱ型跨膜蛋白,也分胞外区、跨膜区、膜内区3个部分。FasL与Fas结合后可以转导凋亡信号,导致细胞凋亡。Fas作为一种普遍表达的受体分子,可出现于多种细胞表面,但FasL的表达却有其特点,通常只出现于活化的T细胞和NK细胞,因而已被活化的杀伤性免疫细胞,往往能够最有效地以凋亡途径引起靶细胞死亡。

(四)p53

p53是一种与细胞凋亡调控关系密切的抗癌基因,参与细胞生长、分化及死亡的调控。它分成两种类型:野生型p53(wild-type p53,wtp53)和突变型p53。wtp53能够在各种条件下引导或促进凋亡。其主要机制是:正常细胞中,p53的表达水平很低,当致病因素引起DNA损伤时,p53表达大量增加,wtp53编码的p53蛋白是一种DNA结合蛋白,它在细胞周期的G1期发挥“检查点”(check point)作用,负责检查染色体DNA是否损伤。一旦发现有缺陷的DNA,它就刺激细胞周期依赖激酶抑制因子的表达(cyclin dependent kinase inhibitor,CKI),使细胞分裂停止于G1期,并启动DNA修复机制。如果DNA受损严重,修复失败,wtp53即启动凋亡,把可能癌变的细胞从体内清除。因此,wtp53起到了“分子警察”(molecular policeman)的作用。突变型p53则不具有促进细胞凋亡的作用。

(五)其他

某些癌基因、抑癌基因及病毒基因等也与细胞凋亡密切相关。例如,C-myc蛋白既可刺激细胞增殖,也可诱导细胞凋亡,具有双向的调节作用。细胞在C-myc基因作用下的结局取决于细胞接受何种信号及细胞所处的生长环境,如果为存活刺激信号,细胞就处于增殖状态,反之就发生凋亡。crmA是一种来源于牛痘病毒的caspase特异性抑制剂,具有抑制凋亡的作用。另外,还有一些基因在调控凋亡过程中的作用尚待进一步的研究。如,c-jun,c-fos,myb等。

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