内质网在细胞凋亡中的作用

内质网应激是不同于死亡受体或线粒体介导DNA损伤的另一条重要的细胞凋亡途径。内质网与细胞凋亡相联系表现在以下两个方面。

1.内质网应激引起的细胞凋亡　内质网是细胞内完成蛋白质折叠修饰的主要场所，内质网应激是指由于内质网稳态受到破坏后的一系列分子、生化改变。目前对内质网未折叠蛋白质反应（unfolded protein response，UPR）的研究报道较多。UPR是真核细胞对于各种原因引发的内质网未折叠蛋白质积累的生存适应性反应，UPR的启动在早期是保护作用，使大部分蛋白质合成停滞，减轻内质网负荷，加速内质网伴侣分子表达，这些伴侣蛋白协助蛋白质折叠，引起内质网相关降解，清除不能正确折叠的蛋白质等。当内质网应激过度，稳态重建失败时，UPR则可以导致细胞凋亡。内质网伴侣分子主要包括Bip/Grp78、钙联接蛋白（calnexin）、GRP94、钙网蛋白、Grp94、C/EBP同源蛋白质（CHOP）等。应激过程中内质网伴侣分子具有双重作用。如Bip可以结合内质网上具有酶活性的跨膜蛋白，起到保护作用；CHOP则可以抑制Bip和抗凋亡基因Bcl-2的表达，促进凋亡发生。

内质网有其特异的凋亡机制。例如，鼠类的研究结果显示，内质网发出的凋亡信号在进入凋亡的共同通路激活caspase-3之前，可特异性地激活caspase-12。caspase-12位于内质网胞质面，内质网的钙离子异常可直接激活caspase-12，激活的caspase-12进一步激活caspase-9后进入细胞凋亡的共同通路。但在人类的研究中发现caspase-4位于内质网上，可以被内质网应激激活，所以在人类中caspase-4可能起到了caspase-12的替代作用。(https://www.daowen.com)

2.内质网对Ca2+的调控　内质网是细胞内Ca2+的主要储存库。大量实验表明，很多细胞在凋亡早期就会出现胞质内Ca2+浓度迅速持续的升高，这种浓度升高来源于细胞外Ca2+的内流和细胞内钙库（如内质网）的释放。

细胞内钙超载激活细胞多种钙依赖酶的活性参与凋亡发生。除此以外，内质网内钙离子稳态的改变可作用于内质网功能的多个环节，引发细胞凋亡：①内质网的钙释放参与Bad和caspase在不同诱因凋亡中的激活；②三磷酸肌醇介导的钙离子释放与凋亡直接相关；③破坏内质网内钙离子的稳态可以导致内质网应激，包括内质网超负荷反应和前述的UPR反应，激活凋亡通路。④内质网是细胞内最主要的蛋白质合成折叠的场所，在内质网内存在多组相关的酶系统，这些酶的大部分功能与钙离子的动态变化密切相关。

从细胞凋亡相关机制的研究中可以看出，介导凋亡的机制可以单独发挥作用，也可联合发挥作用。但是，目前认为这些机制相互间的“交互通话”（cross talk）在细胞凋亡过程中是更为普遍的现象。故有人用细胞凋亡发生中存在恶性网络学说（deleterious network hypothesis）来更全面地解释凋亡的发生。