细胞凋亡的调控途径
不同细胞在不同环境下受到不同刺激因素的作用下，其凋亡调控及信号转导的机制非常复杂，并且各通路之间存在错综复杂的关系。在此，我们对死亡受体途径和线粒体介导的凋亡通路进行重点阐述。
（一）死亡受体介导的凋亡途径
死亡受体途径由胞外肿瘤坏死因子α（TNF-α）超家族的死亡配体，如TNF-α、FasL和相关的细胞表面死亡受体如肿瘤坏死因子受体（TNFR）、Fas结合而启动。Fas分子介导的细胞凋亡信号通路包括以下步骤（图9-2）。
图9-2 死亡受体Fas及其介导的凋亡信号转导通路
1.死亡受体分子的活化 死亡配体（FasL）与其相应的死亡受体（Fas）结合后三聚体化，使3个Fas分子的死亡结构域相聚成簇，与胞质中另一种带有相同死亡结构域的连接蛋白FADD（Fas-associated death domain，FADD）结合，FADD由两部分组成：C端（DD结构域）和N端部分。
2.死亡诱导信号复合体（death-inducing signal complex，DISC）的形成 FADD分子N端含有可与pro-caspase-8相结合的死亡效应器结构域（death effector domain，DED），募集多个pro-caspase-8酶原分子，这样由FasL-Fas-FADD-Pro-Caspase 8串联构成的复合物称为“DISC”。
3.Caspase家族的活化 DISC中由于聚合多个pro-caspase-8分子而导致自身的水解与活化，caspase-8分子转变成有活性的双链蛋白而引起随后的级联反应，依次激活其同源酶家族中其他酶原形成自身激活瀑布（如caspase-8→caspase-6，7→caspase-3），细胞发生凋亡。此外，活化的caspase-8同时能激活Bcl-2家族的促凋亡因子Bid（binding interface database），形成一种截短的Bid（truncated Bid，tBid），后者转移到线粒体，破坏线粒体膜的通透性，进而把死亡受体通路和线粒体通路联系起来（图9-2）。因此，Fas/FasL是转导凋亡信号的一条重要途径。
如前所述，死亡受体途径与线粒体途径在激活caspase-3时交会，两者间的交叉对话（cross-talk）是通过促凋亡的bcl-2家族成员Bid实现的。因此，死亡受体介导的凋亡途径也有细胞色素C从线粒体的释放。(https://www.daowen.com)
（二）线粒体介导的凋亡通路
线粒体是细胞凋亡的一个重要调节途径。一般认为，氧化应激所致的损伤和钙稳态失衡等可作用于线粒体，导致线粒体膜通透性的增高，凋亡过程中线粒体的超微结构可能变化不大，但其功能已发生显著改变。例如，一些促凋亡bcl-2家族成员如bax，bad和bid等能够在线粒体和细胞质间穿梭，这些促凋亡成员可通过蛋白裂解、去磷酸化等机制激活细胞凋亡途径。
1.线粒体跨膜电位（mitochondrial membrane potential，Δψm）下降 线粒体跨膜电位的下降早于核酸酶的激活。凋亡的各种诱导因素，例如活性氧，组织缺血、缺氧等都可以引起线粒体跨膜电位下降，一旦线粒体跨膜电位降低，细胞就会进入不可逆的凋亡过程。并且，实验证明，如果能稳定线粒体跨膜电位就能防止细胞凋亡的发生。
2.线粒体通透性转换孔（mitochondrial permeability transition pore，PTP）开放 PTP是由多个蛋白质组成的连通线粒体内膜与外膜的通透性转变孔道。某些刺激如钙超载、氧化应激、缺血/再灌注等，能诱导PTP的形成并处于开放状态。PTP开放使水和离子大量进入线粒体基质，使基质水肿，线粒体膜通透性增大。
3.促凋亡因子释放和caspases激活 PTP开放引起一系列促凋亡因子释放，包括凋亡诱导因子（apoptosis inducing factor，AIF）、细胞色素C（cytochrome C，cyt C）、凋亡蛋白酶激活因子-1（apoptotic protease activiting factor-1，Apaf-1）等。现在已知，cyt C从线粒体释放是细胞凋亡的关键步骤。①cyt C在dATP存在的情况下，与Apaf-1结合，使其形成凋亡复合体（apoptosome）并暴露出CARD（caspase activation and recruitment domain），激活procaspase-9，后者通过级联反应激活下游的pro-caspase-3、6、7等，这些蛋白酶通过多个途径介导凋亡的发生；②AIF通过促进线粒体释放细胞色素C而增强凋亡的信号，可快速激活核酸内切酶；并增强caspase-3的水解活性（图9-3）。
细胞凋亡与线粒体的结构和功能有着密切的关系。有研究表明，在非强烈因素刺激下，PTP的开放是缓和的，既可引起cyt C的释放，又不会导致ATP含量的急剧降低，因此可以诱导细胞凋亡。但是如果细胞受到强烈刺激，PTP持续开放，线粒体内ATP生成减少，细胞就会发生坏死。
图9-3 线粒体介导的凋亡通路