一、自噬与肿瘤

（一）自噬在肿瘤中的作用

目前认为，自噬在肿瘤细胞及其微环境中具有双向效应。研究发现，某些肿瘤细胞的自噬水平低于正常细胞，但是有些肿瘤细胞保持了较高的自噬活性。这些现象提示我们，肿瘤发展不同阶段、组织类型、细胞分化状态、周围环境及特定的基因特征和信号转导途径共同影响着自噬的活性和结果。自噬既可防止正常细胞DNA损伤、促进细胞程序性死亡等抑制肿瘤形成，也可清除癌细胞内受损蛋白质和线粒体、抑制凋亡等保护癌细胞促进其存活。随着肿瘤发展的阶段不同，自噬所扮演的角色有很大的不同。在肿瘤发生早期，自噬发挥的是肿瘤抑制作用。当肿瘤呈快速进展阶段时，肿瘤细胞利用自噬机制对抗营养缺乏和缺氧，这在处于实体肿瘤内部血供不足的肿瘤细胞中尤为明显，此时自噬的作用是促进肿瘤细胞生长存活。有研究发现，自噬还可保护某些肿瘤细胞免受放疗损伤，这种保护作用的机制很可能是通过自噬清除受损的DNA或线粒体等细胞器，从而维持肿瘤细胞的持续增殖。

（二）肿瘤中自噬相关调控因子

1.Beclin-1基因　Beclin-1基因是酵母自噬基因Atg6同源基因。研究发现，在多种肿瘤细胞中Beclin-1呈单等位基因缺失；在乳腺癌细胞中过表达Beclin-1基因，可使自噬增强、细胞生长、克隆形成及乳腺肿瘤形成受到明显抑制；Beclin-1等位基因敲除的小鼠自发性恶变的概率增加，并且，Beclin-1的过度表达抑制肿瘤是通过增强自噬实现的。这些结果均表明Beclin-1是哺乳动物的抑癌基因，众多的自噬、凋亡或其他信号分子直接或间接地作用于Beclin-1参与自噬调节。(https://www.daowen.com)

2.p53基因　p53作为最重要的促凋亡基因之一，也具有调节自噬的作用。p53对自噬的调节与其空间分布有关。胞核中p53诱导自噬的机制之一是通过活化磷酸腺苷激活的蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK），或者上调mTOR的抑制因子PTEN，进而负性调节mTOR信号通路促进细胞自噬的发生。

3.其他调节自噬的基因　凋亡途径Fas相关死亡区域蛋白（FADD）可以与自噬蛋白Atg5相互作用诱导细胞死亡。组织蛋白酶酶切后的Atg5与线粒体上bcl-xL结合诱导凋亡。自噬蛋白Atg4家族成员之一Atg4D能被凋亡酶caspase-3酶切，水解后的Atg4暴露BH3区域而与Bcl-2、Atg8结合诱导自噬。存活蛋白（survivin）在抑制凋亡同时可抑制自噬。

（三）自噬与肿瘤治疗

部分肿瘤细胞对抗癌药物的反应表现为自噬活性增强甚至自噬性细胞死亡，这提示促进肿瘤细胞自噬性死亡是一条潜在的治疗途径。因为自噬在肿瘤中的双向效应，因此必须根据特定肿瘤的遗传信息特征及肿瘤自身所具有的自噬活性来选择自噬激动剂或抑制剂用于治疗。例如，自噬激动剂雷帕霉素（rapamycin）及其衍生物具有抑制mTOR激酶和诱导细胞自噬的作用，对多种组织来源的肿瘤细胞具有抑制作用。另一方面，某些肿瘤细胞所具有的高自噬活性对肿瘤细胞在恶劣环境中的生存起到了一定的保护作用，也可能使一些抗肿瘤药物的作用减弱。因此，在这种情况下，自噬抑制剂反而可以通过抑制细胞自噬而提高某些化疗药的疗效。