自噬与神经退行性疾病

许多神经退行性疾病与神经细胞中异常蛋白质聚集体的堆积有关，如阿尔茨海默氏症中的Tau蛋白、帕金森病中的α-synuclein蛋白、亨廷顿舞蹈症中的亨廷顿（huntingtin）蛋白、疯牛病中的普里昂蛋白（prone）。因此，细胞自噬机制与神经退行性疾病的发病原因密切相关，对细胞自噬机制的研究亦有助于开发治疗相关疾病的药物。

（一）自噬与阿尔茨海默症

如前所述，阿尔茨海默症的典型病理特征是脑中出现老年斑（主要成分是β-淀粉样蛋白）和神经元纤维缠结（主要成分是过度磷酸化的Tau蛋白）。这种异常蛋白质聚集体对细胞有毒性，它能干扰神经元细胞的功能。细胞自噬重要的生理作用就是降解这些与疾病相关且突变的蛋白质聚集体。在阿尔茨海默症患者脑中，大量β-淀粉样蛋白在自噬泡中堆积，说明细胞自噬与该病的发病机制有关。已有研究证实，阿尔茨海默症疾病患者脑细胞中Beclin-1表达水平降低，这可能影响自噬体的形成；利用阿尔茨海默症疾病模型的转基因小鼠的研究发现，提高Beclin-1的表达会减少β-淀粉样蛋白的形成。最近研究发现，Atg7基因缺失与神经元细胞中磷酸化的Tau蛋白堆积、神经退行性病变有重要关系。刺激mTOR非依赖性细胞自噬能促进异常Tau蛋白聚集体的降解，从而避免Tau突变的转基因小鼠出现神经退化现象。用药物抑制Tau蛋白磷酸化或敲除Tau基因能部分逆转Atg7基因缺失小鼠出现的神经退行性症状。上述研究均表明细胞自噬水平降低与阿尔茨海默症的发生关系密切。

（二）自噬与帕金森病(https://www.daowen.com)

脑黑质神经核团中多巴胺能神经元死亡是帕金森病患者的主要病理特征，并伴随出现内含α-synuclein聚集体的路易小体（Lewy bodies）。细胞自噬与帕金森病发病机制之间的关联体现在PINK1（PTEN induced putative kinase 1）蛋白，正常的PINK1蛋白与Beclin-1相互作用，是细胞自噬的正调控因子，该蛋白在帕金森病患者中是突变体，突变体的PINK1蛋白显著降低细胞自噬的能力。另一个与帕金森病相关的关键蛋白是具有泛素连接酶E3作用的parkin蛋白，它与PINK1相互作用启动细胞自噬途径，清除失去功能的线粒体，该过程称为“线粒体自噬”（mitophagy）。在脑黑质神经核团中，随着年龄增长，线粒体清除异常可能导致了帕金森病的发生。

（三）自噬在神经退行性疾病治疗中的应用

雷帕霉素是首个通过细胞自噬治疗神经退行性疾病的药物，其主要的作用机制是抑制mTOR激酶的活性，而mTOR激酶激活时可抑制细胞自噬。在亨廷顿舞蹈症疾病模型中，雷帕霉素能显著提高突变亨廷顿蛋白的清除、降低蛋白质聚集体、保护细胞免受毒害；在阿尔茨海默症和帕金森病疾病模型中，应用雷帕霉素治疗能降低β-淀粉样蛋白的水平、提高对β-淀粉样蛋白聚集体的清除、抑制Tau蛋白过磷酸化。近期研究发现，海藻糖是一种新型细胞自噬诱导剂，它能提高细胞对突变的prone蛋白、亨廷顿蛋白和α-synuclein蛋白的清除，对细胞具有保护作用。尽管雷帕霉素等药物已经在实践应用中取得一定疗效，但通过上调细胞自噬治疗某些神经退行性疾病仍面临许多困难。因此，深入研究细胞自噬的调控机制及其在神经退行性疾病中的作用是开展相关疾病治疗的关键。

（王新红）