三、发病机制
各种病因一旦造成肾脏的慢性损伤，其功能状况均以不同速度恶化、进展，即使某些原发疾病已被控制，病情仍然加重。目前认为，除原发病的作用外，继发性肾小球硬化（glomerulosclerosis）和肾小管-间质损伤是导致CKD有功能肾单位不断减少、肾功能进行性减退、最终发展成为终末期肾脏疾病（ESRD）的主要机制。
（一）继发性进行性肾小球硬化
1.健存肾单位学说（intact nephron hypothesis） 1960年由Bricker提出。该学说认为，慢性肾脏疾病造成部分肾单位不断受到破坏而丧失功能，残余的部分肾单位轻微受损或仍属正常，称为健存肾单位。在大量肾单位功能丧失的情况下，健存肾单位需加倍工作进行代偿。肾脏的代偿能力很强，如动物切除一侧肾脏后，对侧肾脏很快增大，最终达到代偿两肾正常排泄功能的目的，动物得以健康生存。随着病情的进展，健存肾单位日益减少，即使加倍工作也无法代偿时，临床上即出现CKD的症状。
2.矫枉失衡学说（trade-off hypothesis） 1972年由Bricker在健存肾单位学说的基础上提出。该学说认为，肾功能减退时某些代谢产物在体内蓄积而导致机体失衡，针对这种失衡，机体可通过分泌某种物质（如激素）进行调节，以维持内环境稳定，但该物质长期超量将会影响机体其他系统的功能，从而引起新的失衡。例如，CKD时高磷和低钙血症引起继发性甲状旁腺激素（PTH）分泌增多，因肾单位大量破坏，PTH过多非但不能降低血磷，反而导致肾性骨营养不良的发生。
3.肾小球过度滤过学说（glomerular hyperfiltration hypothesis） 1982年由Brenner等提出。该学说认为，部分肾单位被破坏后，健存肾单位因负荷过重，其肾小球血浆流量和毛细血管内压增加，单个肾单位肾小球滤过率增高。健存肾单位高灌注、高压力和高滤过的“三高”状态可致肾小球显著扩展，进而牵拉系膜细胞，使细胞外基质（extracellular matrix，ECM）分泌增加，导致肾小球纤维化和硬化，从而使健存肾单位出现继发性破坏。一部分肾小球硬化和废弃后，导致剩余肾单位单个肾小球滤过率进一步升高，又使一批肾小球走向硬化，形成恶性循环，最终导致代偿失调、肾衰竭。这种学说强调肾单位被破坏后其他肾单位代偿直至失代偿的发病过程，尤其是对肾单位进行性减少的机制作出了合理的解释。
4.肾小球系膜细胞增殖和细胞外基质分泌增多 原发性肾小球损伤后，内毒素、免疫复合物、各种炎性介质、细胞因子及健存肾单位的过度滤过，均导致肾小球系膜细胞代偿性增殖及细胞外基质合成、分泌增加，从而引起肾小球纤维化和硬化、肾小球毛细血管闭塞和GFR下降。(https://www.daowen.com)
（二）肾小管-间质损伤
肾小管-间质损伤的主要病理变化为肾小管肥大或萎缩，肾小管腔内细胞显著增生，间质炎症与纤维化。研究认为，在慢性肾脏病进展过程中，肾小管-间质并不是处于被动的代偿适应或单纯受损状态，而是直接参与肾功能持续减低的发展过程。肾间质纤维化是各种肾损伤发生终末期肾脏疾病的最后共同通路，其发生机制主要包括如下。
1.细胞因子和生长因子的作用 病理检查显示，严重CKD患者肾小管-间质中常有单核-巨噬细胞浸润，活化的巨噬细胞可产生活性氧及多种生长因子和细胞因子，如转化生长因子β（TGF-β）、白细胞介素-1、单核细胞趋化蛋白-1、血管紧张素Ⅱ、内皮缩血管肽-1等，导致肾小管细胞损伤，并刺激间质纤维母细胞，加快间质纤维化的过程。
2.肾组织细胞表型转化的作用 慢性肾脏疾病时，肾小管-间质细胞由于血供不足常处于缺氧状态。缺氧及氧化应激可直接诱导细胞凋亡或肾小管上皮细胞、肾小球上皮细胞及肾间质成纤维细胞发生“上皮-间质转化”（epithelial mesenchymal transition，EMT），成为肌成纤维细胞，从而促进肾纤维化并进一步加重缺氧。
3.肾小管高代谢 健存肾单位中不仅存在肾小球的过度滤过，肾小管重吸收及分泌功能也明显增强，表现为Na+-H+反向转运亢进、近端小管对
重吸收增加、氨产生增多及细胞内Ca2+超载等。肾小管的高代谢引起健存肾单位内氧自由基生成增多，而自由基清除剂（如谷胱甘肽）生成减少，从而引起脂质过氧化作用增强，导致肾小球、肾小管-间质损伤，使肾单位进一步丧失。
此外，大量研究表明，蛋白尿（包括微量白蛋白尿）、高血压、高脂血症、高血糖及尿毒症毒素等均可通过不同机制促进肾小球硬化或肾小管-间质损伤，是CKD渐进性发展的危险因素。