大红细胞性贫血
（一）概述
大细胞性贫血常见的病因有巨幼细胞性贫血、骨髓增生异常综合征、某些急性失血、某些溶血性贫血、肝病和甲状腺功能低下等。根据网织红细胞计数和骨髓幼红细胞增生的情况，可对大细胞性贫血进行鉴别诊断。同时，检测血清叶酸和维生素B12以确定是否为巨幼细胞性贫血及贫血的病因。
巨幼细胞贫血（megaloblastic anemia，MA）是由于脱氧核糖核酸（DNA）合成障碍所引起的一种贫血，主要因体内缺乏维生素Bl2或叶酸所致，亦可因遗传性或药物等获得性DNA合成障碍引起。本病的最大特征是呈大红细胞性贫血，骨髓内出现巨幼红细胞系列。巨型改变可见粒细胞、巨核细胞系列。
有关巨幼红细胞贫血的实验诊断流程如图2-6所示。
图2-6 巨幼红细胞贫血的实验诊断流程图
（二）病因
巨幼细胞贫血的发病原因主要是由于叶酸或（及）维生素B12缺乏。
1.叶酸缺乏的病因
（1）摄入不足
叶酸每天的需要量为200～400 μg。人体内叶酸的储存量仅够4个月之需。食物中缺少新鲜蔬菜、过度烹煮或腌制均可使叶酸丢失。乙醇可干扰叶酸的代谢，酗酒者常会有叶酸缺乏。小肠（特别是空肠段）炎症、肿瘤、手术切除及热带性口炎性腹泻均可导致叶酸的吸收不足。
（2）需要增加
妊娠期妇女每天叶酸的需要量为400～600 μg。生长发育的儿童及青少年以及慢性反复溶血、白血病、肿瘤、甲状腺功能亢进及长期慢性肾衰竭用血液透析治疗的患者，叶酸的需要都会增加，如补充不足就可发生叶酸缺乏。
（3）药物的影响
如甲氨蝶呤、氨苯蝶啶、乙胺嘧啶能抑制二氢叶酸还原酶的作用，影响四氢叶酸的生成。苯妥英钠、苯巴比妥对叶酸的影响机制不明，可能是增加叶酸的分解或抑制DNA合成。约67%口服柳氮磺胺吡啶的患者叶酸在肠内的吸收受抑制。
（4）其他
先天性缺乏5，10-甲酰基四氢叶酸还原酶的患者，常在10岁左右才被诊断。有些重症监护病房（ICU）的患者常出现急性叶酸缺乏。
2.维生素B12缺乏的病因
（1）摄入减少
人体内维生素B12的储存量约为2～5 mg，每天的需要量仅为0.5～1 μg。正常时，每天有5～10 μg的维生素B12随胆汁进入肠腔，胃壁分泌的内因子可足够地帮助重吸收胆汁中的维生素B12。故素食者一般约需10～15年才会发展为维生素B12缺乏。老年人和胃切除患者胃酸分泌减少，常会有维生素B12缺乏。由于有胆汁中的维生素B12的再吸收（肠肝循环），这类患者也和素食者一样，需经过10～15年才出现维生素B12缺乏的临床表现。故一般由于膳食中维生素B12摄入不足而致巨幼细胞贫血者较为少见。
（2）内因子缺乏
主要见于萎缩性胃炎、全胃切除术后和恶性贫血患者。发生恶性贫血的机制目前还不清楚。患者常有特发的胃黏膜完全萎缩和内因子的抗体存在，故有人认为恶性贫血属免疫性疾患。这类患者由于缺乏内因子，食物中维生素B12的吸收和胆汁中维生素B12的重吸收均有障碍。
（3）严重的胰腺外分泌不足
这类患者容易导致维生素B12的吸收不良，这是因为在空肠内维生素B12-R蛋白复合体需经胰蛋白酶降解，维生素B12才能释放出来，与内因子相结合。这类患者一般在3～5年后会出现维生素B12缺乏的临床表现。由于慢性胰腺炎患者通常会及时补充胰蛋白酶，故在临床上合并维生素B12缺乏的并不多见。
（4）细菌和寄生虫
小肠内存在异常高浓度的细菌和寄生虫也可影响维生素B12的吸收，因为这些有机物可大量摄取和截留维生素B12。小肠憩室或手术后的盲端襻中常会有细菌滋生以及肠内产生的鱼绦虫，它们都会与人体竞争维生素B12，从而引起维生素B12缺乏。
（5）先天性转钴蛋白Ⅱ（TCⅡ）缺乏及接触氧化亚氮（麻醉剂）
先天性转钴蛋白Ⅱ（TCⅡ）缺乏及接触氧化亚氮（麻醉剂）可影响维生素B12的血浆转运和细胞内的利用，亦可造成维生素B12缺乏。
（三）临床表现
1.一般临床表现
（1）贫血
贫血起病隐匿，特别是维生素B12缺乏者常需数月。而叶酸由于体内储存量少，可较快出现缺乏。某些接触氧化亚氮者、ICU患者或血液透析的患者，以及妊娠妇女可在短期内出现缺乏，临床上一般表现为中度至重度贫血，除贫血的症状如乏力、头晕、活动后气短心悸外，严重贫血者可有轻度黄疸，可同时有白细胞数和血小板减少，患者偶有感染及出血倾向。(https://www.daowen.com)
（2）胃肠道症状
胃肠道症状表现为反复发作的舌炎，舌面光滑、乳突及味觉消失、食欲不振。腹胀、腹泻及便秘偶见。
（3）神经系统症状
维生素B12缺乏特别是恶性贫血的患者常有神经系统症状，主要是由于脊髓后、侧索和周围神经受损所致，表现为乏力、手足对称性麻木、感觉障碍、下肢步态不稳、行走困难。小儿及老年人常表现脑神经受损的精神异常、无欲、抑郁、嗜睡或精神错乱。部分巨幼细胞贫血患者的神经系统症状可发生于贫血之前。
上述三组症状在巨幼细胞贫血患者中可同时存在也可单独发生，同时存在时其严重程度也可不一致。
2.特殊类型临床表现
（1）麦胶肠病及乳糜泻（非热带性口炎性腹泻或特发性脂肪下痢）
麦胶肠病在儿童患者中称为乳糜泻，常见于温带地区，发病与进食某些谷类物质中的麦胶有关，患者同时对多种营养物质，如脂肪、蛋白质、碳水化合物、维生素以及矿物质的吸收均有障碍。临床表现为乏力、间断腹泻、体重减轻、消化不良、腹胀、舌炎和贫血。大便呈水样或糊状，量多、泡沫多、很臭、有多量脂肪。血象和骨髓象为典型的巨幼细胞贫血，血清和红细胞叶酸水平降低。治疗主要是对症及补充叶酸，可以取得较好的效果，贫血纠正后宜用小剂量叶酸维持治疗，不进食含麦胶的食物亦很重要。
（2）热带口炎性腹泻（热带营养性巨幼细胞贫血）
本病病因不清楚，多见于印度、东南亚、中美洲以及中东等热带地区的居民和旅游者。临床症状与麦胶肠病相似。血清叶酸及红细胞叶酸水平降低，用叶酸治疗加广谱抗生素能使症状缓解及贫血纠正。缓解后应用小剂量叶酸维持治疗以防止复发。
（3）乳清酸尿症
乳清酸尿症是一种遗传性嘧啶代谢异常的疾病。除有巨幼细胞贫血外，尚有精神发育迟缓及尿中出现乳清酸结晶。患者的血清叶酸或维生素B12的浓度并不低，用叶酸或维生素B12治疗无效，用尿嘧啶治疗可纠正贫血。
（4）恶性贫血
恶性贫血是由于胃黏膜萎缩、胃液中缺乏内因子，因而不能吸收维生素B12而发生的巨幼细胞贫血。发病机制尚不清楚，似与种族和遗传有关。我国罕见。
（四）实验室检查
1.血象
大细胞正色素性贫血（MCV＞100 fL），血象往往呈现全血细胞减少。中性粒细胞及血小板计数均可减少，但比贫血的程度为轻。血涂片中可见多数大卵圆形的红细胞，中性粒细胞分叶过多，可有5叶或6叶以上的分叶。偶可见到巨大的血小板。网织红细胞计数正常或轻度增高。
2.骨髓象
骨髓呈增生活跃，红系细胞增生明显，各系细胞均有巨幼变，以红系细胞最为显著。红系各阶段细胞均较正常大，胞质比胞核发育成熟（核质发育不平衡），核染色质呈分散的颗粒状浓缩。类似的形态改变亦可见于粒细胞及巨核细胞系，以晚幼粒细胞和杆状核粒细胞更为明显。
3.生化检查
血清叶酸和/或维生素B12水平低于正常，但因为这两类维生素的作用均在细胞内，而非血浆中，故可进一步测定红细胞叶酸水平、血清高半胱氨酸和甲基丙二酸水平。
4.内因子抗体测定
在恶性贫血患者的血清中，内因子阻断抗体（Ⅰ型抗体）的检出率在50%以上，故内因子阻断抗体测定为恶性贫血的筛选方法之一。如阳性，应做维生素B12吸收试验。
5.维生素B12吸收试验
主要用来判断维生素B12缺乏的病因。
（五）参考范围
维生素B12（微粒子化学发光法）：180～914 pg/mL
叶酸（微粒子化学发光法）：＞3.0 ng/mL
Hcy（循环酶法）：0～50岁≤l5 μmol/L
＞50岁≤20 μmol/L
血清内因子阻断抗体：阴性