五、血友病
（一）概念
血友病是一组遗传性出血性疾病，血友病共同的特征是活性凝血活酶生成障碍，凝血时间延长，终身具有轻微创伤后出血倾向，重症患者没有明显外伤也可发生“自发性”出血。实验室检查以APTT延长为特征。
（二）血友病分类
1.血友病A（血友病甲）
即因子Ⅷ促凝成分（Ⅷ：C）缺乏症，也称AGH缺乏症，是一种性联隐性遗传疾病，女性传递，男性发病。
2.血友病B（血友病乙）
即因子Ⅸ缺乏症，又称PTC缺乏症、凝血活酶成分缺乏症，亦为性联隐性遗传，其发病数量较血友病A少。但本型中有出血症状的女性传递者比血友病A多见。
3.血友病C（血友病丙）
即因子Ⅺ（FⅪ）缺乏症，又称PTA缺乏症、凝血活酶前质缺乏症。本病为常染色体不完全隐性遗传，男女均可患病，是一种罕见的血友病。15/10万～20/10万男孩中有发病，此发病率在所调查的不同的种族和地域之间没有差异。
发病率以血友病A最多，占85%，血友病B占15%，血友病C较少见。
图3-4 PT和APTT均延长的实验室检查路径
（三）临床表现
1.血友病A
（1）出血
出血为本病主要的表现。终身有轻微损伤或手术后长时间出血的倾向。出血程度及发病的早晚与患者血浆中FⅧ活性水平有关。根据出血轻重与血浆中凝血因子活性的水平，将本病分为4型：
①重型
血浆中FⅧ活性＜1%，常在2岁以前就出血，在婴儿开始学爬、学走后出现出血症状，甚至结扎脐带时出血不止。患者出血部位多且严重，常有皮下、肌肉及关节等部位的反复出血，关节内血肿畸形多见。此外，还可见肾脏出血导致血尿、胃肠道出血、腹腔内出血，肺、胸腔、颅内出血少见。
②中间型
FⅧ活性为1%～5%，起病在童年时期以后，以皮下及肌肉出血居多，亦有关节出血，但反复次数较少，严重程度也轻于重型。
③轻型
FⅧ活性为5%～25%，出血多在青年期，由于运动、拔牙或外科手术后出血不止而被发现，出血轻微，可以正常生活、参加运动，偶尔发生关节血肿。
④亚临床型
只有大手术后才发生出血，实验室检查可以证实为本病，FⅧ活性为25%～40%。
一般而言，凡出血症状出现越早，病情越重，随年龄的增长，出血症状可逐渐减轻，有时可出现无出血症状的缓解期。出血可在创伤后数小时或数天后发生，也可在创伤或手术后即渗血不止。
（2）出血所导致的压迫症状及并发症
出血形成血肿后可导致压迫症状：
①周围神经受累：发生率为5%～15%，病人有麻木、剧痛、肌肉萎缩。
②上呼吸道梗阻：口腔底部、喉、舌、扁桃体、后咽壁或颈部的严重出血甚为危险，可引起窒息。
③压迫附近血管：可发生组织坏死。
2.血友病B
血友病B也可出现类似于血友病A的典型症状。不同点在于：
（1）血友病B重型患者（FⅨ活性小于2%）较血友病A少，而轻型较多，因此临床表现较血友病A为轻；
（2）女性传递者也可出血；
（3）发生抗FⅨ抗体者较少，仅占1%。
3.血友病C
因子Ⅺ（FⅪ）缺乏症症状轻，有时仅在手术、拔牙或损伤后出血；其传递者一般无临床症状，但拔牙后，较正常人容易出血；FⅪ缺乏症常合并其他先天性凝血因子异常，如合并FⅤ、FⅦ缺乏症。
（四）检查
1.一般项目(https://www.daowen.com)
血小板计数正常、束臂试验阴性、出血时间正常、血块回缩正常、凝血酶原时间正常、凝血酶时间正常、纤维蛋白原定量正常、凝血时间延长为本病的特征，但仅在FⅧ：C活性低于2%时才延长，＞4%可正常。
2.初筛试验
凝血酶原消耗试验（PCT）、白陶土部分凝血活酶时间（APTT，当Ⅷ、Ⅸ的活性＜30%时，即可延长，可以检测轻型病例）、简易凝血活酶生成试验（STGT）有助于轻型和重型血友病A、B的诊断。
3.确诊试验
可用APTT、STGT、Biggs凝血活酶生成（Biggs TGT）纠正试验来鉴定血友病类型。如凝血酶原消耗及凝血活酶生成试验不正常，可做纠正试验。正常血浆经硫酸钡吸附后，尚含有FⅧ、FⅪ；正常血清中含有FⅨ、FⅨa，因此如果患者血浆的部分凝血活酶时间仅被正常硫酸钡吸附血浆纠正时，为FⅧ缺乏症；仅被正常血清纠正时，为FⅨ缺乏症；如二者皆可纠正，则为FⅪ缺乏症。可将三者加以鉴别。
4.FⅧ、FⅨ、FⅨa活性测定
采用凝血酶原时间一期法，将已知有关因子缺乏的血浆作为基质血浆，加入兔脑浸出液、白陶土悬液、氯化钙及不同稀释度血浆或血清后，按凝固时间制成有关因子活性曲线后，对受检标本进行换算。
5.FⅧRAg的测定
血友病A患者血浆中含量正常或增高。
6.FⅧCAg的测定
在血友病A患者中，血浆因子Ⅷ：CAg与Ⅷ：C平行减少。
7.VWFAg的测定
血友病A患者中正常或增高。
8.基因诊断
血友病分子水平存在着显著的遗传异质性，基因诊断血友病是一种有效、精确、快速的方法，目前主要采用PCR进行基因分析。
9.血友病A携带者及胎儿期的诊断和遗传咨询
大多数血友病A携带者血浆中因子Ⅷ：C的水平仅为正常妇女平均值的50%。近年来，大多数人认为检测血浆因子Ⅷ：C与ⅧR：Ag的意义较大，70%～98%的携带者比值小于正常。在妊娠第8～12周，通过胎儿镜羊膜穿刺或绒毛取样，用放射免疫微量法测定血浆因子ⅧR：Ag及Ⅷ：C，可在产前诊断胎儿是否患血友病，以便考虑中止妊娠问题。近年来基因诊断技术已应用于对传递者及产前的检查。
（五）鉴别诊断
1. 血管性假血友病
血管性假血友病又称von Willebrand氏病，为常染色体显性遗传，Ⅲ型为隐性遗传，男女均可患病。家系调查也有助于区别；出血时间延长、阿司匹林耐量试验阳性，血小板黏附率降低，对瑞斯托霉素血小板无聚集反应，血浆中因子Ⅷ：C/ⅧR：Ag的比例增高或正常，血浆中VW因子缺乏或减少，而血友病A除Ⅷ：C和Ⅷ：C/Ⅷ：Ag比例降低外，其他实验室检查均正常。
2.获得性第Ⅷ因子减少
常见于甲亢、弥散性血管内凝血等疾病，以往无出血史，无家族史，两性均可发病；临床伴有原发性疾病症状和体征，凝血因子的减少除第Ⅷ因子外尚有其他因子不足，不难与血友病A鉴别。
3.凝血酶复合体减低症
出血症状及凝血时间与血友病A相似，但患者凝血酶原时间延长，维生素K治疗有效。
血友病的实验室检查路径如图3-5所示。
图3-5 血友病的实验室检查路径
（六）参考范围
PT（凝固法）：9.6～12.8 s
APTT（凝固法）：20.0～40.0 s
PLT：125×109/L～350×109/L
TBT（出血器测定法）：6.9±2.1 min
vWF：Ag：87%～131%
vWF：CBA （ELISA法）：50%～400%
FⅧ：C（凝固法）：73%～109%
（发色法）：74%～110%
FⅨ：C（凝固法）：79%～119%
FⅪ：C（凝固法）：75%～113%