六、血管性血友病
（一）血管性血友病的概述
血管性血友病（vWD）是临床上常见的一种遗传性出血性疾病，于1926年由芬兰医生Eric von Willebrand 首先报道了一个家系男女多人有明显的皮肤、黏膜出血，但深部组织出血少见；患者出血时间延长而血块退缩正常，不同于血友病或血小板无力症。其发病机制是患者的血管性血友病因子（von Willebrand factor，vWF）基因突变，导致血浆vWF数量减少或质量异常。该病可有TBT、APTT延长，FⅧ：C降低，诊断时应与血友病A鉴别。国外报道vWD发病率约为1‰。我国尚无统计学资料。由于vWD的类型不同，临床出血表现相差很大，实验室检查比血友病复杂，轻症患者的变化不典型，常需结合病史与临床综合判断。
（二）病理生理
vWF是一种重要的血浆成分。vWF在止血过程中主要有两种作用：
①与血小板膜GPⅠb-Ⅸ复合物及内皮下胶原结合，介导血小板在血管损伤部位的黏附；
②与因子Ⅷ结合，作为载体具有稳定因子Ⅷ的作用。
此外，vWF也能结合GPⅡb-Ⅲa，参与血小板的聚集过程。正常人血浆vWF浓度约为10 mg/L。在内皮细胞受刺激或损伤以及机体处于应激状态时，血浆vWF水平升高。vWF及某些止血与纤溶成分都是血栓性疾病的独立危险因素。相反，当vWF基因发生缺失、插入点突变、剪切点替换或提前形成转录终止信号时，导致血浆vWF量有显著减低或有质的缺陷，不能完成其正常的止血功能时，即为vWD。
（三）临床表现
vWD多为常染色体显性遗传，少数为常染色体隐性遗传，男女均可患病。
患者有皮肤、黏膜出血的倾向，以鼻衄与牙龈出血最常见，这与血友病以关节及软组织出血为主的临床表现有很大不同。女性患者常有月经过多或分娩后大量出血。由于vWD的类型不同，临床症状轻重不等。轻者（1型）仅有月经过多，在拔牙或其他小手术后出血不止，或在家系调查时才被发现；2型出血危险性为中度；重症（3型）患者出血明显，也可像血友病那样发生自发性关节与肌肉出血。家族中不同成员的出血表现及严重程度也不相同。患者的出血倾向可能随着年龄增加而减轻。
（四）实验室检查
出血时间延长与活化的部分凝血活酶时间延长：但2B型正常，后者在瑞斯托霉素诱导的血小板聚集（RIPA）中可被低浓度（0.4～0.6 mg/mL）的瑞斯托霉素诱导聚集［（正常为0.8～1.0 mg/mL）］。少数vWD患者的vWF量正常但多聚体组成异常。此时需用凝胶电泳或交叉免疫电泳观察不同相对分子质量的vWF的分布及其比例。此外，vWF-因子Ⅷ结合试验可确定vWF与因子Ⅷ的结合能力（vWF：FⅧB），vWF-胶原结合试验（vWF：CB）可确定vWF与胶原的结合能力。
vWD的实验室检查结果可能与患者体内的实际情况不完全一致，造成临床诊治上的困难。
英国血液学会制定的vWD诊断指南可供临床参考：
①出血时间敏感性较低，在轻症患者可能正常或轻度延长，不作为筛选试验，但对综合判断止血状态有价值。
②血小板功能分析仪可代替出血时间用于检测可疑的出血性疾病，但往往需重复测定，如重复测定结果均正常，可排除vWD。
③vWF抗原应选用能检测到1%的方法。应该用血小板检测vWF：RCo。现有的ELISA测定不是确定2型vWD的敏感方法。
④同时做vWF：RCo与vWF胶原结合试验以确定vWF活性可提高对2型vWD的检测能力，并确定1型vWD。
⑤做RIPA时，瑞斯托霉素的终浓度应至少选用0.5与1.25 mg/mL两种。
⑥vWF多聚体分析有助于vWD分型，在vWD确诊后再进一步做vWF多聚体分析。
⑦为减少误诊率，应至少在两份不同时间的标本测到相同的vWF抗原予活性结果。
（五）诊断
血小板型（假性）血管性血友病是一种血小板缺陷疾病，与血管性血友病临床表现相似。血浆中缺乏大的vWF多聚体，低浓度瑞斯托霉素可以增强瑞斯托霉素增强的血小板聚集，往往存在不同程度的血小板减少。临床上，这些患者主要表现为黏膜出血。假性vWD存在GPIb链的突变。
获得性vWD是一种罕见的获得性出血性疾病，通常无出血史和家族史的患者在成年后才出现。因子Ⅷ、vWF：Ag和vWF：Rco水平下降是常见表现；vWF多聚体可以异常。获得性vWD通常伴有其他基础疾病，包括骨髓增殖性疾病、淀粉样变性，良性或恶性B细胞疾病、甲状腺功能减低、自身免疫性疾病和某些实体肿瘤（特别是肾母细胞瘤）、心脏或血管缺陷（尤其是主动脉瓣狭窄）并且可能与药物相关，包括环丙沙星和丙戊酸等。(https://www.daowen.com)
（六）鉴别诊断
1.与所有出血性疾病进行鉴别
2.与肝功能异常诱发出血鉴别
维生素K缺乏相关的出血与肝衰竭相关出血最佳的鉴别方法是测定凝血因子Ⅴ的含量。因子Ⅴ是由肝脏合成，不依赖维生素K。重症肝病患者，因子Ⅴ和维生素K依赖的凝血因子全部减低；而维生素K缺乏症患者，因子Ⅴ的水平正常。
3.其他疾病的鉴别诊断
（七）临床分型
vWD可以是vWF量的减少，也可以是质的异常，其临床表现及实验室检查结果很不相同。国际血栓与止血学会vWF委员会根据vWD的发病机制与表型提出的分型方法被我国第六次血栓与止血会议采用，其中1型与3型为量的减少，2型为质的异常。
（八）参考范围
vWF：Ag：87%～131%
ovWF：CBA（ELISA法）：50%～400%
vWF：RCof：64%～108%
vWF-FⅧ结合试验（FⅧBC）（EUSA法）：924±216 U/L
FⅧBC/vWF：Ag：1.10±0.34
vWF多聚体分析（电泳法）：
vWF多聚休结构为相对分子质量从大到小的序列，可多至15～17条区带
瑞斯托霉素诱导的血小板聚集反应（比浊法）：
1.25 g/L瑞斯托霉素：87%～102%
0.5 g/L瑞斯托霉素：0
血管性血发病实验室检查路径如图3-6所示。
图3-6 血管性血发病实验室检查路径图