1.3　讨论

1.3　讨论

1.3.1　局部进展期结肠癌腹腔镜手术的共识和争议

目前关于结肠癌腹腔镜切除与开腹切除的多中心随机对照试验主要有COST、CLASICC、欧洲结肠癌腹腔镜或开腹切除研究组（colon cancer laparoscopic or open resedion study group，COLOR）的RCT（randomized controlled trial）研究。其相关结果均支持腹腔镜技术治疗结肠癌与开腹手术相比具有等同的手术安全性和肿瘤学预后。COST研究始于1994年，纳入病例872 例，包括结肠腺癌，无腹腔严重粘连的病人。排除标准为：局部晚期肿瘤或已有转移者；直肠或横结肠癌病人；急性肠梗阻或穿孔者；伴有严重的内科疾病者；炎性肠病、家族性息肉、妊娠和既往有恶性肿瘤病史病人。2004年该研究报告了初步结果，腹腔镜中转开腹率为21%（90／435）。腹腔镜组的平均手术时间显著长于开腹手术组（150min vs.95min，P ＜0.01）。两组的肠管切除长度差异无显著性意义，淋巴结检出数均为12 枚。腹腔镜组术后住院时间、疼痛显著减少，术中并发症、术后30 天病死率、再手术率和再入院率等两组之间无显著差异。经过7年中位随访时间，两组的肿瘤复发时间、5年总存活率和无病存活率无显著差异 [11]。基于COST 研究结果，2005年美国结直肠外科医师协会声明：“对于有经验的外科医师，腹腔镜结肠癌根治术与开腹手术具有相同的癌相关存活率。”

COLOR 研究始于1997年，共计1248 例进入随机分组。入组标准为年满18 岁，单发的直肠、升结肠、降结肠和腹膜反折以上的乙状结肠腺癌病人。排除标准为：BMI ＞30kg/m2者，横结肠或结肠脾曲癌；肝肺转移者；急性小肠梗阻者；结肠多部位原发肿瘤；同时需行腹腔内其他手术者，术前发现邻近脏器受侵；既往有同侧结肠手术史；既往有其他恶性肿瘤病史者等。2005年初步结果显示，腹腔镜手术中转开腹率为17%（91/536）。与开腹手术相比，腹腔镜手术时间较长，腹腔镜组和开腹组的肿瘤分期、肿瘤大小和病理类型差异均无显著性意义，切缘阳性率和淋巴结清除数的差异亦无显著性意义。腹腔镜术后肠蠕动恢复时间和进流食时间均早于开腹手术，且术后镇痛药物的使用较少，术后住院时间较短[4]。2017年报道了10年结果证实两组复发率、无病生存（DFS）和总生存（OS）均无差别[12]。

CLASICC 研究始于1996年，入组病人目的是比较传统开腹手术和腹腔镜手术对结直肠癌的疗效。病人入组标准为适合行手术切除的结直肠癌病人。排除标准为：横结肠癌病人；气腹禁忌者（如慢性心肺疾病）；急性小肠梗阻者；近5年内有恶性肿瘤病史者；合并其他恶性肿瘤者；妊娠以及其他胃肠道疾病需外科手术者。与开腹手术相比，术后肠蠕动恢复时间和正常进食时间两组差异无显著性意义。腹腔镜组术后平均住院时间较开腹手术组短。在结肠癌亚组中，腹腔镜组和开腹组环周切缘阳性率分别为7%和5%，差异无显著性意义[3]。随访62.9 个月两者两组复发率、DFS 和OS 均无显著差别[13]。

据此研究结论，2006年 NCCN 结肠癌指南开始建议将腹腔镜手术用于可治愈的结肠癌病人，由具有腹腔镜经验的外科医师完成手术，不推荐用于局部晚期肿瘤引起的急性肠梗阻或穿孔、腹腔粘连等情况，至今2020 NCCN 指南仍旧不推荐腹腔镜手术用于梗阻、穿孔及严重粘连及侵犯周围脏器如T4 期的结肠癌手术。根据美国癌症联合会/ 国际抗癌联盟（American joint committee on cancer/union for international cancer control，AJCC/UICC）提出的TNM 分期标准，T 分期为T4a 或T4b 的结肠癌都被认为是局部晚期（T4a：肿瘤穿透脏层腹膜；T4b：肿瘤直接侵犯或粘连于其他器官或结构），占总体的15%～20%。T4 的Ⅱ期结肠癌预后甚至差于Ⅲa 期。3 个RCT 研究COST、CLASICC、COLOR 均将T4 期的患者排除在外[2-4]。由于缺少RCT 循证医学证据，腹腔镜技术能否用于治疗T4 期结肠癌仍然存在争议[14]。

本中心回顾性分析了行腹腔镜和开腹的病理学分期为pT4 结肠癌的配对病例样本，发现两者5年OS 和DFS 无明显差别，腹腔组出血更少，住院时间更短[15]。Masahiko Watanabe 报道了130例腹腔镜T4 期结肠癌病人5年OS 和RFS 分别为77.2% 和63.5%[16]。Milsom JW 报 道T4 期 结肠癌腹腔镜手术组3年DFS 和OS 分别为64%、82%，开腹组分别为64%、81%[17]。一项荟萃分析显示，在13 项回顾性研究中，腹腔镜组与开腹组T4 期肠癌病人分别有1217 和1537 例（2012-2017年），R0 切除率均为96%，腹腔镜组中转开腹率5.6%～23%，5年DFS 和OS 无显著差异[18]。日本JCOG 0404 研究是一项研究局部进展期结肠癌腹腔镜对比开腹手术的3 期RCT 研究，入组病人为T3～4N0～2M0，开腹组524 例，腹腔镜组555 例，均行标准D3 根治手术。入组单位包括日本30 家单位，主刀医生均有丰富的腹腔镜经验。腹腔镜组中转开腹率为5.4%，其中肿瘤侵犯周围结构9 例（31%），腹膜播散4 例（14%）。腹腔镜组出血更少（30ml vs.80ml），术后排气时间和住院时间更短。术中误损伤在腹腔镜组和开腹组分别为3.6%和1.7%。术后主要并发症如漏发生率、梗阻等两组无明显差别（3.5% vs.3.6%），开腹组伤口并发症更高，且开腹手术是术后并发症的风险因素[19]。长期预后目前尚未报道。

COST、CLASICC、COLOR 临床研究都是在Hohenberger 提出完整结肠系膜切除（CME）概念之前进行的。Hohenberger 等于2009年首次提出CME 概念[22]，其理念是结肠系膜的完整切除和主干血管的高位结扎，CME 的应用明显降低了局部复发率，提高了DFS 和OS。有研究表明，CME在淋巴结检出数，切除结肠长度、系膜面积及营养血管长度等方面均优于传统结肠癌手术[20，21]。Bae 等[22]报道了右半结肠癌行腹腔镜CME 手术（128 例）与开腹CME 手术（137 例）的疗效对比，两组清扫淋巴结数量、5年无病生存率无明显差异，腹腔镜组患者术后恢复更快，甚至5年总生存率优于开腹组（90.3% vs.77.8%，P=0.02）。并且腹腔镜CME 组术后并发症发生率明显降低，特别是淋巴漏的发生率较开腹组明显下降（10% vs.30%，P=0.003）。在一项包含10 项研究共2778例右半结肠癌的荟萃分析中发现，腹腔镜CME手术较开腹CME 的总体并发症、出血、住院时间、局部和远处复发减少，淋巴结清扫数量、吻合口漏以及3年DFS 和5年OS 无明显差别[23]。一项倾向性评分研究发现腹腔镜右半结肠CME 手术较开腹CME 手术5年DFS 有优势（82.7% vs.88.7%，P=0.009），并且在T4 亚组也有同样趋势，这可能与腹腔镜减少了术中触碰挤压有一定关系[24]。尽管多数研究倾向于腹腔镜右半结肠CME手术在短期并发症和预后方面具有潜在优势，但目前尚缺乏高级别RCT 研究证据的证实。

1.3.2　手术切除范围和注意事项(https://www.daowen.com)

日本结直肠癌协会（JSCCR）制订的2010 版《结直肠癌治疗指南》推荐对于临床分期为Ⅰ期（cSMN0 及cMPN0）的结肠癌可行D2 手术，对于临床分期为Ⅱ-Ⅲ期的则应行D3 手术[25]。我国2015年版《结直肠癌诊疗规范》明确指出，对于T2～4N0～2M0 期结肠癌患者，首选的手术方式是相应结肠切除加区域淋巴结清扫术，其中区域淋巴结清扫必须包括肠旁、中间和系膜根部淋巴结。此外，由于约5%的结肠肝曲癌患者可出现胰头淋巴结转移，约4% 的患者可出现胃大弯侧胃网膜淋巴结转移，因此，对于结肠肝曲癌患者，除应切除距肿瘤以远10～15cm 的胃大弯侧大网膜，还应清扫幽门下淋巴结[25]。

Hohenberger 认为在SMV 右侧边缘结扎切断血管为D2 手术，在SMV 左侧，即肠系膜上动脉根部结扎血管清扫根部淋巴结为D3 手术。日本结直肠癌学会推广以清扫中央组淋巴结（No.203、No.213、No.223 三组淋巴结）为D3 手术。按照膜解剖理念，根据胚胎发育的解剖结构完整切除肿瘤受累器官及相应的原始胚胎系膜，并且根部结扎滋养血管，是膜解剖理念的核心要素。按照胚胎解剖学理论，结肠及其系膜在胚胎期就像一“信封”结构，“信封”内部的神经、血管及淋巴结结构在双层间质纤维脂肪组织中发育，并且是癌细胞扩散的最初途径。完整、彻底地切除该“信封”是清除癌细胞残留、降低复发的关键所在。对于右半结肠手术，外侧、后侧的膜解剖基本达成共识，而右半结肠内侧系膜的起始位置一直存在争议[26，27]，在完成D3 淋巴结根部清扫的基础上，如何最大程度完成膜解剖和胚胎层面的系膜整块切除，仍需进一步探索。笔者认为，对于局部进展期右半结肠手术，应该充分暴露并清扫与外科干伴行区域SMA 的上方全部系膜淋巴组织，对于完整系膜切除具有重要的价值。然而该清扫范围是否最终带来生存获益尚需进一步研究。

1.3.3　T4b 结肠癌腹腔镜治疗的指征和技巧

目前关于腹腔镜与开腹治疗T4b 结肠癌的研究较少，A.Vignali 报道腹腔镜与开腹T4b 结肠癌R1 切除率分别为16.6%和12.5%，5年OS 分别为41.8% 和 47.6%，两组间均无明显差异[28]。一项荟萃分析报道腹腔镜与开腹T4b 结肠癌5年OS（50.5% vs.57.8%）、5年DFS（51.1% vs.55.6%）均无差别，腹腔镜组中转开腹率36.4%[29]。笔者所在团队开展了前瞻性RCT 研究，对比T4b 结肠癌腹腔镜与开腹的近远期疗效，目前尚在进行中（NCT02852915）。

目前NCCN 指南不推荐腹腔镜手术用于T4 期结肠癌，而T4b 相关的研究证据更为缺乏。笔者认为，腹腔镜T4b 结肠癌手术应该在准确的术前分期和充分的手术预案规划基础上，严格遵循肿瘤外科治疗原则，在保证患者获益的前提下，根据术者团队的经验和技术条件，慎重地开展。根据笔者体会，对于右半结肠肿瘤侵犯小肠或胃壁，肝脏等脏器，应该首先离断侵犯的相关脏器组织，再按照右半结肠手术常用入路进行肿瘤整块切除。对于右半结肠肿瘤侵犯肾周脂肪囊或侧腹膜等情况，应该首先离断相应的结肠主干血管并清扫相应根部淋巴组织，减少肿瘤挤压触碰可能导致的肿瘤细胞回流入血，最后对侵犯粘连部位进行解剖切除。对于右半结肠侵犯胰腺或十二指肠，可能需要行联合胰十二指肠切除或十二指肠与空肠的Roux-Y 吻合，对腹腔镜技术要求高，需要术者根据技术条件慎重选择，必要时及时中转开腹手术。

1.3.4　局部进展期结肠癌新辅助治疗的争议

既往研究认为，可切除结肠癌R0 切除率高，局部复发率低（＜5%），因此NCCN 指南一直以来仅推荐需要降期的T4b 患者行术前化疗[31]，而可切除局部进展期结肠癌新辅助治疗相关研究一直进展较为缓慢。FOxTROT 研究提示术前新辅助治疗可能提高病理学缓解率，但是否最终带来R0 切除率和预后改善，仍然存在争议。对于R0切除困难的T4b 结肠癌，如侵犯重要脏器如十二指肠等，术前新辅助治疗可能有助于提高切除效果。一项利用美国国家癌症数据库（NCDB）的倾向性评分匹配研究，也证实T4b 期结肠癌患者接受NAC 再手术，3年死亡风险降低23%，而T3和T4a 患者中未见类似益处。

在缺少术前新辅助治疗带来明显生存获益的现阶段，术前新辅助治疗应该在准确分期基础上选择局部晚期结肠癌特别是R0 切除难度较大的T4b 期肠癌作为优势人群更为合理。同时，在精准医学时代，如何根据分子分型如B-raf、微卫星状态等进行个体化治疗方案的选择将是未来探索的方向。