右半结肠癌免疫治疗的现状和进展
免疫逃逸是肿瘤最重要的特征之一，机体的免疫应答水平与结肠癌的预后有着密切关系，影响结肠癌的发展与转移[1，2]。在20 世纪80年代，Rosenberg 等人首次用患者自体的、淋巴因子活化的杀伤细胞及白介素-2 治疗晚期肿瘤患者，并获得突破性成果[3]。自此，免疫治疗受到的重视日益增长，并被用于多种肿瘤的辅助治疗。
免疫治疗，顾名思义，是一种通过主动免疫或被动免疫的方式增强机体抗肿瘤能力的治疗方法，目前主要有免疫检查点抑制剂、细胞因子、肿瘤疫苗和过继免疫治疗等方式。结肠癌的免疫治疗亦在如火如荼地开展，但它的开始并不顺利[4]。直至Le 等人发现抗PD-1 免疫检查点抑制剂pembrolizumab 可使结直肠癌高突变负荷人群，主要是DNA 错配修复缺陷型（dMMR）患者获益[5]，才使结肠癌的免疫治疗有所进展。免疫检查点抑制剂主要包括抗CTLA-4、抗PD-1 及抗PD-L1 抗体等。在2017 版的NCCN 指南中，两种抗PD-1 免疫检查点抑制剂pembrolizumab及nivolumab 被首次收入并推荐用于具有dMMR/MSI-H 分子表型的晚期结直肠癌的末线治疗。随着pembrolizumab、nivolumab 及nivolumab 联 合ipilimumab（抗CTLA-4 抗体）的疗效被进一步证实，2019 版的NCCN 指南推荐将三者用于晚期不能耐受强烈治疗的dMMR/MSI-H 结直肠癌患者的一线、二线及三线治疗。
为了评估免疫检查点抑制剂作为dMMR/MSI-H 转移性结直肠癌一线、二线治疗的疗效，多项临床试验正在进行，包括分别比较pembrolizumab 与 化 疗 的 疗 效（NCT02563002），atezolizumab、atezolizumab 联合mFOLFOX6、贝伐珠单抗以及mFOLFOX6 联合贝伐珠单抗三组疗效差异（NCT02997228），nivolumab 对比nivolumab联合ipilimumab 的疗效差异（NCT04008030）等。另有两项Ⅲ期试验评估免疫检查点抑制剂用于Ⅲ期结直肠癌的辅助治疗的疗效（NCT02912559、NCT03827044）。
虽然免疫检查点抑制剂可以有效改善dMMR/MSI-H 晚期结肠癌患者的预后，但这部分患者比例仅占晚期结肠癌患者的5%左右，大部分是对免疫检查点抑制剂不敏感的pMMR/MSS 患者。如何能扩大生存获益人群，是一项等待攻克的难题。2019年ASCO-GI 会议上报道的一项关于durvalumab 联合tremelimumab 与最佳支持治疗（BSC）对比单纯BSC 用于晚期、难治性结直肠癌的随机、Ⅱ期研究，结果显示联合治疗可以改善难治性结直肠癌患者（MSS 占98%）的总生存期（OS，6.6 个月 vs.4.1 个月，HR 0.72，P = 0.07），而无进展生存（PFS）无差异。随后的补充分析结果提示，约有20%的MSS 患者中存在高突变负荷，可能就是引起OS 改善的原因。然而，高突变负荷是否可以成为部分MSS 型结肠癌患者使用免疫检查点抑制剂治疗的指征，还需要进一步验证。
细胞因子免疫疗法旨在刺激机体免疫系统、增强免疫反应，逆转肿瘤微环境的免疫抑制作用。关于结肠癌的细胞因子治疗目前尚处于研究阶段，主要有集落刺激因子、白介素（IL）及干扰素（IFN）等 [6，7]。GOLFIG-1 试验评估进展期结肠癌在吉西他滨、FOLFOX 联合皮下注射粒细胞巨噬细胞集落刺激因子及IL-2 （GOLFIG）引起的免疫反应及疗效，其中有13%的患者发生不同程度的自身免疫反应，这些患者较无自身免疫反应患者有更好的疾病进展时间（TTP，23.83 个月vs.10.52 个月 P=0.0039）及OS（31.83 vs.16.8，P=0.0080），提示细胞因子引起的自身免疫反应与其抗肿瘤活性相关[6]。随后该研究团队进行了一项关于FOLFOX 与GOLFIG 在转移性结直肠癌患者中的疗效对比的Ⅲ期试验，由于对照病例入组情况不佳，该试验在到达观察终点前结束，不过从43.83 个月的跟踪随访结果来看，GOLFIG组的PFS（9.23 个月 vs.5.70 个月；HR，0.52；P=0.002）及生存期（21.63 个月vs.14.57 个月；HR，0.79；P=0.28）均优于对照组[8]。综上，细胞因子在一定程度上可以改善结肠癌的预后，但目前相关试验不多，还需要进一步证实。
结肠癌的肿瘤疫苗治疗亦是目前的研究热点之一，它利用人为输入的肿瘤特异性抗原、增强对机体免疫系统的刺激，以促进免疫细胞、免疫因子等的协同抗肿瘤作用。常见的肿瘤疫苗包括抗原蛋白及多肽、肿瘤细胞、可表达肿瘤抗原的载体（痘苗病毒、新城疫病毒、质粒载体）等。个性化多肽疫苗（PPV）是近来新研制的肿瘤疫苗，共含有31 种针对15 种肿瘤抗原的细胞毒性T 细胞的表位多肽。PPV 联合化疗用于治疗进展期结直肠癌的安全性已被证实，结果表明PPV 在机体内具有良好的免疫原性，可有效诱导免疫反应[9]。除此之外，PPV 亦可增强难治性结直肠癌患者的免疫功能，且疗效与机体应对疫苗而产生的免疫反 应 相 关[10]。Ankara–5T4 和Ad5 [E1-，E2b-]-CEA（6D）是两种以病毒为载体的疫苗，在体内分别表达抗原5T4 和CEA，可显著上调特异性抗体的水平，改善晚期结直肠癌患者的生存[11，12]。ATV-NDV 是以NDV 病毒修饰的自体肿瘤细胞疫苗，NDV 因其具有在感染宿主细胞后产生类似免疫调节剂、募集并活化免疫细胞的作用，而受到越来越多的重视。将融合蛋白bsHN-CD28 连接至ATV-NDV，用于晚期结直肠癌的治疗，可为T 细胞提供大量的共刺激信号，显著活化T 淋巴细胞[13]。综上，肿瘤疫苗类型繁多，用于结肠癌的治疗显现出良好的安全性与有效性，值得深入的开发利用。
肿瘤的过继免疫治疗属于被动免疫，需要在体外活化并扩增具有抗肿瘤作用的免疫细胞而后回输至患者体内，以实现增强免疫、杀灭肿瘤细胞的作用。结肠癌的过继免疫治疗研究对象包括树突状细胞（DC）、T 淋巴细胞和自然杀伤细胞（NK 细胞）等。树突状细胞提取自患者外周血，在培养过程中用肿瘤细胞裂解物或CEA 等肿瘤抗原致敏，促其成熟[14]。活化后的树突状细胞显著上调机体的细胞免疫反应，促进IL-12、IL-18、IFN-γ 等细胞因子的表达，并促进效应T 细胞的活化与增殖。但由于肿瘤的微环境十分复杂，其与人体免疫系统的关系尚未被完全阐述，接受DC治疗且免疫反应良好的转移性结直肠癌患者不一定能获得临床疗效[15-17]。这也提示我们，DC 免疫治疗可能更适用于联合治疗，如联合细胞因子活化的自然杀伤细胞，不仅延长进展期结直肠癌患者的生存、延缓疾病复发，还在一定程度上改善患者的生活质量[18-20]。关于T 淋巴细胞过继免疫治疗的研究较少，一项I/II 期临床试验中，T 淋巴细胞分离自患者的前哨淋巴结，25 个经治疗的Ⅳ期结直肠癌患者生存得到明显改善，2年生存率优于未处理组（55.6% vs.17.5%，P=0.02）[21]。综上，过继免疫疗法用于治疗结肠癌具有一定临床运用前景，有待进一步研究。
免疫治疗是向着更加合理的新型治疗方式迈出的开创性的一步，也为结肠癌的联合治疗提供了新的选择。要如何使联合治疗效益最大化，进一步改善晚期dMMR/MSI-H 型右半结肠癌患者的预后，还需要更多深入的研究。除此之外，占绝大多数的pMMR/MSS 型结肠癌目前还未有明确有效的免疫治疗方式。改善总体结肠癌患者预后的任务依然艰巨。
（孙晶、王晨星）
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