3.2 靶向治疗在转移性右半结肠癌治疗中的进展
综合最新专家共识与指南推荐，除少数转移性右半结肠癌患者可直接进行手术切除病灶外，其余绝大多数需要通过全身治疗的方式来减少瘤细胞和控制肿瘤进展。而随着肿瘤分子靶向治疗的发展与进步，靶向治疗在转移性右半结肠癌治疗起到了关键的作用。对于原发部位在右侧的mCRC 患者来说，无论是否有RAS/BRAF 的突变，其一线治疗均推荐使用贝伐珠单抗。同时尽管有证据表明西妥昔单抗不适用于右半mCRC 的治疗，但在国内临床上对于一些存在抗VEGF 单抗禁忌证的RAS 野生型右半mCRC 患者，抗EGFR 单抗联合两药或三药的转化治疗方案也是可选的。
3.2.1 VEGF 靶向治疗
图4-2-4 CSCO 转移性右半结肠癌的全身治疗模式
血管生成是促进肿瘤生长、进展以及转移的重要因素，主要是由促血管生成和抗血管生成因子与受体之间的平衡介导的，包括血管内皮生长因子（VEGF），血小板衍生的生长因子和成纤维细胞生长因子等。VEGF 的促血管生成作用是通过与细胞表面表达的VEGFR-1（Flt-1），VEGFR-2（Flk / KDR）和VEGFR-3（Flt-4）的受体结合而发挥的[10]。肿瘤和基质细胞分泌的VEGF 与VEGFR 相互作用，并在肿瘤细胞上高度表达。VEGF-A 是最广泛的配体，与VEGFR-1、VEGFR-2 和肌醇结合从而发挥血管生成和血管通透的作用[11]。贝伐珠单抗是一种选择性结合血管内皮生长因子A（VEGF-A）的重组人源化单克隆IgG 抗体，通过阻断血管内皮细胞生长因子受体2（VEGF-R2）表现出抗肿瘤活性[12，13]，提高血管的通透性，还能增强化疗药物在肿瘤中的作用效果[14]（图4-2-5）。
图4-2-5 VEGF 靶向治疗机制图
2004年，食品药品监督管理局（FDA）[15]首次批准将贝伐珠单抗联合5-FU 类药物的治疗方案用于mCRC 的一线化疗。2007年，在Ⅲ期BICC-C 试验中发现[16]，与改良的IFL（mIFL）加贝伐单抗方案相比，FOLFIRI 加贝伐珠单抗在治疗mCRC 中显示出进一步的生存获益，基于此，FOLFIRI 加贝伐珠单抗也成为mCRC 一线治疗的标准方案。2009年，在NO16966 试验中[17]同样表示，以奥沙利铂为基础的化疗（FOLFOX4 / CapeOX）联合贝伐珠单抗与单纯化疗组相比可显著改善mCRC 患者的PFS。同时，在2010年ASCO年会上公布的中国临床相关研究ARTIST（e14002）也证实贝伐珠单抗在中国mCRC 患者中同样获益和安全。近期，在TRIBE 试验中[18]评估了三药联合FOLFOXIRI 加贝伐珠单抗的疗效和安全性，尽管FOLFOXIRI 加贝伐珠单抗未改善OS，但与FOLFIRI 加贝伐珠单抗组相比，该方案能延长mCRC 患者的PFS 和取得较高的RR，然而还发现FOLFOXIRI 加贝伐珠单抗组的3 级以上不良事件（尤其是中性粒细胞减少，腹泻和口腔炎）的发生率明显高于FOLFIRI 加贝伐珠单抗组。这与Cunningham 等[19]的研究结果一致。
2015年，Loupakis F[20]的科研团队基于前期药物实验的基础（PROVETTA、AVF2107g 和NO16966）首次系统评估了化疗±贝伐珠单抗的一线治疗方案与mCRC 患者原发肿瘤位置间的关系，发现贝伐珠单抗的疗效与肿瘤位置无关。随后在2016年的ASCO年会上，CALGB80405 发布了一项关于左、右半结肠癌对靶向治疗反应差异的研究，结果表明无论是接受贝伐珠单抗还是西妥昔单抗治疗的mCRC 患者，原发肿瘤部位位于左侧结肠的患者预后更好，同时接受西妥昔单抗治疗的左半结肠癌患者他们的PFS 也显著优于右半结肠癌患者，而贝伐珠单抗治疗组无明显差异。2017年NCCN 首次以指南的形式推荐将原发肿瘤部位作为mCRC 一线治疗中靶向药物的选择和参考依据，这一重大更新也成为当时结直肠癌治疗研究领域热门话题和研究热点。紧接着在2017年末，国内Sun 的团队[21]对中国217 例mCRC 患者进行回顾性分析，发现贝伐珠单抗联合化疗（BCC）对患者的疗效显著，并提出KRAS 突变状态和原发肿瘤位置不是影响BCC 治疗预后因素的观点。
对于贝伐珠单抗对转移性右半结肠癌的良好疗效的原因，Ulivi 等[22]通过实验发现与左侧结肠肿瘤相比，右侧肿瘤中与血管生成相关的生物标志物，即eNOS 和EPHB4 的表达水平更高而炎症状态更低，这反映出更明显的血管生成可能，并将此作为贝伐珠单抗疗效的解释之一。此外，先前研究还证明[23]在右半结肠癌患者中具有更常见的微卫星不稳定性（MSI），与较高的细胞毒性T细胞浸润和较高的微血管密度相关，基于此Kim等[24]研究表明贝伐珠单抗的作用在原发肿瘤位置以及微卫星不稳定之间没有差异。在此同时越来越多的研究表明了靶向药物西妥昔单抗在转移性右半结肠癌治疗中的劣势，在2018年的一项基于加州人群的队列研究中显示[25]，与单独化疗（SC）组相比，SC 加贝伐珠单抗降低了左右两侧mCRC患者的死亡率，而SC 加西妥昔单抗仅降低了左侧肿瘤患者的死亡率，并且与右侧肿瘤的死亡率显著相关，进一步说明了原发肿瘤部位与mCRC 对西妥昔单抗的反应有关，而与贝伐珠单抗无关。
鉴于目前靶向治疗在右半mRCR 治疗中的重要作用，相应的联合化疗方案也在不断改进，从起初的单药联合到后来的两药联合，现如今三药联合贝伐珠单抗的治疗方案也逐渐得到认可。Cremolini C 等[26]将508 例mCRC 患者（其中右侧mCRC 患者173 例）随机接受5-氟尿嘧啶，亚叶酸钙和伊立替康（FOLFIRI）加贝伐珠单抗或5-氟尿嘧啶，亚叶酸钙，奥沙利铂和伊立替康（FOLFOXIRI）加贝伐珠单抗的方案治疗，发现右侧mCRC 患者能从三药联合贝伐珠单抗的强化治疗中获得更多的收益，并推荐FOLFOXIRI 加贝伐单抗可作为临床治疗的转移性右半结肠癌患者首选的一线治疗方案，无论其RAS 和BRAF 突变状态。同时在随后更新的NCCN、ESMO、CSCO指南中也做出了相应的调整，尤其是在CSCO 最新的结直肠癌指南中，更提升三药化疗±靶向在转化治疗中的推荐强度，由2018年的Ⅱ级推荐变为如今的Ⅰ级推荐。
基于肿瘤液态活检技术的开发，Bencsikova B等[27]在一项长期随访的前瞻性研究中，利用液态活检技术分析了使用贝伐珠单抗一线化疗方案的转移性结直肠癌（mCRC）患者的循环T 细胞亚群，发现在右侧mCRC 的患者中，当CD8/Treg 比率较高时，能够观察到更佳的PFS 和OS，循环免疫细胞的基线水平可以作为部分右侧mCRC 患者使用一线抗VEGF 治疗处理的重要参考指标。
虽然绝大多数的研究都支持贝伐珠单抗在转移性右半结肠癌患者中的疗效，但仍然存在一些质疑和争议。2014年Eveno C 等[28]研究发现贝伐珠单抗围手术期治疗明显影响术后伤口愈合，发生术后伤口愈合延迟、术后伤口出血以及3 级以上伤口愈合不良事件的概率较不使用贝伐珠单抗治疗患者明显升高。随机对照研究的荟萃分析也同样显示[29]，贝伐珠单抗显著增加3 级以上出血风险发生的概率。He WZ 等[30]甚至发现贝伐单抗仅对左半结肠癌和直肠癌的患者有益。但尽管如此，在2020年的相关随机对照研究的荟萃分析中依旧表明贝伐珠单抗联合化疗是目前右侧mCRC患者最有效的治疗方案。
综上所述，尽管目前转移性右半结肠癌的治疗仍比较困难，但是随着靶向治疗尤其是贝伐珠单抗的临床应用，相对于过去右半mCRC 的患者，病情已经获得了较大的改善。
3.2.2 抗EGFR 靶向治疗
EGFR 是一种在上皮间质和神经元细胞中高度表达的酪氨酸激酶（RTK）受体，对细胞的发育、增殖和分化有关键作用[31]。EGFR 的信号传导始于配体与细胞外结构域的结合，并诱导形成受体家族成员之间的异二聚体或同型二聚体，进而导致受体蛋白羧基末端的PTK 残基自磷酸化，自磷酸化受体随后又激活下游细胞信号传导通路，如RAS-RAF-MEK 或PI3K-AKT 通路。除此之外，有部分研究还表明PLC-PKC 通路也可能被EGFR所激活[32，33]（图4-2-6）。西妥昔单抗和帕尼单抗均是靶向抗EGFR 的单克隆抗体，可阻断下游信号通路的激活。西妥昔单抗是嵌合单克隆抗体，而帕尼单抗是完全人源化的单克隆抗体[34]。由于在国内帕尼单抗尚未上市，因此针对抗EGFR 靶向治疗主要是以西妥昔单抗为主。
图4-2-6 抗EGFR 靶向治疗机制示意图
在过去，有众多证据表明一线抗EGFR 治疗对转移性右半结肠癌的患者无效，包括 CALGB40705[35]、FIRE-3[36]、CRYSTAL[36]在 内 的 重 要研究以及对更多研究的汇总分析都证实了这一结果[37]。在随后的治疗研究中，几项试验还提示右侧肿瘤中抗 EGFR 治疗可能无益，甚至产生反作用[25，38]。国内Zheng P 团队[39]也同样发现患有右侧肿瘤的mCRC 患者虽然可以从化疗加西妥昔单抗的治疗方案中获益，但疗效明显不如左侧肿瘤患者，并且在总体上的情况更糟，表明西妥昔单抗对基于不同肿瘤部位的疗效有不同的影响。
但也有研究者提出了不同的观点，Chen 等[40]基于原发肿瘤位置对抗EGFR 靶向治疗疗效的随机对照实验（RCT）进行了系统评价和荟萃分析，结果表明对于右侧转移性结肠癌，与单独化疗组相比，接受抗EGFR 靶向治疗后仍显著改善患者的ORR；并且与贝伐珠单抗治疗组相比，抗EGFR 抗体治疗组在OR 数值上更占有优势。因此其认为，不管是左侧肿瘤还是右侧肿瘤，抗EGFR 靶向治疗在缩小肿瘤方面均具有优势，抗EGFR 抗体仍应是RAS 野生型mCRC 患者进行根治性切除的首选。此外，在两个独立META 分析显示[37，41]，与化疗联合贝伐珠单抗相比，化疗联合抗EGFR 单抗的一线治疗方案对RAS 野生型右半mCRC 具有更高的ORR。同样在有关转移性左、右半结直肠癌中使用或不使用抗EGFR 药物的随机对照研究的荟萃分析中也证实[42]，在基础化学疗法中添加西妥昔单抗或帕尼单抗均可以显著改善RAS 野生型右侧mCRC 患者的PFS 和ORR，表明抗EGFR 治疗可能仍然是部分患者的选择。随着三药联合靶向治疗的广泛应用，三药联合西妥昔单抗较三药联合贝伐珠单抗有更高的CRLM R0 切除率，有关试验也支持FOLFOXIRI 联合西妥昔单抗方案是右半RAS 野生型mCRC 的可行治疗选择[26]。
尽管在目前各大指南中，抗EGFR 靶向治疗均不能作为治疗转移性右半结肠癌的一线首选。但在ESMO 和国内指南中，对于KRAS 基因野生型，同时又存在抗VEGF 单抗的禁忌证的右半mCRC 患者，抗EGFR 单抗联合两药的转化治疗方案也是可以作为二线治疗选择的。虽然有研究表明三药联合抗EGFR 单抗可能是更具侵袭性的右半mCRC 患者治疗的一种有效选择，但证据依旧不足，有关右侧mCRC 患者是否能从西妥昔单抗中获益仍需要进一步研究。
（孙晶、黄灵）
参考文献
[1]ZACHARAKIS M,et al.Predictors of survival in stage IV metastatic colorectal cancer[J].Anticancer Res,2010,30: 653-660.
[2]MURATORE A,et al.Asymptomatic colorectal cancer with un-resectable liver metastases: immediate colorectal resection or up-front systemic chemotherapy?[J].Ann Surg Oncol,2007,14: 766-770.DOI:10.1245/s10434-006-9146-1.
[3]DEKKER E,Tanis P J,Vleugels J L A,et al.Colorectal cancer[J].Lancet,2019,394: 1467-1480.DOI:10.1016/S0140-6736(19)32319-0.
[4]META-ANALYSIS GROUP In C,et al.Efficacy of intravenous continuous infusion of fluorouracil compared with bolus administration in advanced colorectal cancer[J].J Clin Oncol,1998,16: 301-308.DOI:10.1200/JCO.1998.16.1.301.
[5]DE GRAMONT A,et al.Leucovorin and fluorouracil with or without oxaliplatin as first-line treatment in advanced colorectal cancer[J].J Clin Oncol,2000,18: 2938-2947.DOI:10.1200/JCO.2000.18.16.2938.
[6]DOUILLARD J Y,et al.Irinotecan combined with fluorouracil compared with fluorouracil alone as firstline treatment for metastatic colorectal cancer: a multicentre randomised trial[J].Lancet,2000,355: 1041-1047.DOI:10.1016/s0140-6736(00)02034-1.
[7]VAN CUTSEM E,CERVANTES A,NORDLINGER B,et al.Metastatic colorectal cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis,treatment and follow-up[J].Ann Oncol,2014,25 (Suppl 3): iii1-9.DOI:10.1093/annonc/mdu260.
[8]VAN CUTSEM E,et al.ESMO consensus guidelines for the management of patients with metastatic colorectal cancer[J].Ann Oncol,2016,27: 1386-1422.DOI:10.1093/annonc/mdw235.
[9]YOSHINO T,et al.Pan-Asian adapted ESMO consensus guidelines for the management of patients with metastatic colorectal cancer: a JSMO-ESMO initiative endorsed by CSCO,KACO,MOS,SSO and TOS[J].Ann Oncol,2018,29: 44-70.DOI:10.1093/annonc/mdx738.
[10]YANCOPOULOS G D,et al.Vascular-specific growth factors and blood vessel formation[J].Nature,2000,407: 242-248.DOI:10.1038/35025215.(https://www.daowen.com)
[11]SENGER D R.Vascular endothelial growth factor: much more than an angiogenesis factor[J].Mol Biol Cell,2010,21: 377-379.DOI:10.1091/mbc.E09-07-0591.
[12]PRESTA L G,et al.Humanization of an anti-vascular endothelial growth factor monoclonal antibody for the therapy of solid tumors and other disorders[J].Cancer Res,1997,57: 4593-4599.
[13]WOOD J M,et al.PTK787/ZK 222584,a novel and potent inhibitor of vascular endothelial growth factor receptor tyrosine kinases,impairs vascular endothelial growth factor-induced responses and tumor growth after oral administration[J].Cancer Res,2000,60: 2178-2189.
[14]ROSEN L S,Jacobs I A & Burkes R L.Bevacizumab in Colorectal Cancer: Current Role in Treatment and the Potential of Biosimilars[J].Target Oncol,2017,12: 599-610.DOI:10.1007/s11523-017-0518-1.
[15]HURWITZ H,et al.Bevacizumab plus irinotecan,fluorouracil,and leucovorin for metastatic colorectal cancer[J].N Engl J Med,2004,350: 2335-2342.DOI:10.1056/NEJMoa032691.
[16]FUCHS C S,MARSHALL J & BARRUECO J.Randomized,controlled trial of irinotecan plus infusional,bolus,or oral fluoropyrimidines in first-line treatment of metastatic colorectal cancer: updated results from the BICC-C study[J].J Clin Oncol,2008,26: 689-690.DOI:10.1200/JCO.2007.15.5390.
[17]CASSIDY J,et al.XELOX vs FOLFOX-4 as first-line therapy for metastatic colorectal cancer: NO16966 updated results[J].Br J Cancer,2011,105: 58-64.DOI:10.1038/bjc.2011.201.
[18]CREMOLINI C,et al.FOLFOXIRI plus bevacizumab versus FOLFIRI plus bevacizumab as first-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer: updated overall survival and molecular subgroup analyses of the open-label,phase 3 TRIBE study[J].Lancet Oncol,2015,16: 1306-1315.DOI:10.1016/S1470-2045(15)00122-9.
[19]CUNNINGHAM D,et al.Bevacizumab plus capecitabine versus capecitabine alone in elderly patients with previously untreated metastatic colorectal cancer (AVEX): an open-label,randomised phase 3 trial[J].Lancet Oncol,2013,14: 1077-1085.DOI:10.1016/S1470-2045(13)70154-2.
[20]LOUPAKIS F,et al.Primary tumor location as a prognostic factor in metastatic colorectal cancer[J].J Natl Cancer Inst,2015,107.DOI:10.1093/jnci/dju427.
[21]SUN D C,et al.KRAS mutation and primary tumor location do not affect efficacy of bevacizumabcontaining chemotherapy in stagae IV colorectal cancer patients[J].Sci Rep,2017,7: 14368.DOI:10.1038/s41598-017-14669-2.
[22]ULIVI P,et al.Right-vs.Left-Sided Metastatic Colorectal Cancer: Differences in Tumor Biology and Bevacizumab Efficacy[J].Int J Mol Sci,2017,18.DOI:10.3390/ijms18061240.
[23]MISSIAGLIA E,et al.Distal and proximal colon cancers differ in terms of molecular,pathological,and clinical features[J].Ann Oncol,2014,25: 1995-2001.DOI:10.1093/annonc/mdu275.
[24]KIM S T,et al.The impact of microsatellite instability status and sidedness of the primary tumor on the effect of bevacizumab-containing chemotherapy in patients with metastatic colorectal cancer[J].J Cancer,2018,9: 1791-1796.DOI:10.7150/jca.25132.
[25]ALJEHANI M A,et al.Association of Primary Tumor Site With Mortality in Patients Receiving Bevacizumab and Cetuximab for Metastatic Colorectal Cancer[J].JAMA Surg,2018,153: 60-67.DOI:10.1001/jamasurg.2017.3466.
[26]CREMOLINI C,et al.Primary tumor sidedness and benefit from FOLFOXIRI plus bevacizumab as initial therapy for metastatic colorectal cancer.Retrospective analysis of the TRIBE trial by GONO[J].Ann Oncol,2018,29: 1528-1534.DOI:10.1093/annonc/mdy140.
[27]BENCSIKOVA B,et al.Circulating T cell subsets are associated with clinical outcome of anti-VEGFbased 1st-line treatment of metastatic colorectal cancer patients: a prospective study with focus on primary tumor sidedness[J].BMC Cancer,2019,19: 687.DOI:10.1186/s12885-019-5909-5.
[28]EVENO C,et al.Bevacizumab doubles the early postoperative complication rate after cytoreductive surgery with hyperthermic intraperitoneal chemotherapy (HIPEC) for peritoneal carcinomatosis of colorectal origin[J].Ann Surg Oncol,2014,21: 1792-1800.DOI:10.1245/s10434-013-3442-3.
[29]HANG X F,et al.Risk of high-grade bleeding in patients with cancer treated with bevacizumab: a metaanalysis of randomized controlled trials[J].Eur J Clin Pharmacol,2011,67: 613-623.DOI:10.1007/s00228-010-0988-x.
[30]HE W Z,et al.Primary Tumor Location as a Predictive Factor for First-line Bevacizumab Effectiveness in Metastatic Colorectal Cancer Patients[J].J Cancer,2017,8: 388-394.DOI:10.7150/jca.16804.
[31]CASALINI P,IORIO M V,GALMOZZI E & MENARD S.Role of HER receptors family in development and differentiation[J].J Cell Physiol,2004,200: 343-350.DOI:10.1002/jcp.20007.
[32]DATTA S R,BRUNET A & GREENBERG M E.Cellular survival: a play in three Akts[J].Genes Dev,1999,13: 2905-2927.DOI:10.1101/gad.13.22.2905.
[33]DOWNWARD J.Targeting RAS signalling pathways in cancer therapy[J].Nat Rev Cancer,2003,3: 11-22.DOI:10.1038/nrc969.
[34]RECONDO G Jr,et al.Advances and new perspectives in the treatment of metastatic colon cancer[J].World J Gastrointest Oncol,2014,6: 211-224.DOI:10.4251/wjgo.v6.i7.211.
[35]INNOCENTI F,et al.Mutational Analysis of Patients With Colorectal Cancer in CALGB/SWOG 80405 Identifies New Roles of Microsatellite Instability and Tumor Mutational Burden for Patient Outcome[J].J Clin Oncol,2019,37: 1217-1227.DOI:10.1200/JCO.18.01798.
[36]TEJPAR S,et al.Prognostic and Predictive Relevance of Primary Tumor Location in Patients With RAS Wild-Type Metastatic Colorectal Cancer: Retrospective Analyses of the CRYSTAL and FIRE-3 Trials[J].JAMA Oncol,2017,3: 194-201.DOI:10.1001/jamaoncol.2016.3797.
[37]ARNOLD D,et al.Prognostic and predictive value of primary tumour side in patients with RAS wild-type metastatic colorectal cancer treated with chemotherapy and EGFR directed antibodies in six randomized trials[J].Ann Oncol,2017,28: 1713-1729.DOI:10.1093/annonc/mdx175.
[38]MARQUES R P,HEUDTLASS P,PAIS H L,et al.Patient-reported outcomes and health-related quality of life for cetuximab versus bevacizumab in metastatic colorectal cancer: a prospective cohort study[J].J Cancer Res Clin Oncol,2019,145: 1719-1728.DOI:10.1007/s00432-019-02924-0.
[39]ZHENG P,et al.Patients with RAS wild-type right-sided unresectable liver-confined mCRC also benefit from cetuximab plus chemotherapy in first-line treatment[J].Am J Cancer Res,2018,8: 2337-2345.
[40]CHEN D,et al.Should anti-EGFR mAbs be discontinued for conversion surgery in untreated right-sided metastatic colorectal cancer? A systematic review and meta-analysis[J].World J Surg Oncol,2018,16: 200.DOI:10.1186/s12957-018-1502-7.
[41]HOLCH J W,Ricard I,Stintzing S,et al.The relevance of primary tumour location in patients with metastatic colorectal cancer: A meta-analysis of first-line clinical trials[J].Eur J Cancer,2017,70: 87-98.DOI:10.1016/j.ejca.2016.10.007.
[42]WANG Z X,et al.Chemotherapy With or Without Anti-EGFR Agents in Left- and Right-Sided Metastatic Colorectal Cancer: An Updated Meta-Analysis[J].J Natl Compr Canc Netw,2019,17: 805-811.DOI:10.6004/jnccn.2018.7279.