活性维生素D
【概述】 维生素D（VitD）是一组脂溶性开环固醇类物质，属于类固醇激素，具有调节钙磷代谢、组织生长等诸多功能，其活性形式为1，25—二羟维生素D3（活性维生素D，又称骨化三醇）。
【维生素D代谢】
1.活性维生素D代谢途径 内源性产生的维生素D3是体内维生素D的主要来源，维生素D的另一个重要来源是经饮食摄入动、植物中所含的维生素D3和维生素D2，它们主要在近端小肠吸收，大部分储存于脂肪组织中。维生素D3与维生素D2均无生物活性，需经进一步转化方能发挥作用，以维生素D3为例，它首先在肝脏经25—羟化酶作用转变为25—羟维生素D3。25—羟维生素D3是血循环中维生素D3最主要的代谢产物，也是反映机体维生素D营养状况良好与否的指标。随后，25—羟维生素D3在肾脏近端小管上皮细胞中经1α—羟化酶作用，形成最具生物活性的1，25—二羟维生素D3。
2.活性维生素D代谢的调节 肾脏1α—羟化酶的活性主要受血钙磷、血PTH及1，25—二羟维生素 D3影响。当血钙降低时能直接促进肾脏1α—羟化酶的活化，并迅速刺激甲状旁腺合成释放PTH，PTH可增加1α—羟化酶的活性和基因转录，促进1，25—二羟维生素D3产生。血磷下降也可独立上调1α—羟化酶的活性，该作用不依赖于PTH。血1，25—二羟维生素D3升高后可促进骨钙磷的动员及肠道钙磷的重吸收，纠正低血钙及低血磷，进而下调1α—羟化酶的活性；1，25—二羟维生素 D3还通过直接抑制PTH分泌及肾脏局部超短反馈调节机制抑制1α—羟化酶的活性；同时诱导24—羟化酶表达，启动侧链氧化等途径，促进自身降解和排泄，使血1，25—二羟维生素D3水平恢复正常。当血钙磷升高时此调节过程正相反。
【维生素D的生理功能】
1.肠道 钙在肠道的转运可分为被动和主动，维生素D可增加小肠对钙的主动转运，促进钙的吸收。维生素D还能调节肠道对磷的吸收。该部位磷的转运主要以被动吸收为主，少部分为主动转运。
2.骨骼 骨软化或骨质矿化障碍是维生素D缺乏最常见的临床表现，研究表明1，25—二羟维生素D3对于骨骼的重建具有直接作用，也可以通过间接作用影响血钙磷水平所致。
3.肾脏 在生理状态下，维生素D并非调节肾脏钙磷重吸收的主要因素，1，25—二羟维生素D3升高所致肾脏近端小管磷重吸收的增加，很快即可被肠道磷吸收大量增加和PTH的肾脏作用所掩盖。1，25—二羟维生素D3对肾脏近端小管Na/Pi转运具有直接调节作用，进而影响磷的代谢。另外，1，25—二羟维生素D3还能刺激肾脏近端小管上皮细胞中24—羟化酶的活性并增加其基因转录，同时抑制1α—羟化酶的作用，形成局部反馈调节。
4.甲状旁腺 1，25—二羟维生素D3能够抑制甲状旁腺组织中PTH的基因转录及合成释放，而PTH可通过肾脏1α—羟化酶促进1，25—二羟维生素D3产生，这2种激素相互影响，是维持机体钙磷代谢平衡的主要体液因素。(https://www.daowen.com)
【慢性肾衰竭时活性维生素D系统的改变】 慢性肾衰竭时1，25—二羟维生素D3合成明显减少。继发性甲状旁腺功能亢进症患者常有甲状旁腺组织中维生素D受体（VDR）数目减少，结节性增生部位更严重，这可能是尿毒症时低1，25—二羟维生素D3水平、低血钙、甲状旁腺细胞增生、高PTH及尿毒症毒素等多种因素共同作用的结果。另外，许多尿毒症毒素，如醛类或酮类，还可引起VDR中DNA结合区化学改变，降低VDR与VDRE的亲和力。上述VDR合成及活性的异常均可造成尿毒症时1，25—二羟维生素D3作用抵抗，加重钙磷代谢紊乱及甲状旁腺功能亢进，此时1，25—二羟维生素D3治疗并不能使甲状旁腺组织中VDR完全上调，且存在翻译及翻译后调节异常。由于1，25—二羟维生素 D3治疗依赖于一定量的VDR水平，故对于慢性肾衰合并重度甲状旁腺功能亢进伴结节性增生、VDR极度降低者，活性维生素D药物的治疗往往无效。
【活性维生素D的临床应用】
1.药物作用机制 活性维生素D的生物作用主要由VDR介导。VDR属于核受体大家族，分子量约48 kD。VDR在体内分布广泛，除经典靶器官（肠道、骨骼、肾脏和甲状旁腺）外，还分布于血液淋巴细胞生成系统、肌肉组织、生殖系统和神经系统等脏器。
活性维生素D对靶细胞的作用主要通过基因性调控，刺激或抑制某些靶基因合成，当游离1，25—二羟维生素D3以弥散方式进入靶细胞后，可迅速转移至核内，与VDR结合。另外，VDR还可少量分布于胞质中，一旦与配体结合后很快转移至核内。当1，25—二羟维生素D3与VDR结合后，可引起VDR迅速磷酸化，同时吸引RXR，形成VDR—RXR异二聚体，促使VDR复合物与靶基因启动子中维生素D反应元件（VDRE）紧密结合，反式激活RNA聚合酶Ⅱ介导的基因转录，进而影响一系列蛋白的合成，导致靶细胞功能改变。
2.适应证 有关活性维生素D在骨矿物质代谢中的应用，KDIGO指南推荐在CKD 3 ～ 5期非透析患者中，不建议常规使用活性维生素D及其类似物，如PTH水平高于正常上限，首先应评估是否存在高磷血症、低钙血症或维生素D缺乏，如有上述症状应限制饮食中磷的摄入、使用磷结合剂、补充钙片和/或天然维生素D；如纠正了可调控因素后，合并严重、进行性甲状旁腺功能亢进的CKD 4 ～ 5期患者，可使用活性维生素D及其类似物。
对于进入透析的CKD 5期患者PTH升高时，建议使用活性维生素D及其类似物、钙激动剂或联合用药，降低PTH水平；由于随着CKD的进展，PTH的平均值及上限范围是增加的，而且不同PTH测量方法影响PTH水平，因此KDIGO工作组建议透析患者PTH应该维持在正常上限的2 ～9倍。
3.用法用量 应该根据患者的血钙、PTH水平个体化制订治疗方案。对于轻中度SHPT患者，可以给予0.25 μg口服，每天1次，根据PTH变化增减剂量。大剂量间歇疗法主要用于中重度SHPT患者。每次口服1 ～ 4 μg，每周2 ～ 3次，治疗4 ～ 8周后，根据血钙、PTH水平进行调整。
4.注意事项 过度使用活性维生素D及其类似物可使PTH过度抑制，可能导致低转化型骨病的发生。使用过程中需严密监测血钙、磷及iPTH水平。若发生高磷血症，首先应当积极降磷，建议活性维生素D及其类似物减量或停用。若发生高钙血症，建议活性维生素D及其类似物减量或停用。如果iPTH水平降至正常值高限2倍时以下，骨化三醇、维生素D类似物和（或）钙敏感受体激动剂应减量或停用。
（陈靖 张倩）