糖尿病新药
糖尿病是慢性肾脏病患者的主要合并症之一，也是主要病因之一。合并糖尿病的慢性肾脏病患者会发展至终末期肾病，而且，这部分患者的心血管高危风险是主要死亡原因。随着存在肾脏、心血管获益的糖尿病新药面世，糖尿病治疗方案不再局限于传统的双胍类、磺脲类，噻唑烷二酮和胰岛素，有了非常大的进步改变。
【药物作用机制】
1.钠—葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT—2）抑制剂 该类药物作用于近曲肾小管S1和S2节段上皮细胞管腔膜的SGLT—2。SGLT—2通过Na+顺浓度梯度转运将肾小管腔内的葡萄糖逆浓度梯协同度转运入细胞，可重吸收90%的葡萄糖。SGLT2抑制剂通过抑制肾小管葡萄糖重吸收，增加尿糖排泄从而降低血糖。多项大型随机对照试验发现该药改善肾脏、心血管终点事件和死亡风险，包括进展至大量蛋白尿、血肌酐翻倍，开始肾脏替代治疗，肾因性死亡。此类药物包括达格列净、恩格列净、卡格列净等。
2.胰高糖素样肽1（GLP—1）受体激动剂 GLP—1是一种内源性肠促胰岛素激素，它能够作用于胰岛β细胞葡萄糖浓度依赖性地分泌胰岛素、增加胰岛素敏感性，刺激β细胞增殖分化、抑制凋亡，并减少胰岛α细胞分泌胰高血糖素，减少肝糖释放。该类药物为与内源性GLP—1同为肠源性胰岛素类似物，能够抵抗内源性二肽基肽酶Ⅳ灭活，增加GLP—1浓度并延长作用时间，降低血糖。该药可有效降低体重、改善甘油三酯、血压的作用，还具有降低尿蛋白、延缓eGFR下降等保护肾脏和保护心血管的作用。该类药物包括利拉鲁肽、利司那肽、艾塞那肽、度拉糖肽等。
3.二肽基肽酶Ⅳ（DPP—4）抑制剂 药物作用机制：通过抑制DPP—4而减少GLP—1在体内的失活，使内源性GLP—1的水平升高。DPP4抑制剂可减少或延缓尿蛋白的发生和进展。该类药物包括西格列汀、利格列汀、阿格列汀、沙格列汀等。
【适应证】
（1）2型糖尿病患者使用二甲双胍3个月后仍未达到A1C指标或存在二甲双胍使用禁忌证，并且患者没有动脉粥样硬化性心血管疾病或慢性肾脏病，则考虑联合使用二甲双胍和以下6种优选治疗方案中的任何一种：磺脲类，噻唑烷二酮，DPP—4抑制剂，SGLT2抑制剂，GLP—1受体激动剂或基础胰岛素；根据药物特异性作用和患者因素选择药物。
（2）在已确诊为动脉粥样硬化性心血管疾病的2型糖尿病患者中，建议将证明具有心血管疾病获益的SGLT—2抑制剂或GLP—1受体激动剂加入降糖治疗方案。
（3）在患有心力衰竭高风险或并发心力衰竭的动脉粥样硬化性心血管疾病的2型糖尿病患者中，首选SGLT—2抑制剂。
（4）对于患有2型糖尿病和慢性肾脏病的患者，使用SGLT—2抑制剂或GLP—1受体激动剂可降低慢性肾脏病进展，心血管事件的风险。
（5）在大多数需要注射药物具有更大的降糖效果的2型糖尿病患者中，胰高血糖素样肽1受体激动剂优于胰岛素。
（6）对肥胖的2型糖尿病患者，SGLT2抑制剂，GLP—1受体激动剂有减重作用。
【用法用量】 详见表14—4。
表14—4 CKD患者剂量调整
（续表）
【注意事项】
1.SGLT—2抑制剂
（1）可增加泌尿道、生殖器感染风险，注意个人卫生并适量饮水，保持小便通畅。(https://www.daowen.com)
（2）避免脱水以降低循环容量，易引起低血压。
（3）联合胰岛素和胰岛素促泌剂时可能发生低血糖。
（4）可能增加酮症酸中毒风险增加，尤其是在使用胰岛素的人群中。
（5）可能引起可逆性的轻度低密度脂蛋白、胆固醇升高，注意监测血脂，必要时降脂治疗。
（6）卡格列净可增加骨折、截肢风险。开始用药前应考虑可能增加截肢风险的因素，如截肢史、糖尿病性足部溃疡等。
（7）不推荐用于妊娠中晚期、哺乳期妇女和儿童患者。
2.GLP—1受体激动剂
（1）主要存在胃肠道不良反应（恶心、呕吐、腹泻），终末期肾病患者可能无法耐受胃肠道反应，不能用于严重胃肠道疾病患者中。
（2）有急性胰腺炎相关事件报道，如有持续性腹痛时停用，确诊是否药该类药物引起，有胰腺炎疾病史的患者慎用。
（3）可能引起低血糖，特别对驾驶和操作机器患者采取必要措施防止低血糖。
（4）可能发生轻度注射部位反应，一般为轻度。
（5）可致大鼠甲状腺髓样癌，人类中是否可引起暂不明，不能用于有甲状腺髓癌（MTC）既往史或家族史患者，以及2型多发性内分泌肿瘤综合征患者（MEN2）。
（6）不推荐用于妊娠、哺乳期妇女和儿童患者。
3.DPP—4抑制剂
（1）主要不良反应为鼻咽炎、头疼、上呼吸道感染。
（2）存在轻微胃肠道反应。
（3）可能增加急性胰腺炎风险、引起关节疼痛。
（4）如出现过敏反应，包括血管性水肿、严重皮肤不良反应，停用药物，评估过敏原因。
（5）有报道出现肝损伤症状，使用时定期评估肝功能。
（傅晓岑 陈楠）