促红细胞生成制剂及低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂
肾性贫血是指各种因素造成肾脏促红细胞生成素（EPO）产生不足或尿毒症血浆中一些毒素物质干扰红细胞的生成和代谢而导致的贫血，是慢性肾功能不全发展到终末期常见的并发症。根据2012年KDIGO贫血指南，成人和＞15岁儿童CKD患者贫血的诊断标准为男性Hb＜130 g/L（13.0 g/dL）和女性Hb＜120 g/L（12.0 g/dL）。纠正贫血可有效减少患者心血管疾病的发生，延缓肾功能进展，是CKD患者长期管理中重要的一环。既往肾性贫血的临床治疗手段，主要包括促红细胞生成制剂（ESA）和铁剂，而近来新作用靶点的低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF—PHI）类新药为提升肾性贫血治疗达标率提供了新选择。
促红细胞生成制剂
【药物作用机制】 内源性EPO主要在成人肾皮质间质细胞产生，少量来源于肝脏。EPO作用于骨髓中红系造血祖细胞，促进其增殖、分化。CKD合并贫血，其主要原因为EPO合成不足。20世纪80年代ESA在临床实践的应用是CKD患者贫血治疗中的重要突破，替代CKD进展过程中出现的内源性EPO不足。
【适应证】 用于CKD合并的贫血，艾滋病本身或因治疗引起的贫血及风湿性疾病引起的贫血等。另外，为择期手术储存自体血而反复采血的患者，同时应用本品可预防发生贫血。合并活动性恶性肿瘤患者，应慎用ESA治疗。
【用法用量】
1.指征 对于Hb＜100 g/L（＜10.0 g/dL）的成人CKD非透析患者，建议需根据患者Hb下降程度、先前对铁剂治疗的反应、输血的风险、ESA治疗的风险和贫血合并症状，决定是否开始ESA治疗。成人CKD 5期透析患者Hb介于9 ～ 10 g/L时，可以使用ESA。使用前，需先排除可纠正的贫血原因（包括铁代谢及炎症反应）。
2.CKD 5期血液透析和血液滤过的患者 建议选择静脉或皮下注射ESA。CKD非透析和CKD 5期的腹膜透析患者，建议皮下注射。
3.剂量 根据患者Hb浓度、体重和临床情况决定ESA起始剂。ESA可分为短效（阿法依泊汀，倍他依泊汀20 ～ 50 U/kg，每周3次），中效（达依泊汀，0.45 μg/kg，每周1次或0.75 μg/kg，每2周1次）及长效（持续性促红细胞生成素受体激动剂CERA，每2周0.6 μg/kg或每4周1.2 μg/kg）。不同ESA更换使用时剂量换算可参考表14—5。
表14—5 不同ESA更换使用时剂量换算
4.目标 Hb每月增加10 ～ 20 g/L，避免4周内Hb增幅超过20 g/L。
5.停药指征 KDIGO推荐当Hb＞11.5 g/L时，可暂停ESA治疗。
【注意事项】
（1）较常见的不良反应为高血压、心动过速、肝功能异常、瘙痒、皮疹、头痛、胸痛、肌痛、骨关节痛、水肿、疲乏、恶心及呕吐。有时尚见气短或流感样症状。包括Hb过度升高，一过性脑缺血或脑血管意外。
（2）未控制的严重高血压患者，一般不应使用此药。
（3）不宜对孕妇或有怀孕可能者注射本剂，哺乳期妇女不宜使用本品，在不得不用时应禁止哺乳。
（4）本品使用过程中应同时补充铁剂，因Hb的合成可出现铁相对不足，并进而影响ESA的作用。
（5）ESA治疗初始阶段，至少每月监测Hb浓度。CKD非透析患者，ESA治疗维持阶段至少每3个月监测Hb浓度。(https://www.daowen.com)
（6）可能会引起高钾血症，适当调节饮食及给药剂量。
（7）合并活动性恶性肿瘤患者，应慎用ESA治疗。
低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂
【药物作用机制】 HIF是细胞感受缺氧状态的核心转录因子，其在红细胞生成中发挥中心作用。脯氨酰羟化酶是HIF降解的限速酶，HIF—PHI可通过抑制HIF降解，激活HIF通路，内源性促进生理浓度EPO生成，升高血清EPO水平，并可直接改善铁代谢，间接降低铁调素水平，从EPO与铁这2个关键要素上综合调控红细胞生成，达到提升Hb的目的。
【适应证】 用于治疗透析依赖性慢性肾病患者（DD—CKD）以及非透析依赖性慢性肾病患者（NDD—CKD）贫血。
【用法用量】
1.推荐剂量 根据体重选择起始剂量：透析患者为每次100 mg（45 ～ 60 kg）或120 mg（≥60 kg），非透析患者为每次70 mg（45 ～ 60 kg）或100 mg（≥60 kg），口服给药，每周3次（TIW）。如漏服药物，无须补服，继续按原计划服用下次药物。
2.剂量调整 在起始治疗阶段，建议每2周监测1次Hb水平，直至其达到稳定，随后每4周监测1次Hb。建议根据患者当前的Hb水平及过去4周内Hb的变化，每4周进行1次剂量调整，以使Hb水平达到并维持在100 ～ 120 g/L。剂量调整方法见表14—6。剂量阶梯如下：20、40、50、70、100、120、150和200 mg，按照预设的剂量阶梯增加和减少剂量。建议最大剂量为2.5 mg/kg。如果患者的Hb在2周内增加＞20 g/L，且Hb＞90 g/L，则剂量应降低1个阶梯。Hb升高过快时，建议在4周内仅降低1次剂量。
表14—6 罗沙司他计量调整方法
注：↑=剂量增加；↓=剂量减少。
【注意事项】
（1）常见不良反应有头痛、背痛、疲劳和腹泻等。
（2）血压监测：在临床试验中观察到高血压不良事件，但这可能与基础疾病、透析等因素相关，药物相关性尚不明确，高血压控制不佳的患者应慎用本类制剂。
（3）严重肝损害的患者：在重度肝功能受损的患者（Child Pugh C级）中的有效性和安全性尚未确立。对于重度肝功能受损的患者，治疗需在仔细评估患者的风险/获益后进行。在剂量调整期间应对患者严密监测。
（4）不应与ESA同时使用。
（5）运动员慎用，妊娠期和哺乳期女性禁用，65岁以上的老年患者无需调整起始剂量，18岁以下患者中罗沙司他的安全性和有效性尚未确立。
（陈楠 刘韵子）