临床思维

本例患者以不明原因肝功能异常起病，经过2 次肝脏活检均提示肝脏脂肪变，在短短2 年内迅速进展至肝硬化，很显然并不符合脂肪性肝炎的病变过程，提示患者的病因仍未明确。患者本次以“肝功能失代偿伴有黄疸、腹水、凝血功能障碍”入院，在入院初期病因仍未明确，多次查各种肝病可能病因包括铜蓝蛋白均未获阳性结果，遂按照肝硬化失代偿期予以“保肝、支持、人工肝”等治疗，然而疗效并不满意。直至入院第三周，患者黄疸显著加深，肝功能检查提示碱性磷酸酶异常降低，血红蛋白进行性下降，并发Coomb’s 阴性溶血性贫血，由此联想到WD 的可能性，最终通过基因检测证实。该患者从发病开始便四处寻医，做过两次肝活检，却始终未能确诊。从轻度的肝功能异常发展到肝硬化，最终演变为肝衰竭，历时2 年多才最终明确诊断，其中的曲折艰辛和跌宕起伏令人唏嘘不已，所幸患者最终通过肝移植得以存活。

从本病例不难看出，WD 的诊断依然充满挑战，主要原因是临床表现不典型、诊断试验特异性不高。一般来说，出现K-F 环阳性、神经系统表现和铜蓝蛋白降低3 项中的2 项皆可临床诊断[1]。但是，50%肝病型患者K-F 环阴性；大于45%肝病型患者铜蓝蛋白水平正常；仅有铜蓝蛋白降低，而无K-F 环不能诊断WD[2]。铜蓝蛋白是诊断WD 的重要标志物，95%纯合和20%杂合突变可出现铜蓝蛋白降低，5%纯合和50%以上杂合突变铜蓝蛋白正常。同时铜蓝蛋白也是一种急性时相蛋白，受炎症影响可表现为假性正常，因此铜蓝蛋白正常不能排除WD，降低也不能直接诊断WD。24 小时尿铜是另外一个诊断标志物，然而在肝衰竭时由于肝细胞大量坏死可导致尿铜升高，因此在肝衰竭情况下应用尿铜诊断WD 并不可靠。肝铜测定具有重要诊断价值，正常肝铜含量为＜55μg/g干重，82%纯合突变者肝铜含量通常大于250μg/g 干重。肝铜含量升高亦可见长期胆汁淤积者、新生儿、儿童和外源性铜过载。

近年来，中国学者提出了新的肝铜含量标准，认为肝铜＞209 μg/g 干重可提高WD 的诊断敏感性至99.4%，特异性为96.1%[3]。不过肝铜含量测定要求较高，并未在临床广泛开展。基因检测是诊断WD 的金标准。中国学者对632 例WD基因检测结果分析显示，p.R778L，p.P992L 和p.T935M 是中国人最常见的三个致病位点，78%的患者至少出现一次上述位点突变。90%患者出现纯合突变或复合杂合突变，9%患者仅单个杂合突变，同时也要注意到还有1%患者未检测到任何突变[4]，因此对于基因检测结果依然需要结合临床审慎解读。

2001 年在莱比锡举行的第8 届国际WD 会议上提出了WD 的诊断标准（图28-3），对WD 的临床表现和实验室检查结果进行赋值，评分大于4 分可以诊断WD。其中包括了Coomb's 阴性溶血性贫血，有些患者直至发生Coomb's 阴性溶血性贫血才被识别出WD。有趣的是，WD 患者发生肝衰竭时，碱性磷酸酶可反常地出现降低，这是一条重要的诊断线索，其原因未明，本例患者亦是如此。特别值得注意的是，肝脏病理组织学并非诊断WD 的充分必要条件。WD 的病理可以模拟很多其他类型的肝病，在早期阶段可以表现为脂肪肝，也可以出现界面炎，后期出现桥接纤维化，最终出现肝硬化。本例患者尽管接受了两次肝脏活检，但并未明确诊断，也进一步说明了肝脏活检在诊断WD 的局限性。本例患者基因检测显示ATP7B 基因第13 号染色体c.2944G ＞ A（ p.A982T）突变，经人类遗传突变数据库（http：//www.hgmd.cf.ac.uk/ac/index.php）和肝豆状核变性遗传突变数据库（http：//www.Wilsondisease.med.ualberta.ca/index.asp）检索显示，属于新发突变位点，是对WD 基因突变数据库的有益补充[5]。(https://www.daowen.com)

图28-3　WD 的诊断标准

临床上有一些诊断线索有助于早期识别WD：①年轻患者、不明原因肝功能持续异常。②临床表现类似AIH，但对激素治疗无应答者。③年轻患者、不明原因肝硬化，或不明原因出现上消化道出血、腹水者。④不明原因肝衰竭患者，伴或不伴有溶血，若AKP/TBIL ＜4 和AST/ALT ＞2.2，高度怀疑WD（敏感性86%、特异性100%）[6]。