三、发病机制
糖尿病性神经病的原因尚未完全明确。目前认为慢性持续性高血糖所致神经微血管改变和代谢失调在神经病的发生中起了重要的作用。目前越来越多的学者认为糖尿病性神经病与神经免疫有关。
（一）代谢因素
1.多元醇途径开放 葡萄糖在醛糖还原酶（aldose reductase）作用下转化为山梨醇，山梨醇再在山梨醇脱氢酶作用下转化为果糖，这一过程称为多元醇途径。多元醇途径在血糖正常时处于静止状态，而在高血糖状态时为葡萄糖提供了一个高效代谢途径。免疫组化研究显示多元醇途径主要影响神经内膜和外膜细胞及代谢活跃的有髓鞘纤维的郎飞结。
葡萄糖增高产生的渗透作用使醛糖还原酶的活性增强，激活多元醇途径。多元醇途径的激活，导致组织内山梨醇和果糖堆积，同时神经肌醇水平降低。在周围神经组织中山梨醇、肌醇和氨基乙磺酸共同维持细胞内组织渗透压，山梨醇和肌醇的变化反映了高血糖引起的正常的渗透压调节机制紊乱。肌醇减少伴随磷酸肌酸代谢改变、蛋白激酶C活性降低。更主要的是Na+-K+-ATP酶活性降低，导致触突内Na+堆积，以致传导阻滞。
多元醇途径的激活可能继发地影响血管活性物质。在多元醇途径第一步醛糖还原酶起作用，需要消耗还原型烟酰胺-二磷酸腺苷（NADPH），而通过一氧化氮（NO）合成酶合成NO的过程，也需要NADPH，多元醇途径激活使NO减少，NO是一个强的血管扩张剂。在多元醇途径的第二步，山梨醇脱氢酶的激活为丙酮酸盐-乳酸盐短路的开放提供了条件，因为山梨醇脱氢酶的激活使烟酰胺-腺嘌呤二核苷酸（NAD）转化为还原型烟酰胺-腺嘌呤二核苷酸（NADH），而在丙酮酸盐转化为乳酸盐时，NADH又氧化为NAD，在多元醇途径中NADH增多就促使丙酮酸盐转化为乳酸盐；丙酮酸盐-乳酸盐短路开放，形成“假缺氧状态”，对慢性神经病可能起了更多的作用。多元醇途径也可能影响具有血管活性的前列环素，后者继发地影响周围神经的血供和功能。这些与多醇途径有关的血管功能障碍和“假缺氧状态”可引起神经缺氧，从而使初期由于肌醇减少所引起的Na+-K+-ATP酶活性减少得以维持。
2.非酶性蛋白糖基化 长时间、高浓度的葡萄糖存在时，可与结构蛋白结合形成高级糖基化终末产物（AGEs），这是一个不可逆转的过程。组织中AGEs大量增加与糖尿病的并发症的发生有关，它可以引起细胞外基质结构的改变，改变细胞膜和细胞内成分。
神经蛋白的非酶性糖基化可发生在髓鞘蛋白、微管、神经丝以及周围神经胶质与基膜。具有重要功能的蛋白如微管和Na+-K+-ATP酶的非酶性糖基化可影响轴索传递和神经传导；神经胶质和肌膜受累可以引起大分子物质通过保护性周围神经屏障的渗透性增加。蛋白糖基化和自由基形成的增加对内皮细胞功能有损害作用，它是通过脂质过氧化反应和增加血栓烷与前列环素比率影响神经内血流，导致血管收缩和血小板聚集；AGEs抑制血管扩张物质NO的形成；糖化蛋白的形成伴随活性氧（reactive oxygen species，ROS）形成增加，这将非酶性糖基化机制与氧化反应机制联系在一起。综上所述，在糖尿病性神经病的发生中，AGEs的介入，至少部分地由于神经微循环和内皮功能降低所介导，最终导致神经内膜低氧症。
3.氧化应激 糖尿病时伴有ROS形成增加，这些高毒性化合物影响糖尿病并发症的发生。它可以损害正常的生物分子，包括DNA、基本的细胞蛋白和脂膜。
4.必需脂肪酸代谢 前列腺素类物质是强效血管调节剂，它在一定程度上与糖尿病的神经血流减少有关。研究中已发现糖尿病鼠的PGE1、PGE2和6-酮PGF1α减少。糖尿病鼠的△-6-减饱和酶活性明显抑制，使饮食中的亚麻油脂酸转化为γ-亚麻油脂酸减少而导致花生四烯酸和血管活性物质前列腺素类减少。
糖尿病的三甲基羟基丁酰甜菜碱代谢异常。糖尿病鼠神经中L-三甲基羟基丁酰甜菜碱和乙酰-L-三甲基羟基丁酰甜菜碱含量降低。三甲基羟基丁酰甜菜碱和它的短链脂促进长链脂肪酸通过线粒体内膜进行β-氧化，从而促进能量利用和防止长链脂肪酸的毒性堆积。
（二）神经血管功能障碍(https://www.daowen.com)
在糖尿病性神经病的发病机制中神经血供的减少起了重要的作用。
除前列腺素类物质以外，其他机制也可引起神经血流减少。去羟肾上腺素和去甲肾上腺素活性增强，特别在阻力血管。Ca2+流量增加使血管对去甲肾上腺素高度敏感。对血管收缩更有影响的可能是NO的形成或释放受损，引起对去甲肾上腺素的敏感性增加，NO与去甲肾上腺素的拮抗作用失平衡。糖尿病鼠血管紧张素转换酶（ACE）增加。内皮素-1、内皮素-3是另一强效血管活性物。在糖尿病患者和啮齿类动物血浆中内皮素含量增加。另外，自主神经功能障碍和血管结构改变，如神经内膜毛细血管肌膜增厚和内皮细胞增生，可进一步损害神经血供。
（三）钙稳态的变化
糖尿病性神经病通过糖尿病代谢和血管调节障碍导致神经功能障碍，使神经纤维缺失的最后途径仍不清楚，一些研究显示细胞内游离钙增加可能起了一些作用。细胞内游离钙增加被认为有神经毒性作用，钙介导的过程在各种神经障碍性疾病的神经损害的最后共同途径中起了中心作用。而且，在各种糖尿病组织中，包括动脉、心肌、骨骼肌、红细胞和肾脏中的细胞内钙调节和钙通道活性的异常，提示了糖尿病并发症的发病机制，与糖尿病本身的发病机制一致。
（四）神经营养机制
越来越多的证据显示神经营养的缺乏，特别是神经生长因子（NGF）和胰岛素样生长因子（IGF）在糖尿病性神经病的发病机制中起着一定作用。形态和功能研究显示在临床和实验性糖尿病中均发现神经的再生能力受损，再生能力下降可能对糖尿病性神经病的病理改变起决定性作用。由于神经营养因子在神经的再生中是很重要的，神经修复功能受损可反映神经营养因子的异常。
（五）免疫介导机制
以往很少注意到免疫系统在糖尿病性神经病发病机制中的作用，特别是与糖尿病中受损的代偿过程的关系。糖尿病对免疫系统的直接作用介导吞噬功能受损，而影响正常的细胞激活的内环境稳定性，引起生长因子的表达受阻。
（六）生物机械因素
由于上述高血糖引起的代谢紊乱、微血管病变致使周围神经肿胀，而肿胀的神经在腕管、肘部尺神经管、膝外侧腓神经管、内踩跗管等神经走行的肢体解剖生理狭窄处更容易受到卡压，进一步加重周围神经受损。