四、治疗
糖尿病性神经病的治疗原则包括：①改善神经的微环境。②应用神经保护剂和神经营养支持治疗，从糖尿病的微环境中直接保护神经，改善糖尿病引起的神经营养因子的缺乏。③对症治疗。
（一）控制血糖
早期治疗及控制血糖在糖尿病性神经病治疗中的重要性是肯定的。糖尿病性多发性神经病一旦发生，基本上是不可逆的，但有效控制血糖可以减慢多发性神经病的发展，故治疗糖尿病性多发性神经病尽可能控制血糖。强化胰岛素治疗可降低糖尿病性神经病及其他并发症（视网膜病和肾病）的发生率，适用于无高血压及血管病变的年轻的IDDM患者，其不良反应主要是低血糖的发生率可增加2～3倍，且有轻度体重下降。对于年龄大的NIDDM患者首选饮食控制、锻炼和口服降糖药，强化胰岛素治疗可能增加这类患者由于高胰岛素血症和内在胰岛素抵抗引起的大血管并发症的危险性，以及增加症状性低血糖的发病率。
DM前周围神经病（NAP）的治疗首先是制定个体的调整饮食和运动方案。治疗目标是使患者在6个月内体重下降5%～7%，逐渐达到每周5次，每次30min左右中等强度（指锻炼过程中较难同时与旁人交谈的程度）的锻炼计划。调整饮食和运动有助于血糖水平的降低，防止糖耐量减低发展成DM，而且比药物治疗更有效。不能实施饮食和运动计划的患者，应药物降糖治疗。有研究证实，二甲双胍可阻止31%的糖耐量减低患者发展成DM，是针对糖耐量减低最有效的药物。
减少快速降低血糖引起的周围神经病的方法主要是寻找最佳的血糖控制速度，在合理的时间窗内以适当的速度降低HbAlc，以期最大程度减少因高血糖而引发的周围神经损害，同时将因降低血糖而引发的周围神经病的可能降到最低点。
（二）醛糖还原抑制剂
醛糖还原酶抑制剂可减少神经山梨醇水平、增加神经肌醇水平和Na+-K+-ATP酶活性，可改善糖尿病性神经病的生化和形态学改变，但对症状和神经体征并无肯定改善。醛糖还原酶抑制剂用于长期预防神经变性和慢性糖尿病性神经病的治疗中可能仍然有效。依帕司他已用于临床。
（三）胰腺移植
胰腺移植可使血糖正常，且可预防或终止系统性并发症包括神经病的发生。胰腺移植可使感觉、运动和自主神经病稳定和轻微改善达48个月。
（四）神经生长因子及神经营养素
根据糖尿病性神经病时神经营养因子缺乏，可应用外源性NGF等治疗。应用神经营养性物质治疗有几方面含义：从糖尿病微环境的有害作用中保护神经；缓解神经营养物质的缺乏；促进轴突侧枝生长，以代偿糖尿病性神经病的轴突缺失。
1.神经生长因子（NGF）及其他神经营养素 NGF促进神经元生长，可抑制某些类型的神经元程序性细胞死亡。糖尿病性神经病可能存在NGF缺乏。NGF现已进入临床试验。在Ⅰ期研究中，将NGF、BDNF和NT-3分别用于健康志愿者，都具有较好的耐受性。静脉和皮下注射人类重组NGF（recombmant human NGF，rhNGF），剂量为0.03～1μg/kg，没有威胁生命的反应，当剂量超过0.1μg/kg时有轻到中度的肌痛，这个反应在妇女和静脉注射时更易发生，皮下注射时在注射部位出现感觉过敏，并可持续7周，且呈剂量依赖关系。重组甲硫丁氨基人类NT-3用于健康人，3～500μg/kg皮下注射，常见的不良反应为注射部位的不适感，其他还有感觉异常，少数可使肝转氨酶增高。
2.胰岛素样生长因子（IGFs）IGFs对发育中的不同类型细胞有广泛的促生长作用，对脂肪组织和肌肉有胰岛素样代谢活性，对感觉、交感和运动神经元可产生神经保护和神经营养作用。在不影响血糖水平的情况，应用IGF-1或IGF-2治疗，可以改善与糖尿病有关的受损的神经再生功能。长期临床应用IGF治疗的安全性和疗效尚不清楚。IGF-1可能引起肌肉萎缩；可能促进粥样硬化、糖尿病性神经病和糖尿病性视网膜病的进展。
3.其他促进生长的化合物 除上述提到的神经营养因子外，对神经元有促生长作用的其他物质也用于治疗糖尿病性神经病，特别是ACTH4-9类似物Org2766。虽然作用机制尚未完全清楚，可能不是通过纠正糖尿病的微环境而改善糖尿病性神经病。
（五）免疫调节剂
大剂量静脉内应用免疫球蛋白对各种类型的糖尿病神经病有效，在一组研究中8个患者应用免疫球蛋白3个月使腿部无力、疼痛的症状改善以及血糖控制达7个月。免疫球蛋白对大量免疫介导性疾病是一个比较安全的治疗，现已有免疫球蛋白治疗糖尿病性神经病的多中心、安慰剂对照的临床研究计划。
有观点认为糖尿病性肌萎缩是局部炎症性神经病，可应用激素、静脉注射免疫球蛋白和血浆置换治疗。
（六）非酶性糖基化抑制剂
氨基胍（aminoguanidine）是非酶性糖基化抑制剂。氨基胍对实验性糖尿病神经血供和神经传导的减少有重要的保护作用，且可防止轴索萎缩。氨基胍对神经功能的保护作用主要是减少AGEs和有髓纤维的萎缩。氨基胍在糖尿病患者中的作用还需要进一步确定。
（七）抗氧化剂
许多试验已研究抗氧化剂在预防和治疗各种糖尿病慢性并发症包括神经病中的作用。GSH可保护糖尿病鼠的神经传导；另一种抗氧化剂苯丁酚（probucol）也可保护糖尿病鼠的神经功能；抗氧化剂α-脂质酸可改善神经功能、神经内膜GSH水平和神经血流；在糖尿病时，其他对神经有保护作用的抗氧化剂有丁羟基甲苯、N-乙酰半胱氨酸、去铁胺和维生素E。研究发现抗氧化剂对糖尿病性神经病的有益作用，是通过改善血管功能而介导的。
α-硫辛酸具有独特双硫键的抗氧化分子结构，是强效的抗氧化剂，可以清除氧化应激产物，再生其他抗氧化剂。通过阻抑神经内氧化应激状态，增加神经营养血管的血流量，加快神经传导速度、增加神经Na+-K+腺苷三磷酸酶活性等机制改善DPN症状。美国糖尿病学会指南关于糖尿病神经病变的声明中认为α硫辛酸对糖尿病神经病变治疗有效，后续出现的许多大型的循证医学研究也证明α硫辛酸有较好的周围神经保护作用。近年来，α硫辛酸已被广泛应用于临床。
（八）血管活性剂
针对血管功能障碍的不同机制，有多种血管调节剂可改善糖尿病的血供。钙离子拮抗剂尼莫地平和lifidipine及NO或内皮素受体拮抗剂可改善神经血流和传导的缺陷。ACE抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂增加神经内膜毛细血管和血流，防止或逆转受损的神经传导。前列腺素E1类物质和月见草油可改善神经血流和传导速度，月见草油富含γ-亚麻油脂酸，还可能提供内生性前列腺素类合成物的基质。
环氧化酶抑制剂可针对前列腺素类物质减少所引起的病理生理改变。给予乙酰-L-三甲基羟基丁酰甜菜碱治疗，可以改善电子视网膜照相术所见异常和神经传导的异常，纠正视神经和周围神经增强的血管渗透性，这可能与纠正了Na+-K+-ATP酶活性有关。(https://www.daowen.com)
前面所述的醛糖还原酶抑制剂、抗氧化剂和氨基胍都有改善神经血流的作用。
（九）钙离子拮抗剂
尼莫地平是具有心血管活性的1，4-二氢吡啶类L型Ca2+通道阻滞剂。随着1，4-二氢吡啶受体在脑组织内发现，L型通道阻滞剂被认为在人类和动物中有神经精神药理作用。尼莫地平能通过血脑屏障，其神经药理作用受到极大关注。尼莫地平在改善糖尿病的神经传导的原因部分与改善神经血流作用有关。
（十）甲钴胺
甲钴胺（甲基维生素B12）为维生素B12的衍生物，是一种辅酶型维生素B12，其甲基化的功能基可参与身体中生化甲基转移作用，对神经组织的核酸、蛋白质及脂肪的新陈代谢有促进作用。有报道糖尿病患者的血清及神经钴酰胺正常，但神经组织中甲钴胺水平下降。甲钴胺可直接进入神经细胞，刺激轴浆蛋白合成，使轴突受损区域再生，可刺激施万细胞卵磷脂合成，修复损伤的髓鞘。甲钴胺对糖尿病性神经病变的症状有显著改善作用，在改善肢体麻木和自发疼痛方面尤为突出，对神经传导也有一定程度的改善。剂量常用500μg肌内注射，每周3次或500μg口服bid。甲钴胺与α硫辛酸联用，可更有效地缓解糖尿病神经病变的症状，达到较好的治疗效果。
（十一）对症治疗
1.疼痛 急性疼痛性神经病是自限性的，疼痛虽严重但在数月内可以逐渐减轻，此点告知患者可以使其易于耐受疼痛。慢性远端感觉性神经病的疼痛可以是持续性的，而且难治。止痛常用抗抑郁剂、抗惊厥剂和镇痛药。一般从小剂量开始达到最佳临床疗效和最小不良反应为最佳剂量。治疗糖尿病周围神经病性疼痛（diabetic peripheral neuropathic pain，DPNP）的一线药物为三环类抗抑郁剂（TCA）、双递质抗抑郁药（SNRI）、抗惊厥剂。FDA正式推荐治疗糖尿病周围神经病性疼痛（DPNP）的药物仅有两个：度洛西丁和普瑞巴林。
TCA是首个被安慰剂试验证实对神经病性疼痛有效的药物，对情绪正常和情绪低落者均有效，其止痛效果是独立于抗抑郁作用。阿米替林由于其不良反应，不主张用于老年人，去甲替林和盐酸去甲丙米嗪比阿米替林不良反应小、耐受性好。TCA最初剂量应为10～25mg，每天1次，晚上服用，能耐受后，每3～4d增加10～25mg/d。TCA低于抗抑郁剂量即可产生镇痛效果，呈剂量依耐关系。如能耐受，一般剂量应达到75～150mg/d。TCA应用的主要问题是不良反应，在有心血管疾病、青光眼、尿潴留、自主神经病者应慎用，在应用前应常规做心电图，特别是年龄大于40岁者。与麻醉性镇痛药合用时必须谨慎，因超量有自杀和意外死亡的危险。TCA可阻止抗高血压药（如可乐定、胍乙啶）的疗效，因为他们与被细胞色素P4502D6代谢的药相互影响。所有SSRIs均抑制细胞色素P4502D6，为防血浆中达到中毒浓度，TCA与选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）合用或从一类药转换为另一类药时应谨慎。在老年人TCA可引起平衡和认知功能障碍。轻微的不良反应有镇静、抗副交感神经生理作用的效应、体位性低血压和体重增加。
SSRIs比TCAs不良反应小、耐受性好。研究发现帕罗西丁和氢溴化西酞普兰治疗糖尿病性神经痛有效，但氟西丁只对抑郁患者有益。许多试验提示：安非拉酮、西酞普兰、帕罗西丁、文拉法幸可用于对去甲替林无效的患者。
度洛西丁属双递质抗抑郁药（SNRI），能对人脑中两种重要的神经递质5-羟色胺和去甲肾上腺素进行双重作用。有试验显示每天应用60～120mg，一周内可减轻疼痛，在12周的治疗过程中，45%～55%的患者疼痛减轻达50%以上。
普瑞巴林是一种新型γ-氨基丁酸（GABA）受体激动剂，能阻断电压依赖性钙通道，减少神经递质的释放，临床主要用于治疗外周神经痛以及辅助性治疗局限性部分癫痫发作。加巴喷丁在对照实验中被证实可明显减轻糖尿病性神经病的疼痛，而且可改善睡眠、情绪和生活质量。加巴喷丁最初从100～300mg，qd或100～300mg，tid开始，能耐受后在每1～7d增加100～300mg，止痛的目标剂量为1800～3600mg/d。在快速增量时可在夜间增加服药次数，以减少白天的不良反应。加巴喷丁的不良反应有嗜睡、眩晕和轻微的周围性水肿，胃肠反应少见。在老年人可引起认知、步态和平衡障碍。有肾功能减退者应减量。总之，与其他药相比它对慢性神经病性疼痛是一耐受性好、安全、无相互干扰的药物。其他抗惊厥药，拉莫三嗪、卡马西平对糖尿病性神经痛也有效。
阿片类镇痛剂氧可酮，120mg/d，可显著改善痛性糖尿病性神经病患者的疼痛以及日常生活和睡眠。阿片类镇痛剂的常见不良反应为便秘、镇静、恶心，老年患者可出现认知功能障碍，有药物滥用或有自杀倾向者应慎用，过量可引起意外死亡和自杀。应用阿片类镇痛剂可产生依赖性，不要突然停药。
曲马朵是去甲肾上腺素和5-羟色胺再摄取抑制剂，许多代谢产物是μ阿片样物质的促效剂。盐酸衄马多逐渐增量至400mg/d可明显缓解痛性糖尿病性神经病患者的疼痛和改善其生活质量。曲马朵的不良反应包括头晕、恶心、便秘、思睡、体位性低血压。这些不良反应在加量较快或与有类似不良反应的药物合用时发生较多。对有癫痫病史或同时应用抗抑郁剂、阿片类药、精神镇静剂及其他降低痫性发作阈值的药者有增加痫性发作的危险。曲马朵与其他5-羟色胺能物质合用，特别是SSRI和单胺氧化酶抑制剂合用，可出现5-羟色胺综合征。老年患者可引起和加重认知功能障碍，有肝、肾疾病者应调节剂量。
2.足溃疡和骨关节病 糖尿病患者的足溃疡和骨关节病常与神经病变有关，对糖尿病患者应定期检查足部有无感觉障碍，发现异常应提醒患者注意足部的保护。一旦出现溃疡，局部应去除痂皮、防止感染，溃疡部位免受重力压迫，最好卧床休息，可以应用矫治器或特殊设计的护足用品。有夏科关节患者应固定关节、避免负重。二磷酸盐可抑制破骨细胞的活性，可用于糖尿病患者防治骨关节病。
3.味觉性出汗 进食时过多的汗液常出现在整个面部、头皮和颈部，有时在上部躯干，常由味重的食物诱发。进食前服用抗胆碱能药如溴化丙胺太林有效。近来有应用葡萄糖吡咯（glycopyrrolate cream）治疗的报道。
4.直立性低血压（orthostatic hypotension，OH）在糖尿病患者直立时血压下降并有相应的症状多见，但典型的OH（直立时血压下降＞30mmHg）少见。胰岛素可增加OH的易患性。OH的治疗包括非药物治疗和药物治疗，非药物治疗只对轻症患者单独有效，重症者应结合药物治疗。
非药物治疗：①患者教育，建立治疗计划。②寻找潜在的可逆因素，加以去除，如药物作用、低血容量等。③饮食指导：餐后低血压者，减少饮酒、低糖、避免暴饮暴食。咖啡因有增加血压的作用，建议早、中餐后饮两杯咖啡，晚餐后免用浓咖啡。④患者应避免劳累、热淋浴，游泳可提倡。⑤其他物理操作法，如交叉腿、下蹬，可使OH患者的血压增加13～44mmHg，这些动作在晕厥发作的前驱期可延迟和预防其发生。⑥长筒袜、高腰弹力长袜、腰带也可用。⑦增加血容量的其他方法：包括提倡含钠食品、避免利尿剂、多饮水、患者的床头应提高5°～20°，可激活肾素血管紧张素系统、减少夜尿和仰卧高血压、起床动作要慢、先将足放在床边然后坐起、最后再站立。
药物治疗：氟氢可的松是一个具有极微糖皮质激素作用的有效的盐皮质激素，它刺激肾脏使钠潴留而增加血容量，它也增加脉管系统对儿茶酚胺的敏感性。典型的治疗方法为：开始0.1mg，qd，1～2周逐渐增加剂量，可至总量1mg/d，多数情况0.3mg/d或0.4mg/d就可达最大效果，一日剂量分两次服用。常见不良反应为两周内血钾、镁降低。由于液体潴留是有效作用的决定性因素，但可使仰卧位血压增加而限制其应用，在慢性充血性心力衰竭者禁用。头痛也是显著的不良反应。有研究提示氟氢可的松可能增加自主神经功能障碍者的心肌肥大。应用华法林的患者在应用氟氢可的松时为维持同样的抗凝疗效需增加华法林的剂量。使用氟氢可的松后患者的站立时间和总的生活质量可以得到改善，因严重不良反应而需要中止治疗者少见。盐酸米多君是一种α1受体激动剂，由FDA提供给临床治疗OH患者。它有好的耐受性、不影响中枢神经系统和心脏而直接刺激动脉和静脉系统，不影响心率。它可改善原发性自主神经功能障碍和糖尿病性神经病患者的血压调控。有研究显示，它使神经源性OH患者的平均收缩压增加22mmHg，此外还可改善晕厥前驱症状、精神状况、低落情绪和站立时间，不良反应少。剂量开始用2.5mg，早、中餐时服，逐渐增加剂量至总量达30mg/d，每天分3次服用。不良反应包括：竖毛、瘙痒、头皮刺痛、尿潴留。用盐酸米多君治疗者25%出现仰卧位高血压，在就寝时间前至少4h服药可减少此不良反应。
5.胃瘫 少见，常表现为间歇性呕吐。患者应少食多餐，增加水和纤维的摄入。治疗可用增加胃张力的多巴胺激动剂甲氧氯普胺或多潘立酮，以及动力激动剂西沙必利，红霉素与胃动素结合也可用于治疗。偶尔糖尿病性胃瘫药物治疗无效需外科手术治疗。
6.糖尿病性腹泻 多为发作性，常与便秘交替，也可为持续性，以夜间间断水泻为其特点。磷酸盐可待因、洛米幸、洛哌丁胺、四环素可阻止其发作。
7.膀胱病 很少见。在储尿困难者，可用托特罗定和奥昔布宁。由于感觉神经病变引起膀胱失张力而引起排尿困难，增加尿潴留和感染的机会。病变早期应告知患者有规律的排尿，α1肾上腺素受体阻滞剂哌唑嗪可减少尿道阻力，可用于治疗，拟胆碱剂（如氯贝胆碱）也可有效。如果伴发慢性尿潴留，可应用间歇性自我导尿训练。
8.阳痿 在男性糖尿病患者是常见症状，常由于自主神经病变所致。治疗上使用了许多方法，包括海绵体内注射前列腺素E1或带真空泵的避孕套。有部分勃起功能者可应用昔多芬。
随着神经外科微创术的发展，越来越多的神经外科医师采用显微外科手术来治疗DPN并取得了一定的疗效。目前国内外开展的DPN周围神经减压手术主要是四肢的周围神经减压术，包括上肢的正中神经、尺神经、桡神经和下肢的腓总神经、腓浅神经、腓深神经，以及胫后神经及其分支等。手术方法主要是通过对走行于腕管、肘部尺神经管、膝外侧腓神经管-内踝跗管等肢体解剖生理狭窄部位的周围神经进行松解手术，手术主要是针对神经卡压部位的肌腱等软组织进行切开或部分切除，沿神经走行游离神经并切开神经外膜而达到神经减压。DPN周围神经减压术手术指征主要包括：糖尿病患者的症状（疼痛、麻木、感觉过敏、感觉缺失和皮肤干燥、少汗等）；体查发现Tinel征阳性；两点辨别觉增宽；结合电生理检查发现的神经传导速度减慢，神经动作电位波幅下降；在血糖控制稳定的情况下均可考虑周围神经减压术。其确切疗效尚需由设计严谨的双盲平行前瞻性临床研究进行评价。
（刘 琳）