病因和病理生理
原发性下肢深静脉瓣膜功能不全的发生，除静脉壁薄弱、静脉瓣膜发育不良等潜在原因外，长期静脉近侧段逆向压力增加并作用于远侧的深静脉瓣膜，是致病的主要因素。按照Kistner的观点，下肢深静脉近侧段压力升高，即逆向重力持续增强和冲击，首先使瓣膜游离缘松弛、伸长、下垂而对合不全，最终失去单向开放功能，导致血液倒流，继而酿成静脉高压性病变，使静脉淤血性扩张。他认为，静脉扩张是瓣膜损伤后所造成的结果；垂直血柱重力作用，首先破坏股浅静脉第1对瓣膜，并按照“多米诺骨牌”效应，顺序损坏其远侧股浅静脉中的诸瓣膜。病变初期，由于人体的代偿功能，特别是腓肠肌有效的泵作用，静脉血液仍然能快速向心回流，不发生任何症状。当瓣膜破坏一旦越过腘静脉平面，一方面小腿静脉壁和瓣膜因离心较远而承受更高的压力；另一方面，当小腿深静脉瓣膜破坏后，深静脉血液向远侧倒流，由于腓肠肌泵的收缩作用，可使远侧深静脉瓣膜和交通静脉瓣膜遭到破坏，出现所谓“破风箱”样的作用，即腓肠肌收缩时，深静脉中的部分血液经交通静脉倒流入踝上静脉网，使局部静脉系统处于淤血和高压状态，从而引起足靴区一系列皮肤营养障碍性病理变化。此外，长期的小腿深静脉高压和缺氧的静脉血，使腓肠肌出现病理改变，即收缩力下降和泵样功能减退，又进一步加重小腿深静脉淤血和高压。上海交通大学医学院附属第九人民医院血管外科对成人尸体100条下肢静脉做了解剖学和组织学观察，并取截肢术后的新鲜标本，检测瓣膜的强度。发现：①髂总静脉中无瓣膜存在。②髂外静脉有瓣率为44.68%，一般只有1对瓣膜。③股总静脉有瓣率为51%，一般也只有1对瓣膜。④股深静脉有瓣率为88%，有瓣膜0～4对。⑤股浅静脉有瓣率为100%，有瓣膜1～5对，其第1对瓣膜（最高1对瓣膜）的位置较恒定，一般在股浅静脉与股深静脉汇合处下方2～3cm，其存在率为90%左右。⑥腘静脉有瓣率为93.6%，有瓣膜0～3对。⑦胫腓干静脉有瓣率为26%，有瓣膜0～2对。⑧小腿深静脉中都有瓣膜存在，胫前静脉（包括内侧支和外侧支）有瓣膜4～12对。⑨胫后静脉（包括内侧支和外侧支）有瓣膜4～11对；腓静脉（包括内侧支和外侧支）有瓣膜3～10对。在瓣膜强度方面，髂外静脉瓣膜、股总静脉瓣膜和隐股静脉瓣最为软弱，一般仅能抗拒逆向压力13.3～26.6kPa（100～200mmHg）；股浅静脉第1对瓣膜最强，可抗拒46.55～55.86kPa（350～420mmHg）的逆向压力；股浅静脉中其余的瓣膜，抗拒逆向压力的限度为34.58～46.66kPa（260～350mmHg）；腘静脉瓣膜的限度为27.93～39.9kPa（210～300mmHg）；腘静脉远侧深静脉主干中瓣膜抗拒逆向压力的限度与腘静脉瓣相似。可以认为，当下肢深静脉主干近侧段逆向重力持续增强时，极易破坏强度较差的髂-股总静脉瓣，直接施压于隐股静脉瓣和股浅静脉第1对瓣膜，并首先破坏耐受力较差的隐股静脉瓣，进而破坏大隐静脉中更弱的瓣膜，引起单纯性大隐静脉曲张。若逆向血柱重力继续加强，才有可能破坏最强的股浅静脉第1对瓣膜，接着再破坏其远侧强度较弱的诸瓣膜，酿成原发性深静脉瓣膜功能不全。因此，单纯性隐股静脉瓣功能不全和原发性深静脉瓣膜功能不全，属于同一类静脉倒流性疾病在演变过程中的不同阶段。其中静脉逆向压力的大小是决定静脉倒流性病变只局限于大隐静脉或进而累及深静脉的主要因素。下肢静脉血液倒流所造成的静脉系统高压，特别是小腿深静脉高压，是引起临床症状的主要原因。下肢静脉高压使浅静脉扩张，毛细血管数目明显增多，毛细血管床扩大，毛细血管内皮细胞之间的裂隙可比正常增加10倍以上，以致毛细血管的通透性大为增加。血液中的纤维蛋白原和红细胞逸入组织间隙，使组织间隙内的纤维蛋白浓度增加2倍以上，而局部的溶纤维蛋白活力却无增强，并发现有α-抗纤维蛋白溶酶存在，不能将纤维蛋白溶解。于是纤维蛋白聚合成不溶解的纤维蛋白复合物，并沉积在毛细血管壁周围，形成一层鞘状结构，在毛细血管和皮肤、皮下组织之间构成一层屏障，阻碍毛细血管和组织间进行正常的氧和其他营养物质的交换，从而使细胞的新陈代谢过程遭到严重破坏，相继出现水肿、纤维化、色素沉着、皮下脂肪坏死和皮肤萎缩，最后因表皮细胞坏死而形成溃疡。目前已知，除局部缺氧导致溃疡形成外，因踝部静脉高压使大量白细胞“嵌陷”于毛细血管后的微小静脉内膜上，被激活后释出大量有害物质，是发生溃疡的主要原因之一。
20世纪90年代，有些学者指出，静脉管壁的病理改变也是导致倒流性病变的原因之一。静脉是血液回流的主要通道，其中所含的血液为全身血容量的60%左右，静脉的收缩和舒张，对心脏排血量的多少有直接影响。静脉管壁的主要成分为平滑肌和胶原纤维，其强度和韧性均大于动脉管壁中的蛋白纤维；静脉管壁的需氧和耗氧量也都大于动脉，所以胶原纤维的供氧量对维持静脉的正常功能有重要的影响。1996年，据Lethias等报道，已发现19种类型的胶原；Ⅻ和ⅩⅣ型胶原广泛分布于静脉管壁各层，如Ⅳ型胶原是基膜的主要成分，Ⅵ型胶原包绕于环形平滑肌外。当静脉病变时，管壁结构发生病理性改变，如弹力纤维断裂或减少、纤维化、胶原横面呈花瓣样形态、基膜增厚压迫平滑肌，以及毛细血管等破坏性病变。在管壁主要表现为胶原纤维网的破坏和成分变化。Niebes发现，静脉管壁中可溶性胶原减少36%。Bouissou报道，管壁中Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ型胶原增多，Ⅰ和Ⅲ型胶原减少。结构不良的结缔组织满布于内膜和中层，其中膜状胶原占多数；糖蛋白的成分增多，其中透明质酸增加76%，氨基多糖增加29%；溶酶体酶的活性增强30%～100%。管壁中前列环素和血栓烷的合成失调，前者减少50%，而血栓烷B2和前列腺素E2则增加3倍，表明管壁有炎性和聚集反应。病理切片可见内膜增厚，以及结构不良的结缔组织破坏中层的肌肉组织。在电镜下显示胶原纤维断裂和扭曲。Bouvier等发现，在平滑肌周围有结构不良的物质沉积，并压迫平滑肌。Haardt报道，溶酶体酶的活性增加，而三磷腺苷则减少。Buddecke等首先报道，静脉较动脉需要更高的代谢能量，一般高出动脉两倍左右。静脉发生病变时，其氧消耗降低1/3，葡萄糖的摄取量减少一半，因此病变的管壁处于缺氧状态。Niebes报道正常静脉和病变静脉段的氧和葡萄糖消耗量，以及乳酸的生成量［μ/（h·g）］，前者分别为3.46、3.07和5.00；后者分别为1.06、1.43和2.54。Remacle等指出，管壁缺氧和另外一些因素如直立等，可激活静脉内皮细胞，释出一些炎性物质，使白细胞黏附于管壁。这些白细胞侵入管壁后，激活和释放一些自由基和蛋白酶破坏静脉管壁。此外，激活的静脉内皮细胞释放平滑肌生长因子，使平滑肌增生，这些增生的平滑肌细胞丧失其收缩特性，同时释出更多的细胞外基质，使病变静脉段结构改变和增厚。学者们都认为，缺氧是导致静脉病变的起始因素，然后酿成管壁结缔组织显著的组成变化，最后使管腔扩大和管壁增厚，瓣膜相对关闭不全。静脉病变时管壁的变化，均可在血液和尿液的检验中发现。溶酶体酶的活性明显增加，并与静脉病变的程度呈正比例。将病变的静脉段切除后，血液和尿液中的活性即恢复正常水平。糖蛋白的主要成分氨基多糖，在血清中的水平可增加30%；胶原纤维的分解产物，如单羟赖氨酸和双赖氨酸，均可在尿液中增加80%。Psaila发现，管壁中胶原的成分减少，可通过血液和尿液检验测出。除上述的变化外，还可进一步检测原胶原Ⅰ和原胶原Ⅲ的代谢产物。近来有些学者提出，检测一些特殊的胶原纤维酶的活力，能更精确地反映静脉病变的情况和程度，静脉管壁退行性病变时，血清中脯氨酸亚氨肽酶（prolineiminopeptidase）的活力显著增加，严重时可增高3倍以上。
近年来，学者们提出比较完整的血管重塑概念，即血管重塑是细胞增殖、死亡、迁移和细胞外基质（ECM）合成和降解所引起的血管壁结构动态变化过程，这个过程与生长因子、血管活性物质和血流动力学等因素有关。近年来的研究表明，静脉曲张是静脉壁适应各种病理状态所引发的，以血管壁细胞和细胞外基质等有形成分变化为主的代偿反应的结果。目前，曲张静脉血管壁重塑的概念，已受到广泛的重视。不少学者们认为，静脉壁结构的改变，可能在瓣膜功能不全以前就已经存在；细胞外基质的代谢混乱可能是静脉曲张的原发病因；明确其发生、发展的过程，对静脉曲张的防治可能具有重要意义。涉及曲张静脉重塑的主要因素为：①血管平滑肌细胞（VSMC）：至少有两种表型，即收缩型和合成型。前者胞质内含有大量肌束丝，合成细胞器如粗面内质网、高尔基体等含量较少，其功能是维持血管壁张力。后者胞质内肌束丝极少，而合成细胞器含量丰富，能分泌基质蛋白。正常成熟的平滑肌细胞表型呈收缩型，其周围环境改变如异常的细胞外基质累积时，则变为合成型，分泌过多的不成熟的基质，导致静脉壁结构的重塑。胶原是静脉壁重要组成成分，平滑肌细胞参与它的合成和分泌，同时成纤维细胞、单核细胞等，也通过降解胶原维持胶原代谢的平衡。此类平滑肌细胞的缺乏可直接导致胶原降解不足。此外，在正常静脉壁中，平滑肌细胞和弹力纤维构成紧密的收缩-弹力单位，以维持静脉的完整性，并抗衡升高的静脉压。在曲张静脉壁环形肌层中肥大的平滑肌细胞参与细胞周围弹力蛋白的水解，破坏收缩-弹力单位，使静脉壁扩张。学者们还发现，细胞周期调控混乱，在静脉曲张的多种病因中，也具有重要的作用。②血管内皮细胞（EC）：是血管壁组织与血液之间的屏障，除参与物质交换、凝血、止血、抗凝和抗血栓形成等多种生理、病理过程外，还能合成和分泌血管扩张物质，如一氧化氮（NO）、前列环素（PGL2），又能合成血管收缩物质，如内皮素（ET）等。静脉高压时，由于血流缓慢和缺氧可损伤内皮细胞，从而使血管扩张和收缩因子失衡，因平滑肌细胞收缩能力减弱造成静脉扩张。③循环白细胞：慢性静脉功能不全导致静脉压增高、血流缓慢后，循环白细胞边集、激活、黏附和渗出后，释放蛋白水解酶和自由基等，造成血管壁和周围组织损伤。白细胞与内皮细胞和平滑肌细胞构成相互依存和相互制约的细胞链，其中受损的内皮细胞起承前启后的作用，平滑肌细胞是作用的终靶点，激活的白细胞则是变化的“触发者”。④细胞外基质：在维持血管壁的完整性和调节细胞稳定方面起重要作用。目前的研究主要集中在胶原和弹力蛋白上。前者决定管壁的抗张强度，后者对维持管壁的弹性起重要作用。在曲张静脉壁中，弹力蛋白的含量明显下降，而胶原含量在病变初期增加，到后期则减少。细胞基质的代谢与基质金属蛋白酶（MMP）及其特异抑制剂金属蛋白酶组织抑制因子（TIMP）密切相关。后者在曲张静脉壁中常过度表达，而MMP-1或MMP-2的表达常受抑制，TIMP/MMP的失衡，有利于某些细胞外基质如Ⅰ～Ⅳ型胶原的沉积。此外，转化生长因子β（TGF-β）能诱导胶原产生和抑制MMP的活性，碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）对平滑肌细胞有趋化作用和促增殖效应，参与血管重塑过程中新生血管的形成，在曲张静脉壁中的表达增高。曲张静脉管壁的重塑是一个非常复杂的过程，受多种因素和多种因子的调控，需要做更加深入、全面和细致的研究，以最终阐明它的机制。上海交通大学医学院附属第九人民医院血管外科在这方面的研究表明：①在静脉曲张病变早期，因弹性蛋白的形态改变，承受来自环行负荷的能力降低，因而发生管壁扩张，此时胶原起一定的代偿作用。随着病情的发展，胶原的形态和分布也发生改变，使管壁承受环行和纵行负荷的能力都降低，终于形成静脉曲张。因此，弹性蛋白的改变在静脉曲张过程中早于胶原。②在曲张和正常静脉中，tPA和PAI-1含量相似，但在曲张的大隐静脉中UPA的含量则明显高于正常值。这说明纤溶系统尤其是UPA，作为降解和消化结缔组织的蛋白酶，在细胞外基质的重塑中发挥重要作用。
有些学者报道，大隐静脉曲张发生浅静脉倒流性病变，也是引起深静脉瓣膜功能不全的病因之一。Almgren等曾报道，大隐静脉倒流者，常伴有深静脉倒流病变。1998年，Bergan指出，在单纯性浅静脉倒流性病变时，由于经交通静脉流入深静脉的血量增加，可使深静脉主干伸长和扩张，最终导致深静脉瓣膜功能不全；当深静脉高压破坏交通静脉瓣膜，并使深静脉血液向外倒流后，则在踝部引起皮肤营养障碍病变。他认为，因浅静脉倒流经正常交通静脉回流入深静脉血流量增加，对深静脉系统发生有害的作用时，阻断浅部的倒流通道，可使患肢深静脉血流动力状态得到改善。Walsh等报道29条患肢，术前经双向多普勒超声检测，证实有股浅静脉和大隐静脉倒流者，做大腿部大隐静脉剥脱术，深静脉的倒流消失。近来，Sales等报道了17条同样病变的患肢，经近侧段大隐静脉剥脱和曲张浅静脉分段结扎后，深静脉倒流在16条患肢中消失。Hammarsten等在临床研究中，做保留大隐静脉的高位结扎，并根据术前静脉造影的资料，于深筋膜下切断交通静脉，术后在患肢4个不同的平面检测，发现大隐静脉的管径缩小40%；光电容积描记检查表明，静脉回流时间增快2.4倍；大隐静脉管径缩小的程度与静脉再充盈时间的延长，呈正相关。Hach通过静脉造影，测得于股-腘静脉交界处正常的管径为12mm；当大隐静脉全程倒流时，则增为17mm，并且该静脉段伸长；股-腘静脉相交的角度，亦由几乎为直形的158°，变为成角的142°。他认为，这是进入深静脉的血量增多，小腿肌肉泵负荷加重所导致的后果。
2003年，Puggioni等对“超负荷效应”提出质疑。他们认为，在下肢静脉回流通道全程通畅的条件下，由浅静脉经交通静脉进入深静脉的血量增多，不可能导致深静脉倒流性病变。他们指出，深静脉倒流可分为两大类。第1类为长轴倒流（axial reflux），即股-腘段倒流，或者股深静脉与腘静脉直接相通时，发生股深-腘段倒流者。第2类为节段倒流，即只有部分深静脉发生倒流者。单作大隐静脉手术后，深静脉倒流完全消失者，前者占30%，后者为36%（P﹥0.5）。
目前对于下肢浅静脉曲张的发病机制，各家的看法尚不一致。(https://www.daowen.com)
据文献报道，在过去数百年漫长的时间内，对本症发病机制占优势的看法，一直认为起病于隐-股静脉交界处，即此处的瓣膜首先发生关闭不全，然后沿大隐静脉主干顺行而下，使其主干和分支由近向远，从主干到分支，逐步发生曲张，最终延及全肢。直到20世纪60年代，这个理论又被Ludbrook等加以完善和补充。于70—80年代，更被Kistner所确认，并发展成为解释下肢深静脉和浅静脉发生血液倒流机制的理论，得到许多学者的赞同，并在文献报道和著作中被广泛引用。
早在19世纪末和20世纪初，有些学者通过临床观察，发现本症的发病机制并非都能用传统的观点来加以说明，从而对传统的观点提出质疑和挑战。例如在1870年，Callender就指出，在下肢静脉曲张患者中，有不少患者的大隐静脉主干仍处于正常状况，并无曲张性病变。1930年，McPheeters通过静脉造影检查发现，在本症初发期的患者中，大隐静脉正常者占71%，在进展期患者中则为30%。于20世纪60年代，Turner、Warwick、Cotton和Fegan等相继提出，本症的发病均于大隐静脉的分支开始，然后由远向近，从分支到主干，沿主干向上发展。
近几年来，彩超检查在临床的广泛应用，证明这种新型的无创检测，除能替代有创的静脉造影术外，更可动态地观察血管的病情，为诊断和治疗提供可靠的信息和依据。综合近来学者们用彩超检测单纯性下肢浅静脉曲张的发现为：①不少患者的大隐静脉主干和隐-股交界段均处于正常状态；②大隐静脉主干近侧段有倒流者，并非都由隐-股段功能不全引起，另一个病因为汇入隐-股段的分支发生倒流所致；③隐-股段有倒流者，大隐静脉可完全正常，并无曲张性病变；④大多数单纯性下肢浅静脉曲张者，仅部分大隐静脉主干有倒流。
近年来，许多学者都在对本症的发病机制进行相关的研究，其中以2006年Caggiati等的报道具有一定的代表性。他们将单纯性下肢浅静脉曲张患者分为两组：第1组：82例（100条患肢），其中男性11人，女性71人，年龄均小于30岁（平均26.9岁）；第2组：183例（238条患肢），其中男性78人，女性105人，年龄均大于60岁（平均69.7岁）。全组患者均未经过手术或硬化剂治疗；按CEPA分类，分别属于C2～C60彩超检查结果分为4型：Ⅰ型，隐静脉（SV）主干曲张；Ⅱ型，隐静脉主干和1支或多个分支（SVT）曲张；Ⅲ型，隐静脉主干正常，仅SVT曲张；Ⅳ型，隐静脉主干及其分支均正常，仅不与隐静脉交通的浅静脉（NSV）曲张。彩超检查结果：①全组338条患肢中，SV正常者151条（44%）。在第1组和第2组中，大隐静脉正常者分别为68%和52%，小隐静脉（SSV）为86%和66%。这151条患肢分别属Ⅲ和Ⅳ型，他们在第1组中，分别为25%和36%，在第2组中为13%和24.8%，在第1组中Ⅲ和Ⅳ型者多于第2组。②Ⅰ和Ⅱ型在第1组和第2组中分别占39%和62%。③在第1组和第2组中，隐-股段和隐-腘段倒流者分别占38%和59%。隐-股段和隐-腘段倒流但SV正常者占2.9%；而前者正常，后者倒流的则占6.8%。在第1组和第2组中，隐-股段正常而倒流者分别为13%和21%；隐-腘段正常而SSV倒流者分别占40%和32%。④第2组中，SVT和SV主干曲张者明显多于第1组。
他们指出，SV曲张性病变，极可能是由其分支开始，然后向上顺行发展，最终延及整肢。因此，Ⅲ型和Ⅳ型患者，特别是年轻者，只需处理SVT和NSV，即可阻止病变向SV近侧段发展，取得良好的治疗效果。
2013年，Casonl等提出，传统的观念认为，隐-股静脉汇合处瓣膜功能不全或缺失是诱发大隐静脉倒流的主要原因，即血液从深静脉倒流入浅静脉，引发浅静脉曲张，多年来，一直有一些学者认为，在大隐静脉曲张的患者中，有相当一部分病例，其隐-股静脉瓣或隐-腘静脉瓣的功能是完好的，提示隐-股静脉瓣功能不全并非是隐静脉曲张的唯一致病因素，他们对在隐-股静脉汇合处做高位结扎的必要性提出质疑。最近，Casoni等对本课题做了前瞻性研究，他们收治单纯性大隐静脉曲张患者120例，分为两组：①第一组患者60例，做标准的大隐静脉高位结扎+大隐静脉主干剥脱术+做皮肤多个小切口显露曲张的分支予以结扎和切断，为了真正做到大隐静脉高位结扎，就必须完全显露隐-股静脉的交界处，卵圆窝成形，各分支小静脉结扎以及大隐静脉长段做荷包缝合，包埋大隐静脉残端；②第二组患者60例，均通过小切口，在低于卵圆窝平面2～3cm处显露大隐静脉主干，做简单结扎。术后平均随访8年，浅静脉曲张的总复发率为24.4%，其中第一组的复发率为32.2%，第二组为16.4%；术后微小静脉曲张复发率，第一组为29.0%，第二组为9.8%；通过超声检查发现的复发率，第一组为32.2%，第二组为11.4%。通过各项检查比较，均表明第一组的术后复发率明显高于第二组。