三、继发性肺结核
【定义】
继发性肺结核为Ⅲ型肺结核，包含1978年肺结核五型分类中的浸润型肺结核和慢性纤维空洞型肺结核两种肺结核病。结核分枝杆菌（下简称结核菌）初次感染后（多在儿童时期）体内潜伏病灶中的结核分枝杆菌重新繁殖引起的病灶复燃为主要发病原因（称内源性复发）。也可再次由感染外界结核分枝杆菌而发病（称外源性重染）。本型可以发生在原发感染后任何年龄，以成人多见，是成人肺结核的最常见类型。
继发性肺结核从病理和X线形态特点上有渗出性肺结核、增生性肺结核、纤维干酪性肺结核、干酪性肺炎、空洞性肺结核、结核球（瘤）、慢性纤维空洞性肺结核等的区分。继发性肺结核病变形态很少是单一性的，常是多种形态并存以某一种为主。由于强力高效化疗的推行病理和X线形态上区分对治疗意义不大，但对鉴别诊断仍有一定帮助。继发性肺结核易形成干酪样坏死和空洞，排菌者较多，在流行病学上更具重要性。
【病因及发病机理】
初次（原发）感染后在肺内、外因早期菌血症播散而形成潜伏病灶，对于免疫功能健全的人群来说，一生中有5%～10%发病的概率。当高龄和致使抵抗力减低因素持续存在时或其有免疫功能低下疾病时，可使隐性结核病灶复发。据报道HIV感染患者每年结核复发的概率为7%，糖尿病、硅沉着病、胃大部切除术、慢性肾衰竭、器官移植和骨髓移植术后，长期使用糖皮质激素或其他免疫抑制剂治疗的患者，结核发病率均明显增高。继发性肺结核可发生在全身各种组织器官，以肺为最多见。继发性肺结核病的特征是肺门淋巴结肿大少见，病灶多数较局限，易发生干酪样坏死和形成空洞，排菌者较多，与原发性肺结核相比，更具有流行病学意义。
基本病理改变及演变：常与机体状况、两种免疫反应即细胞介导免疫反应（CMI）和迟发性变态反应（DTH）之间平衡和演变有密切关系。结核病是一种慢性炎症，具有渗出、增殖、变质三种基本病理变化。
渗出性病变常是结核菌菌量大、毒力强、机体呈强DTH反应或病变在急性发展阶段。此时组织器官中血管通透性增高，炎性细胞和蛋白质向血管外渗出，渗出性病变中，可见大量淋巴细胞堆集成淋巴细胞结节，渗出病变中可找到结核菌。
增殖性病变是结核病特异性改变，是结核菌菌量少、毒力低，巨噬细胞处于激活状态，反映了CMI占据主导地位。典型表现为结核结节，中央是巨噬细胞衍生而来的朗汉斯巨细胞，周围由巨噬细胞转化来的类上皮细胞成层排列包绕，外围有淋巴细胞和浆细胞分布，增殖性病变中结核菌极少。
变质为主病变（干酪样坏死），常为结核菌量大、毒力强，机体在DTH直接及间接作用下引起的细胞坏死和干酪化，造成组织损伤，干酪液化后，经支气管排出后形成空洞，结核菌大量繁殖，导致播散。
上述三种基本病变常常同时存在，由于结核菌与机体状态的不同，病变的性质可以一种为主，在治疗和发展过程中可以相互转化。
基本病变的转归：病变转向愈合主要表现为吸收、纤维化和钙化，病变趋向恶化主要表现为病变扩大、空洞形成，并沿气道、血行淋巴播散。
【临床表现】
继发性肺结核是临床最常见肺结核类型，起病多缓慢，少数干酪性肺炎者也可起病急剧。临床症状分为全身中毒症状和呼吸系统症状，但15%～20%活动肺结核也可无症状或仅有轻微症状，在体检胸透时发现。
常见的结核病中毒症状为发热、盗汗、乏力、纳差、体重减轻和月经失调。统计发生频率：发热60%～70%，盗汗30%～50%，乏力50%～60%。
继发性肺结核常为午后低热，但也可出现高热，如重症肺结核、干酪性肺炎、合并浆膜结核、肺结核合并感染等。免疫损害患者也可以突发高热起病，而呼吸系统症状滞后，表现不明显。单纯结核病引起的高热，患者一般情况相对较好，引起的高热很少有寒战，此点有利于与其他细菌引起的感染相鉴别。临床上有时可应用试验性抗结核治疗作为鉴别是否结核性发热。有人报告在合理抗结核治疗下，肺结核2周退热约占60%，10周占20%～30%，12周占10%～12%。经治疗后能否较快退热与抗结核药物是否敏感、组合是否有力及病变范围大小、干酪性病变的多寡、有无合并肺外结核及患者免疫状态均有一定关系。
常见的呼吸道症状为：咳嗽、咳痰、咯血、胸痛和呼吸困难。据统计发生频率为咳嗽占70%、咳痰占40%、咯血占30%～40%、胸痛占30%。刺激性干咳应考虑合并支气管结核。空洞形成和合并继发感染时，痰量可增多。咯血是继发性肺结核常见症状，在空洞形成、合并结核性支气管扩张及合并曲球菌时咯血多见。胸痛多为钝痛，一般不剧烈，常与呼吸有关。呼吸困难多在重症结核，肺部广泛破坏或合并气胸、胸腔积液、肺不张等情况时发生。
临床上可见到结核变态反应引起的超敏表现。以结节性红斑、泡性结膜角膜炎、结核风湿症（poncet病）常见。其他还有白塞病（有报道1/3有结核史）、大动脉炎（部分病例与结核有关）。
长期慢性消耗可呈营养不良、贫血，胸部体征因肺部病变大小、程度、有无并发症而差异很大。肺部病变较广泛时可有相应体征，如局部叩浊，病变局部可闻及支气管肺泡呼吸音。大面积浸润病变、干酪性肺炎、肺不张时可闻管状呼吸音。局限性的中小水泡音常提示有空洞或并发支扩，空瓮性呼吸音提示有巨大空洞。广泛肺损害可呈现呼吸衰竭和发绀及杵状指（趾）等体征。
【辅助检查】
1.病原学检查。继发性肺结核病原学检查比原发性、血行播散性肺结核检出率高，标本来源有痰液、高渗盐水超声雾化导痰，下呼吸道采样、支气管冲洗液、支气管肺泡灌洗液（BALF）、肺及支气管活检标本。由于痰标本采取方便、简单，常作为临床首选的检查。痰标本质量好坏，是否暂停抗结核药直接影响结核菌检出阳性结果和培养分离率。未经治疗的肺结核合并空洞患者，痰结核菌检出率可达70%。一般来说晨痰和血丝痰涂片阳性率高。当患者痰少时，可采用高渗盐水超声雾化导痰。直接涂片方法简单、快速，但敏感性不高，应作为常规检查方法，采用集菌涂片检查及多次连续涂片检查（≥3次）可提高其检出率。涂片检查采用萋尼抗酸染色和荧光染色法，涂片染色阳性只能说明抗酸杆菌存在，不能区分是结核菌还是非结核分枝杆菌。鉴于我国非结核分枝杆菌发病较少，故检出抗酸杆菌对诊断有重要意义。分离培养法灵敏度高于涂片镜检法，可直接获得菌落，便于与非结核分枝杆菌鉴别，是结核病诊断的重要标准。未进行抗结核治疗或停药48～72h的肺结核患者的痰标本可获得比较高的分离率。分离培养法采用改良罗氏和BACTEC法，BACTEC-460系统较常规改良罗氏培养法的初代分离率提高10%左右，又可鉴别非结核分枝杆菌，检测时间也明显缩短。近来为克服放射污染（BACTEC460用C14）采用BACTEC-960。全自动分枝杆菌培养系统，利用荧光检测，同样收到良好效果。
2.结核菌药物敏感性检测。当获得肺结核患者阳性培养结果后，应进行药物敏感性检测，特别是对原发耐药率较高地区的初治患者及复治临床疑似耐多药、肺结核痰菌阴转后复阳、化学治疗3～6个月痰菌仍持续阳性和经治疗痰菌减少后又持续增加的患者，应进行药物敏感性检测，可作为制订化疗方案的重要依据。目前国内大多采用绝对浓度间接法检测，也有采用1%比例法（WHO推荐）检测。
3.基因检测技术。由于结核菌生长缓慢，分离培养阳性率不高，需要快速、灵敏和特异的病原学检查和鉴别技术，临床常用痰、BALF、活检组织标本，采用结核菌DNA聚合酶链反应（PCR）+探针技术。PCR是选用一对特定的寡核苷酸引物介导的结核菌某特定核酸序列的DNA体外扩增技术。它可以在短时间内使特定的核酸序列拷贝数增加数百万倍，在此基础上进行探针杂交，提高了检出的灵敏度和特异性。研究结果显示：痰液PCR+探针检测可获得比涂片镜检明显高的阳性率和略高于培养的阳性率，且省时快速，成为结核病病原学诊断重要参考，但临床应用中也存在少数假阳性和假阴性一些技术问题需进一步解决。
4.血清抗结核抗体检查。随着特异性抗原的制备和检测技术的进展，结核病血清学诊断取得很大进步，已成为结核病快速辅助诊断手段，但临床应用中仍存在特异性欠强、菌阴肺结核敏感性低的问题，尚需进一步研究。
5.结核菌素皮肤试验（PPD-C5U）。由于我国是结核菌高感染的国家，在儿童普遍接种卡介苗的情况下，结核菌素试验诊断价值受到限制。成人结核菌素试验一般阳性仅表示曾受结核菌感染，并不表示患病及活动性。2岁以下未接种卡介菌幼儿呈阳性反应者，即使无明显症状，可认为有活动性结核存在。成人结核菌素试验强阳性反应，同时结合临床表现可作为判定活动性结核参考条件之一。
6.纤维支气管镜检查。是诊断与鉴别的重要手段，但仅对菌阴且胸部X线表现不典型、诊断困难的病例，或怀疑合并支气管结核及不能排除肺癌或其他恶性病变的病例进行，经纤维支气管镜检查刷片、灌洗液、支气管活检等检查可提高确诊率。
7.胸部X线检查。X线影像学对肺结核诊断有重要参考意义，尤其在菌阴肺结核时。继发性肺结核胸部X线表现并无特异性，但常有如下特点：病变多发生在肺上叶尖后段、肺下叶背段，多肺段侵犯常见（少数病变也可局限），X线影像常呈多形态表现共存（同时呈现渗出、增殖、纤维和干酪性病变），可伴有钙化，易合并空洞，常伴有同侧或对侧支气管播散灶，空洞或病灶内侧可有引流支气管征。呈球形病灶时（结核球），直径多在3cm以内，周围可有卫星灶。可伴有胸腔积液、胸膜增厚与粘连。病变经治疗吸收较慢（1个月内变化较小）。以上特点可作为诊断时参考。
8.胸部CT扫描对发现常规胸片的隐匿区病变（肺尖、肺底、心脏后、脊柱两侧等肺部病变），胸片X线诊断困难的肿块、空洞、孤立结节和浸润阴影的鉴别，了解肺门、纵隔淋巴结肿大情况及发现少量胸腔积液及少量气胸有重要价值，可作为胸部X线检查的补充。
临床上应注意有些情况常致使上述X线表现不典型，如免疫损害患者肺结核X线上“多形性”不明显，而以均质性片絮状阴影表现多，可在结核病非好发部位，如中下肺叶及上叶前段发生，此时需和肺炎鉴别。艾滋病（AIDS）合并肺结核时可表现肺门、纵隔淋巴结肿大、中下肺野浸润病变多而类似原发肺结核表现，且有病变进展快，合并胸膜炎与肺外结核多的特点。糖尿病合并肺结核时X线特点以渗出、干酪为主，可见呈大片状、巨块状，易形成空洞，病变好发生在肺门区及中下肺野，病变进展快。部分支气管结核所致肺结核病变多在中下肺野或邻近肺段，由于有支气管狭窄存在，可合并感染致使病变表现不典型。
【诊断】
1.肺结核诊断依据。
（1）临床表现：病史和临床表现仍然是诊断的基础。病史应注意结核病接触史，有无一般结核病中毒症状及迁延不愈的呼吸道症状。如长期低热，反复发作及迁延不愈的咳嗽、咳痰或呼吸道感染经抗感染治疗3～4周仍无改善，有咯血或痰中带血表现，此时应警惕肺结核，及时拍片查痰，避免漏诊、误诊。对有结核病易感因素的患者，如免疫抑制、糖尿病、硅沉着病、慢性肾衰竭、胃大部切除、器官移植术后者，更应提高警惕。
（2）病原学检查：痰结核菌检查是确诊的特异性方法，多次痰涂片检查是诊断肺结核常用方法，但非结核分枝杆菌肺病其临床症状、X线表现与继发性肺结核很难区分，有条件应在痰涂片检查同时送检痰结核菌培养，获得菌落，做进一步菌种鉴定。(https://www.daowen.com)
（3）胸部X线检查：是肺结核诊断的必要手段，继发性肺结核胸部X线表现为多种形态混合存在，常可呈云絮状或斑点（斑片）结节状，干酪性病变密度偏高而不均匀，常有透亮区或空洞形成。一般说来肺结核空洞壁比较光整（干酪空洞可不光整），液平少见或仅有浅液平。病期延长可同时出现纤维化或钙化灶，结合上叶尖后段或下叶背段好发部位和X线特点（详见胸部X线检查）可为诊断提供重要参考。痰菌检查阴性、肺内主要表现为渗出性病变时，应注意与各类细菌性和非细菌性肺炎鉴别；肺结核空洞当其周围有较多炎性浸润或有液平时应与肺脓肿鉴别；肺结核肺内纤维空洞久治不愈，痰菌一直阴性，应注意与慢性肺化脓症和肺囊肿继发感染鉴别；薄壁空洞需与肺囊肿和囊性支气管扩张相鉴别；干酪性空洞内壁不光滑时应与肺癌空洞鉴别；结节性结核灶、结核球以及支气管结核阻塞所致肺不张应特别注意排除肺癌。
（4）其他检查：PPD皮肤试验强阳性、血清抗结核抗体阳性、患者痰结核菌DNA+探针检测呈阳性，结合肺内病变及X线表现可作为参考。
2.菌阴肺结核的诊断依据和方法。肺结核患者痰病原学检查阳性率不高，部分肺结核患者最终不能得到病原学的证实。这部分患者临床称为菌阴肺结核，中华医学会结核病分会提出诊断标准如下：菌阴肺结核为三次痰涂片及一次培养阴性的肺结核，其诊断标准为：
（1）典型的肺结核临床症状和胸部X线表现。
（2）抗结核治疗有效。
（3）临床可排除其他非结核性肺部疾患。
（4）PPD（5TU）强阳性；血清抗结核抗体阳性。
（5）痰结核菌PCR+探针检测呈阳性。
（6）肺外组织病理证实结核病变。
（7）BALF检出抗酸杆菌。
（8）支气管或肺部组织病理证实结核病变。
肺内有病变且具备1～3中3项或7～8中任何1项可确诊。
3.肺结核活动性判定。肺结核有无活动性对治疗和管理十分重要。痰菌检查（涂片和培养）是判断肺结核是否活动的重要依据，但由于痰菌检查现行方法不太敏感，阳性率不高。在痰菌检查反复多次阴性，即菌阴肺结核时，应综合临床、X线表现及化验综合判定。儿童特别是婴幼儿PPD皮肤试验结果也可提供重要参考。一般来说胸片上凡渗出性和渗出增殖性病灶、干酪性肺炎、干酪灶和空洞（除外净化空洞）都是活动性征象；增殖性病灶、纤维包裹紧密的干酪硬结灶和纤维钙化灶属非活动性病变。由于肺结核病变多为混合性，易受读片误差的影响。X线上称为非活动性的病变，应是达到最大限度吸收，这需要与既往胸片对比，动态观察才能确定。临床结核病中毒症状有无，患者是否经过规范充分的抗结核化疗也是应考虑因素。血沉、C-反应蛋白的加速及增高，在排除了其他因素，并结合临床指征和X线检查才有价值，一般结核病活动时上述指标均增高。近年来检测血抗结核抗体IgG及PCR+探针方法检测痰和血中单核细胞TB-DNA，对判定肺结核活动方面意义尚需进一步研究。
【治疗】
继发性肺结核治疗主要包括化学治疗、外科治疗、免疫治疗等。
1.化学治疗。化疗基本原则为早期、规律、全程、适量、联合五项。整个化疗方案分为强化和巩固两个阶段，多数肺结核患者采用不住院治疗同样收到良好效果。在不住院条件下要取得化学疗法的成功，于对肺结核患者实施有效治疗管理，即目前推行的在医务人员直接面视下督导化疗（DOT），关键在确保肺结核患者在全疗程中规律、联合、足量和不间断地实施规范化疗，减少耐药性的产生，最终获得治愈。继发性肺结核化疗方案的制订、疗程的长短应依据患者初治、复治、耐多药情况不同而不同。
初治采用强化期2个月，巩固期4个月，总疗程6个月；复治病例常采用强化期2～3个月，巩固期5～6个月，总疗程8～9个月。初、复治病例的化疗方案全程均含有异烟肼、利福平。强化期含有吡嗪酰胺。所谓耐多药肺结核（MDR-TB），即至少包括对异烟肼和利福平2种或2种以上药物产生耐药，所以，耐多药肺结核必须有痰结核菌药敏试验结果才能确诊。MDR-TB可一线和二线抗结核药物联合用于治疗。一线药物中除INH和RFP已耐药外，仍可根据敏感情况选用。二线药物以阿米卡星（丁胺卡那霉素，AMK），卷曲霉素，乙、丙硫异烟胺，氟喹诺酮类为主药，选择应用。化疗方案中至少要保证敏感药物在3种以上，强化期至少3个月，巩固期至少18个月，总疗程21～24个月。耐多药肺结核一般主张每日给药，不采取间歇用药方式。
2.外科治疗。化疗的进展使需手术治疗病例显著减少，目前手术指征大体为：经规律化疗9～12个月痰菌仍阳性干酪性病灶，厚壁空洞，纤维空洞，再通的阻塞空洞。耐多药结核（MDRTB）化疗4个月痰菌未转阴，或只对2～3种效果较差的药物敏感，对其他抗结核药物均已耐药，有手术适应证者。一侧毁损肺、支气管结核伴肺不张或肺化脓症。结核性脓胸或伴支气管胸膜瘘。非手术措施不能控制的大咯血诊断不能排除肺癌或合并肺癌。
3.人工气胸萎陷治疗。在由于药物毒副反应或耐药性造成药物应用困难的病例仍可供选择，对中下肺野结核性空洞闭合有一定效果。
4.免疫治疗。可以作为肺结核化学治疗中一种辅助治疗，从目前材料看，加用了免疫治疗，患者免疫指标恢复快，胸部X线病变好转较快。临床上常用于耐多药结核、老年结核和重症肺结核。常用的制剂有母牛分枝杆菌菌苗，草分枝杆菌菌苗及转移因子、干扰素、白介素-2等。
【预防】
1.患者居室开窗受阳光照射，保持室内空气流通。
2.患者的衣物、被褥要经常洗晒。
3.患者的餐具可煮沸消毒。
4.患者不要随地吐痰，要将痰吐在纸上并烧掉。
5.有传染性的患者在隔离期不要到公共场所去活动，也不要近距离对别人咳嗽、高声谈笑，咳嗽、打喷嚏时要用手帕或纸巾掩口鼻，以免传染给他人。
6.当家中出现传染性强的排菌肺结核患者时，要弄清楚家庭其他成员是否也感染上结核菌。家庭中其他成员应及时到结核病防治机构检查，以便早发现，早治疗。尤其是老人、儿童机体抵抗力较低，容易感染上结核病。
7.平衡饮食，加强体育锻炼，增强体质。
8.新生儿及时接种卡介苗。
9.对15岁以下儿童接触者，作结核菌素试验，反应强阳性者20mm以上，考虑预防性服用异烟肼3～6个月。
10.戒烟。