二 诊疗思路
【入院后常规检查】
1.血常规
白细胞7.35×109/L，中性粒细胞0.487，血红蛋白152 g/L，血细胞比容0.419，平均红细胞体积（MCV）121.1 fl，平均红细胞血红蛋白含量（MCH）43.9 pg，红细胞体积分布宽度（RDW）16.7%，血小板237×109/L。
2.尿常规
尿潜血（++），红细胞4.95/HP，pH值6.0；便常规无特殊。
3.肝、肾功能与电解质
碱性磷酸酶（ALP）156 IU/L，总胆红素 56.1 μmol/L，直接胆红素7.2 μmol/L，血磷2.08 mmol/L，血钙2.41 mmol/L，肌酐75.04 μmol/L，尿酸667.02 μmol/L，乳酸脱氢酶（LDH）348 IU/L，余大致正常。
4.心肌损伤标志物
氨基末端脑钠肽前体（NT-proBNP）3 792 ng/L，肌钙蛋白Ⅰ（cTnⅠ）0.004 μg/L，肌酸激酶同工酶（CK-MB）5.42 μg/L。
5.纤溶指标
D-二聚体0.85 mg/L，纤维蛋白（原）降解产物（FDP）3.28 mg/L。
6.同型半胱氨酸（HCY）
86.6 μmol/L。
7.微生物抗体
乙肝、丙肝病毒抗体（-）；HIV、梅毒抗体（-）。
8.甲状腺功能、红细胞沉降率（ESR）、C反应蛋白（CPR）
正常。
9.自身免疫抗体
抗核抗体谱、抗内皮细胞抗体、抗磷脂抗体谱、抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）、狼疮抗凝物均阴性。
10.心电图
入院心电图见图1。
图1 入院心电图
示窦性心律，心率 99次/分，电轴明显右偏，右心室肥厚，ST-T段改变
11.超声心动图
左心房内径（LA）20 mm，左心室舒张末期内径（LVEDD）38 mm，左心室射血分数（LVEF）70%，右心室内径（RV）28 mm，三尖瓣环收缩期位移（TAPSE）：18 mm。提示右心增大，左心室内径正常低限。左、右室壁厚度正常，运动幅度未见明显异常。房间隔及室间隔完整。三尖瓣形态未见异常，对合欠佳；余瓣膜形态、启闭未见明显异常。心包腔未见明显异常。三尖瓣少中量高速反流，估测肺动脉收缩压56～61 mmHg。结论：中度肺动脉高压、右心扩大、三尖瓣少中量反流。
12.胸片
入院胸片见图2。
【进一步检查】患者为青春期男性，慢性病程，临床以逐渐加重的活动后气短起病，查体可见P2亢进，超声心动图示肺动脉高压，右心功能不全。
图2 入院胸片
示双肺门动脉增宽，外周肺纹理纤细；主动脉结不宽；肺动脉段凸出；右房室饱满，心胸比：0.45
（1）按照肺动脉高压诊断评估流程，首先根据患者超声心动图结果评估患者肺动脉高压诊断可能性。
患者三尖瓣反流峰值速度为3.7 m/s（图3），＞3.4 m/s，同时伴有右房室增大、室间隔平直等多项间接征象，考虑为肺动脉高压高度可能，同时超声心动图未见明确左心疾患，初步排除第二大类左心疾病引起的肺动脉高压。
（2）血气分析：不吸氧情况下pH值 7.47，血二氧化碳分压（PCO2）33.2 mmHg，血氧分压（PO2）83.8 mmHg，实际碳酸氢根
23.7 mmol/L，动脉血氧饱和度（SaO2）95.6%，碱剩余（BE）0.8 mmol/L，血乳酸（Lac）3.0 mmol/L。
（3）肺功能检查：轻度限制性通气障碍，肺弥散功能重度下降。肺总量（TLC）占预计值70%；一秒用力呼气容积（FEV1）：3.0 L；用力肺活量（FVC）：3.91 L；FEV1/FVC：77.6%；弥散功能：一氧化碳弥散量（DLCO）18%。(https://www.daowen.com)
图3 多普勒超声示三尖瓣反流频谱
（4）6分钟步行试验：480 m。
（5）心肺运动试验：重度运动受限，峰值摄氧量（peak VO2，PVO2）：17.5 ml/（min·kg）（达预计值32%）。
（6）胸部HRCT平扫（图4）与肺血管CT：肺动脉增强扫描示双侧段以上肺动脉未见栓塞征象；扫描范围未见明显血管、结构畸形；双肺多发磨玻璃影、渗出性改变；肺动脉高压。综上所述，警惕肺静脉闭塞病（PVOD）可能。
图4 患者胸部HRCT平扫
可见双肺多发磨玻璃影、渗出性改变
（7）肺血管CT排除了段以上肺动脉内阻塞性疾病可能，继续为患者行核素肺灌注扫描，结果示双肺血流灌注分布不均匀，未见成肺段性的放射性缺损区域，除外了第四大类肺动脉高压可能。
（8）进一步行右心导管检查：右心导管径路未见明显异常。肺体循环血流量比（Qp/Qs）=1.08，SaO2 94%；右心房压8/7/6 mmHg；右心室压66/-12/6 mmHg；肺动脉压61/25/37 mmHg；肺小动脉楔压6/5/5 mmHg；心排出量（CO）5.1 L/min，心脏指数（CI）3.13 L/（min·m2）；肺血管阻力（PVR）6.75 Wood单位（539.76 dyn·s-1·cm-5）；急性肺血管扩张试验阴性。同期行肺动脉造影，未见明显异常（图5）。
图5 肺动脉造影
未见明显异常
患者右心导管检查明确为毛细血管前性肺动脉高压，结合影像学高度提示为PVOD可能，但我们注意到患者检查结果中有PVOD无法解释的成分：患者同型半胱氨酸明显升高（HCY 86.6 μmol/L）；平均红细胞体积、平均红细胞血红蛋白量、红细胞容积分布宽度明显升高［MCV 121.1 fl（正常80～100 fl），MCH 43.9 pg（正常26～32 pg），RDW 16.7%（正常＜14.9%）］。结合患者是一个青少年男性，需警惕肺动脉高压中第五大类中的代谢性疾病引起的肺动脉高压。
（9）进一步行血、尿代谢方面检查
血代谢：C3（丙酰基肉碱）6.28 μmol/L（参考值1.00～ 4.00 μmol/L）；C3/C2（乙酰基肉碱）、C3/C0（游离肉碱）、蛋氨酸在正常范围内。
尿代谢（2018年9月7日）：甲基丙二酸93.34 mmol/mol肌酐（正常均值0.3 mmol/mol肌酐）。
以上结果高度提示患者甲基丙二酸尿症可能性，基因学检查结果证实了这一诊断（图6）。
图6 患者及父母、弟弟基因检测结果
【最后诊断】①甲基丙二酸尿症，合并型cblC型；②肺静脉闭塞病；③肺动脉高压；④高尿酸血症。
【治疗方案】
（1）甲基丙二酸尿症治疗：盐酸羟钴胺1 mg肌内注射，每日1次；甜菜碱5 g口服，每日1次；左卡尼汀1 g口服，每日2次；亚叶酸钙5 mg口服，每日2次。
（2）改善肺动脉高压治疗：阿魏酸钠片0.1 g口服，每日3次；西地那非片20 mg口服，每日3次。
（3）改善心力衰竭治疗：地高辛片0.125 mg口服，每日1次；托拉塞米片20 mg口服，隔日1次；呋塞米片20 mg口服，隔日1次；氯化钾缓释片1.0 g口服，每日3次。
【转归】治疗5个月后，患者活动后气短症状基本消失，活动耐量恢复，血液检查、超声心动图及胸片均提示患者病情明显缓解（表1，图7）。
血常规：血红蛋白 161 g/L，MCV 91.2 fl，MCH 31.4 pg，平均红细胞血红蛋白浓度（MCHC）344 g/L。
血HCY：71.92 μmol/L。
尿代谢：甲基丙二酸5.61 mmol/mol肌酐（治疗前为93.34 mmol/mol肌酐，正常均值为0.3 mmol/mol肌酐）。
脑钠肽（BNP）：1 μg/L。
表1 随访患者超声心动图参数变化
注：SPAP，肺动脉收缩压。
图7 患者胸X线正位片变化