6.4 病理评估原则
病理评估原则
•病理评估
▶ NSCLC病理评估根据的样本：活检或细胞学样本，用于疑似 NSCLC病例的初步诊断；切除样本；为已确定 NSCLC 诊断取得的分子评估。
▷拟用于初步诊断的小活检或细胞学标本中，主要目的是：利用 2015年世界卫生组织分类进行准确诊断；保存组织用于分子研究，尤其是晚期病变患者。
▷在低分化癌的小活检中，术语“非小细胞癌（NSCC）”或“未另行规定的非小细胞癌（NSCC-NOS）” 应尽可能少使用，并且仅在形态学和（或）特殊染色无法做出更具体诊断时使用。
▷可以接受以下术语：“NSCC 支持腺癌”和“NSCC 支持鳞状细胞癌”。“NSCC-NOS” 仅适用于免疫组化检测不具形成性或不明确的情况（见免疫组化部分）。
▷保存分子测试材料至关重要。对于不能单独在组织学检查中分类的病例，应尽量减少小块标本重新定位和免疫组化染色的数量（见免疫组化部分）。
▶切除标本的主要目的是：做组织学分类；根据美国癌症联合委员会（AJCC）的建议，确定所有分期参数，包括肿瘤大小、浸润程度、手术边缘的充分性及是否存在淋巴结转移。
▷由于具有预后意义（AJCC第 8版），应记录相关淋巴结簇数量。原发性肿瘤直接延伸至邻近淋巴结者为淋巴结受累。
▷ AJCC、国际癌症控制联盟（UICC）和国际肺癌研究协会（IASLC）建议在手术切除过程中至少切除 6个淋巴结，从 N1切除 3个淋巴结，从 N2切除 3个淋巴结（即每个淋巴结簇均有代表性淋巴结），以便准确分期。所有肺叶切除标本都应进行广泛解剖，以寻找累及的淋巴结。
▶确定诊断后靶向治疗进展情况下，获得用于分子检测的小活检或细胞学标本的主要目的是：仅在怀疑小细胞癌转化或不同组织中使用免疫组化确认原始病理类型；为分子分析保存材料。
▶福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）材料适用于多数分子分析（先前用酸脱钙溶液处理过的骨活检除外）。非酸性脱钙法的分子检测可能成功。目前许多分子病理学实验室也接受细胞病理学标本，如细胞块、直接涂片或接触制剂，强烈鼓励目前没有这样做的实验室确定对非FFPE细胞病理学标本进行检测。
NSCLC 分类
•非小细胞肺癌的类型有腺癌、鳞状细胞癌、腺鳞癌、大细胞癌和肉瘤样癌。
▶鳞癌：显示角化和（或）细胞间桥的恶性上皮肿瘤，或免疫组化标志物表达鳞状细胞分化的、形态学未分化的非小细胞癌（NSCC）。
NCCN Guidelines Non-Small Cell Lung Version 2.2019 — November 21, 2018 NSCL-A1OF 4
▶腺癌。
▷小切除病变（＜3 cm），确定浸润程度至关重要。
–原位腺癌（AIS，以前叫 BAC）：沿肺泡壁生长的小局限性结节（≤3 cm），大部为非黏液性（可有黏液性）。也可能同步发生多个AIS肿瘤。
–微浸润性腺癌（MIA）：胚层型为主的小单发腺癌（≤3 cm），最大浸润径 ≤5 mm的MIA通常为非黏液性，很少可为黏液性。根据定义，呈孤立和散在性。
–浸润性腺癌：具有腺分化、黏蛋白产生或肺细胞标志物表达的恶性上皮肿瘤。肿瘤呈腺泡状、乳头状、微乳头状、胚层状或实性生长，有黏液或肺细胞标志物表达。增量5%～10%后根据肿瘤的主要模式行综合组织分类。浸润性腺癌成分应至少存在于大于 5 mm的病灶中。
–浸润性腺癌变异：浸润性黏液腺癌、胶质腺癌、胎儿型腺癌和肠型腺癌。
▶腺鳞癌：显示鳞状细胞癌和腺癌成分的癌，每种成分至少占肿瘤的10%。虽然根据小活检、细胞学或切除活检可提示，但最终诊断需要切除标本。活检标本存在腺癌成分的非鳞癌者，要进行分子检测。
▶大细胞癌：缺乏小细胞癌、腺癌或鳞状细胞癌的细胞学、结构学和组织学特征的未分化非小细胞癌（NSCC），需要彻底切除肿瘤取样才能诊断，不能根据非切除或细胞学标本诊断。
▶肉瘤样癌：肉瘤样癌是总称，包括多形性癌、癌肉瘤和肺母细胞瘤。应尽可能使用特定术语。
▷多形性癌：是低分化非小细胞癌（NSCC），至少包含10%的梭形细胞和（或）巨细胞，或仅包含梭形细胞和巨细胞。梭形细胞癌由几乎纯上皮梭形细胞组成，巨细胞癌几乎完全由肿瘤巨细胞组成。
▷癌肉瘤：是由含有异种成分的肉瘤（如横纹肌肉瘤、软骨肉瘤、骨肉瘤）混合而成的非小细胞癌（NSCC）恶性肿瘤。
▷肺母细胞瘤：是双相肿瘤，由胎儿型腺癌（通常为低度）和原始间充质基质组成。
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免疫组化
•强烈建议明智使用免疫组化保存组织行分子检测，尤其是小样本。腺癌或鳞癌分化较差者，特定诊断的形态学标准可不明显或缺失。此时要确定具体诊断，免疫组化或黏蛋白染色可为必要。在小样本中，1种肺腺癌标记物（TTF1，Napsin A）和1种鳞癌标记物（p40，p63）是有限数量的。
•免疫染色足以解决多数诊断问题。几乎所有缺乏鳞状细胞形态和p63、TTF1表达的肿瘤均被认为是腺癌。一种简单的TTF1和p40模板足以对多数NSCC-NOS病例分类。
•所有缺乏腺体分化或特定病因的差分化癌，特别是非吸烟或年轻患者怀疑肺UNT癌者，应以免疫组化检测UNT表达。
•免疫组化用于区分原发性肺腺癌与鳞癌、大细胞癌、转移癌和原发性胸膜间皮瘤（尤其是胸膜标本）
•原发性肺腺癌。
▶不确定癌的原发器官者，建议采用适当的免疫组化染色模板评估转移到肺的肿瘤。
▶ TTF1是Nkx2基因家族、含同源域的核转录蛋白，在胚胎和成熟的肺和甲状腺上皮细胞中表达。多数（70%～90%）非黏液性原发性肺腺癌可见TTF1免疫反应。肺转移性腺癌TTF1几乎总是阴性（转移性甲状腺恶性肿瘤除外，此时甲状腺球蛋白和PAX8也呈阳性）。少有其他器官（胰腺、髂骨）的肿瘤发现 TTF1 阳性，可能取决于所使用特定 TTF1 克隆，强调与临床和放射学特征相关的重要性。
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▶ Napsin A是天冬氨酸蛋白酶，在正常Ⅱ型肺细胞和近端式远端肾小管表达中，肺腺癌表达率＞80%，是TTF1有用的辅助物。
▶ TTF1（或Napsin A）和p40（或p63）模板有助于先前归类为NSCC NOS的小活检标本进一步诊断为腺癌或鳞癌。
•有神经内分泌形态学证据（如斑点染色质模式、核成型、周围栅栏）时，应采用免疫组化法确认神经内分泌分化。
▶ NCAM（CD56）、嗜铬粒蛋白ChRoMogRanin和突触素，用以识别疑有神经内分泌分化形态学的神经内分泌肿瘤。
▶ 一组标记固然有用，但如果超过10%的肿瘤细胞染色明确，则一种阳性标记已足够。
•恶性间皮瘤与肺腺癌。
▶可通过组织学与临床表现、影像学检查和免疫标记物的相关性，区别肺腺癌和恶性间皮瘤（上皮样类型）。
▶ 对间皮瘤敏感和特异的免疫染色包括 WT-1、钙网膜蛋白、CK5/6和D2-40（腺癌通常为阴性）。
▶ 对腺癌敏感和特异的免疫染色包括CEA、密封蛋白4、TTF1和Napsin A（间皮瘤阴性）。其他可能有用的标记包括 B72.3、Ber-EP4、MOC31和CD15，但这些标记通常不具有上述标记的敏感性和特异性。
▶全细胞角蛋白（如AE1/AE3）也有用，阴性结果表明可能存在其他肿瘤。
▶其他标志物有助于间皮瘤和转移癌的鉴别诊断，也有助于确定肿瘤起源，示例包括：
▷肺腺癌（TTF1，NapsIn A）。
▷乳腺癌（ERα，PR，GCDFP15，乳腺珠蛋白）。
▷肾细胞癌（PAX8）。
▷乳头状浆膜癌（PAX8，PAX2和ER）。
▷胃肠道腺癌（CDX2）。
▷前列腺癌（Nkx3.1）。
另外，p40（或p63）有助于区分上皮样间皮瘤假鳞状形态与鳞状细胞癌。
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