卒中后认知障碍的发生机制

卒中后认知障碍的发生机制一般认为是脑血管病或其危险因素引起的病变涉及额叶、颞叶及边缘系统，或病变损害了足够容量的脑组织，导致记忆、注意、执行功能和语言等高级认知功能受损。

当关键部位的脑区发生梗死时，发生认知障碍的严重程度常与病灶大小无关，单个腔隙性梗死就可能导致严重的认知障碍。有研究表明，关键部位脑梗死病灶数量比梗死病灶的大小更能预测认知障碍的结果。关键部位梗死的经典解剖位置包括皮质的海马、角回、扣带回，皮质下的丘脑，基底神经节和穹窿，以及尾状核和苍白球等。关键部位的梗死或局灶性出血累及丘脑旁正中核将很可能引起认知功能障碍，产生复杂的多认知域受损如记忆力减退、注意力和执行功能下降，考虑其原因是病灶破坏了丘脑-前额叶回路导致了皮质下认知功能障碍。人的大脑内的记忆环路主要由扣带回、海马、穹窿、乳头体、丘脑前核组成。记忆环路中神经核及其联系纤维广泛分布，且与颞叶的联系最为紧密。病变涉及颞叶，除一定程度上的执行功能减退外，还会出现以延迟记忆障碍为主的记忆功能减退的临床表现。在基底核内，存在着“皮质-纹状体-苍白球-黑质-丘脑-皮质”环路，当病变损伤到这一环路的任何一个部位时，均会对认知功能尤其是执行功能造成影响，该结果类似额叶出现损伤时的临床表现，基底节损伤的患者在技能性学习方面也出现功能减退。而当患者仅存在小脑病灶，而无其他部位的病灶时，患者在执行、视空间结构、情感表达等方面的认知功能均出现明显异常。有学者提出，小脑引起认知功能障碍可能是与“额叶-小脑”环路或者“丘脑-小脑-脑桥”环路受损伤有关，从而造成记忆功能等认知功能受损。(https://www.daowen.com)

脑小血管的病变也会导致认知障碍，脑白质为脑部缺血性损伤最常见的部位，表现为广泛的白质纤维结构的破坏，包括联合纤维、联络纤维及投射纤维的破坏。最常见的原因是慢性脑灌注不足，从而引起白质病变、轴突运输功能受损及信息传递障碍。当与高级神经功能有关的神经纤维受损时，脑区间信息传递障碍甚至中断，从而出现不同程度的认知障碍。脑白质病变也会导致胆碱能系统受损，从而引发认知功能障碍。在广泛的胆碱能神经纤维投射系统中，从基底核神经元发出神经纤维联系杏仁核及皮质的胆碱能纤维是与认知功能相关的最主要通路，也是脑小血管病变最常见部位。当胆碱能纤维投射系统中断时，会引起许多重要的神经传导功能障碍，且这种功能缺陷在额叶尤为明显。胆碱能系统可参与脑血流量的调节，当胆碱能系统破坏及功能障碍时，会引起脑部血流量减少及低灌注，从而进一步加重脑白质病变，形成恶性循环。脑血管因素导致的全脑灌注的减少可导致短暂性或持续性脑部缺血，进而导致血管性认知障碍，即在没有脑组织梗死灶的情况下，仅有颈动脉闭塞或严重狭窄就可能导致认知障碍。单侧无症状的严重颈动脉狭窄患者，狭窄侧连接的脑区也会出现缺血缺氧损伤，进而使得患者出现认知功能障碍的风险增加。

认知障碍的发生除了与脑卒中病变的特征（如大小或关键区域）有关，也可与阿尔茨海默病（AD）的退行性病理改变关系密切。AD可分为家族性AD和散发性AD。家族性AD呈常染色体显性遗传，最为常见的是位于21号染色体的淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein，APP）基因、位于14号染色体的早老蛋白1（presenilin-1，PS1）基因及位于1号染色体的早老蛋白2（presenilin-2，PS2）基因突变。携带有APP和PS1基因突变的人群几乎100%会发展为AD，而携带有PS2基因突变的人群，发展为AD的概率约为95%。对于占90%以上的散发性AD，尽管候选基因众多，目前认为与载脂蛋白E（apolipoprotein E，ApoE）基因最为有关，ApoE4携带者是散发性AD的高危人群。有关AD的发病机制，现有多种学说，其中影响较广的有β淀粉样蛋白（amyloid β-protein，Aβ）瀑布假说，认为Aβ的生成与清除失衡是导致神经元变性和痴呆发生的起始事件。家族性AD的3种基因突变均可导致Aβ的过度生成，是该学说的有力佐证。另一重要的学说为Tau蛋白学说，认为过度磷酸化的Tau蛋白影响了神经元骨架微管蛋白的稳定性，从而导致神经原纤维缠结形成，进而破坏了神经元及突触的正常功能。近年来，也有学者提出了神经血管假说，提出脑血管功能的失常导致神经元细胞功能障碍，并且Aβ清除能力下降，导致认知功能损害。除此之外，尚有细胞周期调节蛋白障碍、氧化应激、炎性机制、线粒体功能障碍等多种假说。大脑组织病理学上的典型改变为β淀粉样物质在神经细胞外沉积形成的神经炎斑（neurtic plaque，NP）和过度磷酸化的Tau蛋白在神经细胞内聚集形成的神经原纤维缠结（neurofibrillary tangles，NFT），神经元缺失和胶质细胞增生。在AD患者的大脑皮质、海马、某些皮质下神经核如杏仁核、前脑基底神经核和丘脑存在大量的NP。NP以Aβ沉积为核心，核心周边是更多的Aβ和各种细胞成分，并且在大脑皮质和海马存在大量NFT，NFT主要在神经元胞体内产生，有些可扩展到近端树突干。含NFT的神经元细胞大多已呈退行性变化。NFT也常见于杏仁核、前脑基底神经核、某些下丘脑神经核、脑干的中缝核和脑桥的蓝斑。轻度AD患者，NFT可能仅限于内嗅区和海马。此外，还有神经炎性假说，由于Aβ沉积和NFT的形成并不能解释目前临床上AD患者的所有临床症状，尤其是神经元变性之前的早期临床症状。在20世纪90年代中期，炎症和AD之间的联系开始显现，学者发现，服用一些抗炎药（如治疗类风湿性关节炎药物）的人似乎比普通人群患AD的风险更低，因此他怀疑炎症是引起AD的积极因素。有证据表明，炎症机制代表了AD病因的第三个组成部分，一旦由退行性变引发，可能促进疾病发展。AD初始病变Aβ沉积和NFT，它们一旦形成就会引发炎症反应，小胶质细胞、星形胶质细胞产生和释放各种神经炎症介质，包括补体激活剂和抑制剂、趋化因子、细胞因子、自由基氧化物和炎症酶。这里的炎症反应就是由上述因素造成的所谓的免疫反应，当炎症发展到一定程度就会造成神经元死亡，进一步激发炎症反应，研究者针对这种情况提出了神经退行性变炎症学说。