卒中后认知障碍的预防与治疗
PSCI是临床异质性较大的一类综合征，PSCI患者既患有脑卒中，又患有认知障碍，所以对PSCI的防治应同时包括针对脑卒中和认知障碍的防治。因此，当前对脑卒中的防治指南同样适用于PSCI，控制脑卒中的危险因素（如高血压、糖尿病、高脂血症等）、减少脑卒中的发生是PSCI预防的基石。除了对高血压、糖尿病、高脂血症的控制，还应积极改善生活方式，如合理膳食、适当运动、戒烟、戒酒等。多模式干预也受到越来越多的关注。老年人预防认知障碍和残疾的干预研究结果显示，多模式干预（均衡营养、运动、认知训练、控制血管危险因素）可预防认知下降，该研究为PSCI的多模式干预临床试验提供了经验借鉴和理论支持。
在预防策略上，脑卒中的预防包括一级预防和二级预防。一级预防是指对已经具有脑血管病危险的人群控制其危险因素，防止脑血管病的发生。二级预防是指对于已经发生脑血管病的患者采取预防措施，预防脑血管病的复发。因此，对于脑卒中的预防应给予高度重视。脑卒中的危险因素，包括高血压病、糖尿病、肥胖、高脂血症、心脏病等，这些危险因素都可以在年轻时加以预防和治疗，这样可以有效防止由脑动脉硬化、粥样硬化而致的脑卒中，其结果可以使PSCI患者减少。一些学者认为，对于危险因素的早期干预可以延缓认知损害。就目前研究所知，与PSCI联系最为密切的危险因素是高血压，有的研究表明抗高血压治疗确实可以减轻老年人群中VaD的发生率，经过对1 000例患者进行抗高血压药物治疗5年，可能使其中19例免于发生VaD。合理的降压治疗对阻止脑卒中病情加重及防止再发起着重要的作用。而治疗收缩性高血压更为重要。研究发现伴有高血压患者的认知功能改善与收缩压控制有关，当收缩压控制在135～150 mmHg时认知功能稳定，若低于此水平则下降。这类患者对较高的血压水平已经适应，如过度降低血压易于引起脑血流量减少，因此控制血压应适度，相对高的血压则可能起到保护作用。在欧洲实行的一项SYEST EVR计划，通过在3 000名老年高血压患者中使用钙拮抗剂和转化酶抑制剂治疗收缩性高血压，降低了心血管病及非致死性脑血管病的发病率。尼莫地平具有良好的扩张血管平滑肌的作用，可增加容量依赖性脑血灌注量。血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI），如依那普利、贝那普利、培多普利等可改善脑血流的自动调节能力，增加脑血流量。除此之外，对于其他方面的危险因素的控制，目前仍少见报道。但在进行危险因素控制之前，重要的是首先需要通过大样本、长时程的临床试验确定究竟哪些是PSCI的危险因素。在预防方法上，抗氧化剂的应用，如维生素E，被认为具有预防性作用，可以延缓VaD的进展，而神经保护药物和抗谷氨酸药物也已受到重视。总之，预防性治疗包括降血压、治疗糖尿病、降低血脂、减肥、戒烟、低盐饮食、改善高凝状态、饮食控制、加强锻炼等。
PSCI的治疗主要有两方面，一是治疗脑血管病，或至少预防脑血管病进一步恶化；二是改善脑功能。在治疗策略上，主要有神经保护、调节神经递质和增加脑血流量三方面，其目的现均为减缓其病变进程。在病理上，脑梗死灶可分为中心部与周围部，中心部的神经细胞损害较重，多数难以存活，为不可逆损伤。周围部损害较轻，经过改善血液循环再灌流后，一部分神经细胞可能修复，脑功能也可能恢复。临床可选用抗凝、溶栓、扩容、扩张血管等药，具体方法可根据各地习惯用法。但对低灌流出现的脑供血不足，则应针对病因纠正低血压，改善心功能，特别要防止继续使用降血压药。
目前用于治疗的药物可概括为以下几个方面。
（一）钙离子拮抗剂
尼莫地平（Nimodipine）在神经元中是一种强钙离子拮抗剂，能有效调节细胞内钙水平，使细胞内钙离子浓度降低，促进受伤神经元的再生，维持正常生理功能可选择性作用于脑血管平滑肌，增加脑血流量，显著减少血管痉挛引起的缺血性神经损伤，具有保护和促进记忆作用。也可增强衰老动物中枢神经系统可塑性，改善学习和记忆能力。
口服：每日40～90 mg，分2～3次服用。静滴：每日10 mg维持6 h以上。不良反应：口服可见头晕、头痛、胃肠不适；静滴时出现血压下降、心率加快、静脉炎、肝功能异常。脑水肿及颅内压增高者禁用。
（二）脑循环促进剂
此类药物有麦角碱类药如喜得镇（Hydergine，双氢麦角碱）、尼麦角林（Nicergoine，麦角溴烟酯），5-HT受体拮抗剂如萘呋胺酯（Naftidrofuryl，克拉瑞啶），α肾上腺素受体拮抗剂如活脑灵（Fonzylane，弗斯兰），它们具有直接扩张脑血管的作用；己酮可可碱（Pentoxifylline，巡能泰），能改善血液流变性，促进脑部血液循环。这类药能增加脑血流量，改善脑组织细胞的血氧供应、物质及能量代谢，改善患者认知功能或延缓痴呆进程。
1.尼麦角林 尼麦角林（Nicergoline，麦角溴烟酯）主要作用有α受体阻滞的扩张血管作用，增加脑血流量，加强脑细胞的新陈代谢，增加血氧和葡萄糖的利用，改善智能障碍，促进神经递质多巴胺（dopamine，DA）的替换，刺激神经传导，以改善精神和情绪上的异常。此外，还能增进蛋白质的生物合成，改善记忆与学习能力，并有恢复神经元的功能，改善脑功能不足引起的临床症状。用于治疗脑血管疾病及造成的智能障碍有较好的疗效。口服每次10～20 mg，每日3次。不良反应少，偶见耳鸣、倦怠、食欲不振、尿频等。
2.氢麦角碱及其长效片 氢麦角碱（Hydergine，二氢麦角毒素单甲碳酸盐，又名喜得镇、双氢麦角碱）是20世纪80年代以来广泛应用的一种老年性脑功能衰退改善药。该药可直接作用于DA和5-HT受体，降低脑血管阻力，增加脑血流量及脑对氧的利用率，并有增强突触前神经末梢释放递质与突触后膜受体的刺激作用，改善突触神经传递功能。过去曾认为该药通过扩张脑血管产生疗效，而现在多认为是作用于多种神经递质系统的代谢增强剂。服用方法：喜得镇口服每次2 mg，每日2～3次。不良反应少，偶见恶心、呕吐、眩晕、皮疹等。急慢性精神病、低血压、心肾功能损害者和孕妇禁用。
3.萘呋胺酯 萘呋胺酯（Naftidrofuryl，克拉瑞啶）是一种5-HT受体拮抗剂，具有直接扩张血管作用，还能拮抗因缺血等应激产生的5-HT，解除5-HT介导的血管收缩。它具有促进细胞有氧代谢作用，直接刺激三羧酸循环，促进细胞内代谢，使组织缺氧情况下ATP生成增加，乳酸减少；同时又具有罂粟碱样作用，松弛平滑肌，使小动脉舒张，缓解血管痉挛，并有温和的抗抑郁作用。在动物实验中证实，萘呋胺酯可以阻止大脑海马短暂缺血后的神经元损害，并在短暂缺血后1 h增加其大脑血流量。此外，萘呋胺酯还具有增加红细胞变形性，抑制肾上腺素和ADP介导的血小板凝集，以及降低血液黏滞度的作用。临床应用该药为一种抗缺血的血管活性药，主要治疗脑血栓及其后遗症、脑供血不足、老年人记忆力和注意力减退等。国内对该药的临床研究表明该药对VaD患者能提高其智商、改善其生活自理能力，并具有改善患者抑郁症状的作用。
4.都可喜 都可喜（Duxil）为烯丙哌三嗪和阿吗碱组成的复方制剂，烯丙哌三嗪可作用于人和动物的颈动脉体化学感受器，兴奋人和动物的呼吸，在肺泡间和肺血管循环间的血氧供给障碍时可增加动脉血氧浓度；阿吗碱可提高脑血管功能不全者脑神经元内线粒体吸收控制率，增加大脑有氧代谢，使氧代谢物质增加，乳酸减少，ADP含量增加及ATP/ADP比值恢复正常，增加供氧，改善脑代谢和微循环，并可改善组织水肿。主要应用于血管因素引起大脑功能不全所致智能损害，如记忆力、注意力下降等。有文献报道都可喜能改善卒中后痴呆患者的即刻回忆（指数范围）、视空间功能（积木图像）、注意和集中力（算术、VISMEM-PLAN测试）、精神运动操作（指语）、一般智能及推理和判断（理解、词汇、信息和类比），其疗效明显优于安慰剂组，其改善认知功能的疗效已得到公认。
（三）改善脑组织代谢药物
1.吡咯烷酮衍生物 一般认为其作用机制可能是：增强神经传递；调节离子流，增加钙、钠内流，减少钾外流；影响载体介导的离子转运。主要包括以下几种。
（1）吡拉西坦 吡拉西坦（Piracetam）又称脑复康，化学名为2-氧代-1-吡咯烷基乙酰胺。该药可激活细胞内腺苷酸激酶活性，提高大脑三磷酸腺苷对二磷酸腺苷的比例，通过增强神经元及突触体的磷酸二酯酶活性，刺激突触传导，增强大脑皮层对皮层下神经结构的控制，拮抗如缺氧、电击、酒精中毒等有害因素引起的学习能力下降。该药的促智作用主要与记忆的形成和储存过程有关，且有脑保护作用，其促智活性与多种中枢神经递质系统有关。该药常被用作促智药研究的阳性对照药，主要用于治疗记忆和思维减退以及轻、中度痴呆。
（2）茴拉西坦 茴拉西坦（Aniracetam）又称阿尼西坦、三乐喜，是吡拉西坦衍生物。该药可刺激中枢神经系统中的某些谷氨酸受体，特别是一磷酸腺苷和亲代谢受体。前者被认为在学习和记忆过程及“长时程增强”神经元反应的维持期中起关键作用，而后者导致蛋白质合成和生成新的神经突触。与吡拉西坦相比，茴拉西坦的药理作用强、起效快。对脑缺血、缺氧条件下出现的行为及识别功能紊乱有改善作用，对健忘症、记忆减退、AD及脑血管病后遗症等有肯定疗效。
（3）萘非西坦 萘非西坦（Nefi racetam）是一种新型吡咯烷酮类衍生物，兼具脑能量代谢改善作用和神经传递功能改善作用。它不具有M受体激动剂和拮抗剂的特性，也不抑制乙酰胆碱酯酶（acetylcholinesterase，AChE）活性，在动物实验研究中，其抗遗忘和增强记忆的作用是通过大鼠前脑皮层乙酰胆碱（acetylcholine，ACh）释放而实现的。虽然胆碱能神经的正常功能依赖于谷氨酸能神经的刺激，萘非西坦对ACh释放的增强不受谷氨酸能神经的支配，而是依赖cAMP的蛋白激酶增强Ca通道活性引起ACh释放增强。
2.丙戊茶碱 丙戊茶碱（Propentofylline，PPF）是一种黄嘌呤衍生物，该药具有多方面的药理作用：能抑制神经元对腺苷的重摄取和抑制磷酸二酯酶；增强脑海马锥体细胞的功能，使长期记忆得以保持；可抑制因缺血引起的脑神经细胞的坏死，抑制脑神经细胞内钙的蓄积；改善脑线粒体的呼吸功能，促进氧化和磷酸化效率等而起到脑神经细胞保护作用。临床试验结果表明，丙戊茶碱对VaD和AD具有良好的安全性和确切的症状改善作用，延缓痴呆至少12个月。
3.爱维治 爱维治（Actovegin）为一种促进细胞代谢剂，是由小牛血液中经过滤等方法提取的一种去蛋白血液衍生物，含有小分子肽、氨基酸、核苷、糖脂、低聚糖和碳水化合物及其他生物活性物质。深入的临床药理研究表明，爱维治能增加葡萄糖的穿透能力，显著增强脑组织细胞对葡萄糖及氧的摄取和利用，从而大量增加脑细胞内能量的产生，即大量ADP转化成能量物质ATP。这样就改善了脑缺血组织的细胞能量状态，而促进其功能代谢和康复代谢，达到治疗的目的。国内一项临床试验显示，利用爱维治治疗后VaD患者精神认知能力较治疗前有显著性好转，长谷川痴呆量表评分较治疗前有极显著性差异，其他量表评价也显示出了比较满意的改善效果。(https://www.daowen.com)
4.施普善 施普善（Cerebrolysin）是用生物技术标准化的酶学降解法对纯化的猪脑蛋白所制造的一种肽制剂，不含蛋白、脂肪及其他抗原性物质。该药有利于神经细胞的蛋白质合成及呼吸链，同时刺激有关激素的产生，能有效地保护中枢神经系统免受有毒物质的损害，提高抗缺氧能力，大脑成熟加快，辨别能力增强。有明显的催醒作用，并有相应的脑电图正常化改变；亦可作为电休克治疗的辅助用药，可使患者更迅速地从健忘的困扰中恢复，可使难治性内源性抑郁症患者对抗抑郁治疗起反应。适用于注意及记忆障碍的器质性脑病性综合征，原发性痴呆，血管性痴呆，混合性痴呆，脑卒中、颅脑手术后的脑功能障碍等。国内一项多中心双盲随机对照研究显示，施普善对VaD患者的认知功能有一定的改善作用。因施普善有益于抑郁症治疗，故在治疗痴呆伴有抑郁症时有可能发挥更好的作用。
（四）作用于神经递质的药物
1.非胆碱能药物 脑功能衰退的原因除胆碱能神经功能低下外，与其他神经递质如去甲肾上腺素（NE）、多巴胺（DA）、5-羟色胺（5-HT）、γ-氨基丁酸（GABA）、神经肽等的代谢紊乱有关。能影响这些神经递质代谢的物质将具有抗衰老的作用，如司来吉兰（Selegiline）等。AD的脑内乙酰胆碱减少这一事实促使人们研究补充乙酰胆碱前体、抑制胆碱酯酶活性及应用胆碱受体激动剂的方法来进行治疗。已经发现老年性痴呆患者脑内缺乏将胆碱转化为乙酰胆碱的酶，额外的补充卵磷脂（lecithin）可以帮助产生乙酰胆碱，从而改善痴呆症状。
2.胆碱能药物 中枢胆碱酯酶系统与学习记忆关系密切。乙酰胆碱（ACh）为促进学习记忆的神经递质，M-胆碱能突触为记忆基础。认知障碍病程中，先有脑组织的缺血缺氧，后导致神经元的退化（包括特定神经元的功能失常和死亡），引起神经递质的代谢紊乱，而出现学习记忆、精神、情感、人格等的变化。因此，对VaD患者的治疗，除应改善脑组织供血供氧及兴奋性外，应用能调节神经递质代谢的药物也是其治疗的重要措施之一，包括胆碱酯酶抑制剂、胆碱受体药物和乙酰胆碱释放增强剂。
（1）胆碱酯酶抑制剂 胆碱酯酶抑制剂是治疗痴呆认知症状较为公认的一类药，从毒扁豆碱到第一代胆碱酯酶抑制剂的他克林，发展为第二代胆碱酯酶抑制剂如多奈哌齐、石杉碱甲、加兰他敏和ENE-713等。
多奈哌齐（Donepezil）是一种选择性胆碱酯酶抑制剂，对中枢神经AChE有高度特异性，可在脑中选择性地抑制AChE而增加细胞间和细胞外ACh的含量。多奈哌齐对认知障碍患者的认知、整体功能、行为和日常生活活动能力都有显著的改善，且耐受性好，不良反应相对较少。
加兰他敏（Galantamine），胆碱酯酶抑制剂，最初是在石蒜科植物沃氏雪花莲和水仙属植物中提取的生物碱。加兰他敏作为第二代AChE抑制剂，在神经突触中通过与ACh竞争同AChE结合，阻断AChE对ACh的降解，进而增加脑内ACh的浓度。
石杉碱甲（Huperzine A）是从中草药千层塔中提取分离到的石松类生物碱，为一种高效可逆的AChE抑制剂，在国际上已被列为第二代AChE抑制剂，活性为毒扁豆碱的3倍。临床试验表明它对记忆衰退、重症肌无力（myasthenia gravis，MG）和肌营养不良（muscular dystrophy，MD）均有疗效。石杉碱甲，E2020和THA在脑中对AChE抑制性具有剂量依赖性。口服的石杉碱甲比E2020和THA对脑皮质和海马区AChE抑制具有更好的效果，并且它对AChE的抑制具有更好的选择性。
他克林（Taklin）被研究证明对痴呆患者的ADL具有显著的改善效果，大剂量（80 mg或120 mg）服用他克林至少60天后，能显著减少对家庭护理的依赖。
（2）胆碱受体药物 作用于胆碱受体的药物有M1受体激动剂（如萘必西坦等）、M2受体拮抗剂、烟碱（N）型受体激动剂（如烟碱）。这类药物在脑内ACh量不足时，试图通过激动胆碱受体或促进神经元释放更多的ACh。它们的疗效依赖于胆碱能神经元的完整程度。
（3）ACh释放增强剂 有乙酰左旋毒碱、泊替瑞林等。泊替瑞林为一种促甲状腺激素的类似物，是一种具有调节单胺能和胆碱能系统活性和有神经营养作用的合成肽。对脑部ACh释放有增强作用。意大利一项泊替瑞林治疗VaD的双盲多中心对照研究表明，每天10 mg/mL静脉给药，12周后观察到痴呆患者在认知功能、注意力和行为方面有显著性改善，并且在撤药后保持了持续的疗效。
（五）神经保护剂
1.神经营养因子 神经营养因子（neurotrophic factor，NTF）是靶组织分泌的一组特异性蛋白分子，具有促进和维持神经细胞生长、存活、分化和执行功能的作用，对神经元有一定的特异性，但不刺激细胞分裂。研究较多的有神经生长因子和脑源性神经生长因子，而脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）在神经元缺血缺氧、神经损伤修复及神经退行性疾病中的作用得到了深入的研究，目前认为BDNF是维持和保护运动神经元存活和生长的最有效的生物活性物质，是唯一不断地在中枢神经系统和周围神经组织中表达的NTF。NTF治疗脑血管疾病、神经退行性疾病和痴呆，目前尚处于研究阶段。
2.美金刚 美金刚（Memantine）是一种非竞争性N-甲基-D-天冬氨酸拮抗剂。它的应用原理是神经退行性疾病的病理机制的兴奋毒性。美金刚作为神经元保护剂可对抗这一病理机制，并且也牵涉VaD。美金刚的疗效和安全性已经通过动物试验和人体的临床试验确定与证实。它没有与竞争性拮抗剂相关的不良反应。美金刚的疗效在临床试验中因不同类型的痴呆而不同。美金刚被认为是治疗VaD最有前途的神经保护剂，尤其是对于目前尚无神经保护性治疗方法的老年性痴呆。美金刚也能与乙酰胆碱酯酶抑制剂联合应用。美金刚在多数中枢神经系统疾病中具有治疗潜能，包括血管性痴呆、脑卒中、中枢神经系统创伤、帕金森病、肌萎缩侧索硬化、癫痫、药物依赖和慢性疼痛。
（六）抗血小板聚集剂
血小板聚集物可形成于病变动脉，诱导血栓形成，阻塞动脉或栓塞远端循环。抗血小板药包括阿司匹林、氯吡格雷等 。
1.阿司匹林 阿司匹林（aspirin）是研究最广泛的抗血小板药。阿司匹林会使血小板环氧化酶乙酰化，不可逆地抑制血小板内血栓素A2的形成，血栓素A2能够引起血小板聚集和血管收缩，这种效果是持久性的，持续8天（血小板的通常寿命）。矛盾的是，阿司匹林也会抑制内皮细胞的前列环素（一种抗血小板聚集和血管舒张的前列腺素），这种效果是短暂的。血液中阿司匹林一旦被清除，有核内皮细胞就会产生前列环素。低剂量阿司匹林每天1次会抑制血小板产生血栓素A2，而不会抑制前列环素的形成。没有证据证明高剂量的阿司匹林比低剂量阿司匹林更有效，广泛推荐每日阿司匹林50～325 mg预防脑卒中发生。
2.噻氯匹定和氯吡格雷 噻氯匹定和氯吡格雷（Clopidogrel）能阻止血小板的腺苷二磷酸（ADP）受体，从而防止糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体激活所产生的瀑布反应，即纤维蛋白原结合到血小板，导致血小板聚集。噻氯匹定比阿司匹林更有效；但是，它的缺点是会引起腹泻、皮疹，少数情况下还会引起中性粒细胞减少和血栓性血小板减少性紫癜。氯吡格雷很少引起血栓性血小板减少性紫癜，不会引起中性粒细胞减少。
（七）自由基清除剂
多种方法研究表明，脑氧化损伤可能是包括AD在内的多种神经系统退行性疾病的一项病理特征。自由基随年龄和疾病而增加，它损伤神经细胞，加速细胞死亡。一项多中心的临床观察证明自由基清除剂EGb-761对于AD痴呆患者的认知功能有明确的改善作用。维生素E和司来吉兰均为抗氧化剂，具有神经保护作用。在与他克林的联合应用的研究中，显示他克林的疗效在加入司来吉兰以后增强。其他的自由基清除剂还有去铁胺、褪黑素、艾地苯醌和甲磺酸替拉扎特等。