宿主特征与乙型肝炎重症化
宓余强 陈冬玲
一、性别、年龄与乙型肝炎重症化
(一)性别与乙型肝炎重症化
性别与乙型肝炎重症化的关系报道不一，部分研究认为性别与乙型肝炎重症化无明显相关性，但也有研究显示性别与乙型肝炎重症化有一定的相关性，男性比女性更容易发生慢性HBV感染而出现乙型肝炎重症化，乙型肝炎相关的肝衰竭患者中，男性要明显多于女性。近期有研究指出，男性与女性患者相比，更多的男性患者肝功能生物标志物的异常比例高于女性，男性表现出比女性更严重的肝损伤。Xie等对我国西南地区3171例肝衰竭患者的研究发现，性别是影响慢加急性乙型肝炎肝衰竭患者发生和预后的重要因素。与女性相比，中年男性HBsAg携带者肝衰竭风险极高，HBV相关肝衰竭中，男性占87.6%，且预后较差。国外也有文献报道，男性比女性更容易发生慢性HBV感染，在这些HBV感染患者中男性更容易发展为乙型肝炎相关肝硬化、乙型肝炎相关肝癌，且有较高的死亡率。我国学者对肝癌发生的性别差异的研究也得出相同的结论，男性比女性更容易患肝癌。这可能与雄激素和雌激素的相反作用有关。
(二)年龄与乙型肝炎重症化
乙型肝炎的预后与年龄有明显相关性，年龄大于40岁的患者容易出现乙型肝炎重症化，年龄大于60岁的患者死亡率明显增加，且预后较差。彭思璐等对120例慢加急性乙型肝炎肝衰竭患者进行统计分析发现，年龄、PT、肝性脑病、电解质紊乱和并发症发生是HBV相关的ACLF患者预后的独立影响因素，生存组年龄50岁以上的比例和并发症发生率显著低于死亡组。在国外的研究报道中，也显示年龄是增加乙型肝炎重症化的危险因素之一。美国一项对表面抗原阳性肝癌患者(70%出生在亚洲)的回顾性研究显示，年龄每增长一岁，肝癌的发生率上升5%。与此相似，在对阿拉斯加州当地人的研究中发现，年龄每增长一岁，肝癌的发生率上升4%。另外，还有一部分研究发现年龄大于60岁较小于60岁的乙型肝炎患者死亡率明显升高。在一些国家的大型研究中也发现年龄与乙型肝炎患者的预后显著相关。
总之，40岁以上的乙型肝炎患者，年龄越大，预后越差。大于60岁的乙型肝炎患者随着年龄的增加，死亡率也逐渐增加。然而，对40岁以下的乙型肝炎患者生存率报道不一致，按英国皇家学院有关紧急肝移植的标准，年龄小于10岁亦被列为预后不良因素。小儿感染HBV后，大多表现为无黄疸型肝炎、亚临床型肝炎和慢性HBsAg携带者，且因各脏器功能发育不完全，较成人更不易将HBV从体内清除，但发生慢性活动性肝炎和肝硬化者少见。老年人免疫力低下，故慢性重型肝炎一旦发生，则临床进展快、肝功能受损严重、并发症多、院内感染率高，预后极差。提高生存率的关键在于预防和早期诊断。
二、基础疾病与乙型肝炎重症化
(一)肥胖与乙型肝炎重症化
1997年，世界卫生组织(WHO)将肥胖明确宣布为一种疾病，并指出肥胖是当今全球危害人类健康的流行病之一，是一个主要的公共卫生问题。肥胖是一种基因高感者在环境因素作用下由于体脂调控网络的神经内分泌调节紊乱而出现的疾病。正常中国成人体重指数(body mass index，BMI)为18.5～23.9，BMI 24.0～27.9为超重，BMI≥28为肥胖。肥胖是发生脂肪肝、胃食管反流、胆石症、食管癌和结肠癌变的高危因素。近年来的研究表明，肥胖及相关性脂肪肝与肝纤维化、肝衰竭、肝癌的发生及病死率密切相关。慢性乙型肝炎(chronichepatitis B，CHB)患者合并肥胖可增加肝纤维化、肝衰竭、肝癌的发生率和病死率。有文献报道，BMI增加是CHB患者发生显著肝纤维化的独立危险因素。Bondini等对64例CHB患者肝组织活检发现86%的患者合并有肝纤维化，39%为进展期肝纤维化(Ishak评分大于等于3)，通过统计分析发现腹型肥胖(腰臀比值男性大于0.95，女性大于0.85)、HBV DNA、谷丙转氨酶(alanine aminotransferase，ALT)与肝纤维化的发生密切相关。Yu等对2093例HBsAg阳性的男性患者开展了一项前瞻性研究，发现肥胖、超重易引起HBV相关的肝衰竭、肝癌甚至死亡。
(二)酒精性肝病与乙型肝炎重症化
酒精性肝病(alcoholic liver disease，ALD)是由长期大量饮酒而导致的肝病。初期通常表现为脂肪肝，进而可发展成酒精性肝炎、肝纤维化和肝硬化。严重酗酒可诱发广泛肝细胞坏死，甚至引起肝功能衰竭。临床上，ALD常与乙型肝炎或丙型肝炎合并存在，酒精与HBV感染相互影响肝脏，起到叠加的致病作用。据临床研究及基础研究结果可知，乙醇(酒精)有如下几个方面的作用：①激活乙醇诱导细胞凋亡Caspase-3依赖的机制；②促进乙型肝炎病毒X蛋白激活肿瘤坏死因子-α；③激活体内免疫系统和补体；④抑制自然杀伤细胞。这些作用可引发抗病毒免疫反应的发生，提高病毒荷载能力，促进肝炎的发生与发展并加速肝纤维化，最终导致严重肝病。在病毒性肝炎的基础上饮酒或酒精性肝病患者并发肝炎病毒感染都可加速肝病的进展，患者将更容易发展为失代偿期肝硬化和肝癌，这种饮酒与肝炎的相关性在丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)感染中尤为明显。
1.酒精与肝脏
酒精对肝脏有明显的毒性作用，当人们大量饮酒时，酒精在体内代谢过程中会产生有害物质引发肝脏病变。一些地区流行病学调查发现，我国成人的酒精性肝病的发病率在4％左右。嗜酒者中90％以上发展为脂肪肝，10％～35％发展为酒精性肝炎，8％～20％的慢性嗜酒者演变为肝硬化，甚至肝癌。凡是导致肝损害的疾病都可减弱细胞内酒精的代谢反应，加重酒精及其代谢产物对肝脏的毒副作用。正常人肝脏重量为1200～1500g，而在酒精性脂肪肝(alcoholic fatty liver disease，AFLD)时，肝脏重量常达2000～2500g，病变严重的肝脏可达4000～5000g。肝脏肿大色黄，显微镜下大泡性脂肪变是AFLD的主要脂变形式，泡大者有时可有4～5个肝细胞大。患者通常有长期习惯性或大量饮酒史，主观症状不明显，表现为非特异性消化不良，如胃肠胀气、食欲不振、乏力、精神萎靡、对水不耐受、右上腹对压力敏感(肝大)等。最常见的体征为肝大，肝脏边缘钝，质地柔软。实验室检查可见γ-谷氨酰转肽酶(GGT)增高，60%～70%的脂肪肝患者胆碱酯酶升高，ALT、谷草转氨酶(aspartate aminotransferase，AST)轻度升高，维生素B6缺乏使ALT合成减少，而肝外组织AST增多，使得AST＞ALT。超声表现为典型的“大白肝”，弥漫性细点回声、单点回声粗糙、回声递减。CT可观察到更大区域性和片状的脂变。
2.酒精与HBV
肝炎病毒感染与乙醇(酒精)对肝脏损伤起协同作用，在肝炎病毒感染基础上饮酒，或在酒精性肝病基础上并发乙型肝炎病毒(HBV)或丙型肝炎病毒(HCV)感染，都可加速肝病的发生和发展。嗜酒者HBV感染机会增多，且HBV感染又可加重肝损害，出现黄疸，ALT、AST及碱性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)升高，更容易导致肝硬化、肝癌的发生。患有酒精性脂肪肝的患者如果合并乙型肝炎病毒感染，那么患者肝癌的发病率将会大大增加，并且发展为肝癌的时间比单纯乙型肝炎病毒感染的时间更短。我国的一些学者研究发现，酒精性肝病患者血清HBsAg阳性率(30.1%)显著高于单纯性嗜酒者(11.4%)，而酒精性肝硬化及肝硬化合并肝癌患者血清HBsAg阳性率更高，分别为31.5%和40.7%。另外，还有一些研究发现，在酒精性肝病组中，从酒精性脂肪肝、酒精性肝炎向酒精性肝硬化、肝癌发生及发展过程中，血清HBsAg阳性率逐渐升高。因此，对CHB伴AFLD患者的诊治应给予高度重视。
总之，AFLD患者若能坚持戒酒，低脂、高蛋白质饮食辅以适当锻炼，降脂治疗，其预后良好。AFLD叠加HBV感染，两者可相互影响加快疾病进展，致使乙型肝炎重症化。CHB合并AFLD的治疗方法与单纯性AFLD相似，但原则上不能使用糖皮质激素，因其可诱导病毒复制导致肝炎活动加剧。建议患者彻底戒酒，多数患者肝功能损害可逆转。虽然至今尚无酗酒促进HBV复制的报道，但多项研究已证实酗酒能影响干扰素抗HCV的疗效，所以只有在患者彻底戒酒后，如符合抗病毒指征方可考虑干扰素、恩替卡韦/替诺福韦等抗病毒治疗。
(三)非酒精性脂肪性肝病与乙型肝炎重症化
非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)是由除酒精和其他明确的肝脏损害因素外引起的临床病理综合征，其主要特征是弥漫性肝细胞大泡性脂肪变。NAFLD包括单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)以及NASH相关的肝硬化和肝细胞癌。世界卫生组织已将 NAFLD纳入代谢综合征(metabolic syndrome，MS)。NAFLD是目前全球最常见的慢性肝病，NAFLD在普通成年人中的患病率为6.3％～45％，且患病率存在地区差异，中东地区和南美洲NAFLD的患病率最高，非洲最低，包括中国在内的亚洲多数国家NAFLD患病率处于中上水平(＞25％)，这与不同地区的生活质量以及饮食习惯有很大的关系。临床上CHB合并NAFLD的患者越来越多。欧洲及中东地区CHB合并NAFLD的发病率为18％～62％，亚太地区为14％～17％，而在我国，31.8％的CHB患者合并有NAFLD。肝细胞脂肪变性增加CHB患者肝脏损伤，HBV与NAFLD共同加重肝细胞炎症反应，促使乙型肝炎重症化。
1.脂质代谢与肝脏
肝脏是脂类代谢的中心，能合成和储存各种脂类，以满足机体的需要。当脂肪累及33％以上肝细胞时，B型超声、CT等影像学检查可呈现典型的脂肪肝表现。NAFLD主要由肥胖和胰岛素抵抗所引起，其发生、发展较为复杂，大致可分为三个阶段：第一，体内脂肪的增加和胰岛素抵抗导致肝内脂肪沉积致使肝脂肪变性，此即单纯性脂肪肝；第二，脂肪氧化或氧化应激、细胞因子损伤等导致脂肪性肝炎；第三，脂肪性肝炎可因细胞周围纤维化和中央静脉周围纤维化进展，桥接纤维化形成，导致肝小叶结构改建、假小叶和再生结节形成，最终发生脂肪性肝硬化(图6-1)。
NAFLD的肝组织学改变与AFLD相似，为此，1980年Ludwig正式将组织学上与酒精性肝炎类似但无酗酒史的病理学状态称为NASH。现在认为NASH是NAFLD发展为肝硬化的中间阶段，慢性NASH及亚急性NASH已被公认为肝硬化前期病变，但常见的非活动性NASH除外。患者无长期习惯性或大量饮酒史，起病隐匿，一般多呈良性经过，临床症状轻微且无特异性。即使已发生脂肪性肝炎，有时症状仍可缺如，故多在评估其他疾病或健康体检做肝功能及影像学检查时被发现。部分慢性脂肪肝患者在其漫长的病程中，除可能有其基础疾病和诱因的相关表现外，有时可出现肝区隐痛、腹胀、疲乏无力、食欲减退等症状。
图6-1NAFLD形成机制
2.NAFLD与HBV
慢性丙型肝炎患者发生HCV基因3型感染时，肝脂肪变性主要与HCV有关；而在HCV基因1型、4型感染时，肝脂肪变性主要与代谢因素相关。目前大多数研究显示肝细胞的脂肪变性与BMI、总胆固醇(total cholesterol，TC)、甘油三酯(triglyceride，TG)、空腹血糖(fasting blood glucose，FBG)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)等有关，而与是否感染HBV无明显相关性，甚至有研究显示患乙型肝炎可降低患NAFLD的风险。目前HBV感染与肝脂肪变性之间的关系并不明确。Meta分析显示，在HBV慢性感染患者中脂肪肝的患病率较 HCV感染患者低，而与正常人群无差异，但HBV载量与脂肪肝的发生呈负相关，提示HBV感染可能降低脂肪肝的发生率。宓余强等的研究指出肝脂肪变性影响CHB患者肝组织内HBsAg、HBcAg的表达，随着肝脂肪变性的出现及加重，HBsAg、HBcAg的表达及肝组织损伤程度均呈下降趋势。尽管肝脂肪变性促进慢性丙型肝炎患者肝纤维化进展已成定论，但肝脂肪变性与CHB患者肝组织学损害的相关性仍存在争议。Peng等报道肝脂肪变性与CHB患者肝纤维化的进展无显著关系。而泰国学者则报道，HBV慢性感染的患者中合并非酒精性脂肪性肝炎与肝纤维化的进展相关。鉴于肝纤维化程度是CHB患者转归的重要预测因素，与CHB共存的肝脂肪变性是否影响肝病进程，尚需进一步研究证实。肝细胞脂肪变性对CHB患者抗病毒治疗效果的影响如何，目前报道结果不一。有研究指出，肝细胞脂肪变性对恩替卡韦或替诺福韦抗病毒治疗没有任何影响，也不影响聚乙二醇干扰素α 的抗病毒治疗效果。亦有临床数据显示，与单纯CHB患者相比，抗病毒治疗期间合并NAFLD的CHB患者通常生化应答较差。Li等用普通干扰素治疗不同程度肝脂肪变性的CHB患者，结果发现肝脂肪变性程度越低，患者对短效干扰素的应答越佳。同样，Chen的研究也表明CHB合并NAFLD的患者对恩替卡韦的应答率与单纯CHB患者相比较低。
总之，单纯性脂肪肝与CHB患者的病情进展和治疗效果之间的关系存在争议，活动性的NASH可加重乙型肝炎疾病进展，导致乙型肝炎重症化。慢性HBV感染合并NAFLD的患者常有ALT、AST异常，肝炎活动的病因判断应谨慎，非活动性或低滴度HBV感染者肝损害原因更可能与共存的NAFLD有关。CHB合并NAFLD的患者需通过减肥和改善胰岛素抵抗等措施减少肝脏脂肪沉积，以预防潜在的代谢紊乱及动脉硬化性心脑血管并发症。对于肥胖和超重的CHB患者，积极降低体重指数和抗病毒治疗有利于减少乙型肝炎重症化的发生。
(四)糖尿病与乙型肝炎重症化
糖尿病是一组胰岛素分泌缺陷和(或)其生物学作用障碍引起的以高血糖为特征的代谢性疾病。按发病机制主要分为1型糖尿病(胰岛素依赖型)和2型糖尿病(非胰岛素依赖型)。肝脏是糖代谢的重要器官，同时也是重要的内分泌器官，糖尿病与慢性肝病之间存在紧密的联系。发生肝病时常合并有2型糖尿病或肝源性糖尿病。HBV或HCV感染为慢性肝病的常见病因，在慢性肝病存在的条件下糖尿病能加重肝病的进展，糖尿病是HBV相关的肝硬化、肝衰竭、肝癌发生的危险因素，易致乙型肝炎重症化。
1.糖尿病与慢性肝病
糖尿病与慢性肝病相互影响，肝病可引起糖代谢障碍，糖尿病也可使肝病加重。全球范围内相比于糖尿病在健康人群中1% 左右的发病率，慢性肝功能障碍患者中糖尿病发病率明显升高，尤其在肝硬化患者中，48.5%～76.3%存在糖耐量减退，发展为糖尿病的比例为 20%～30%。1型糖尿病主要与血色病和自身免疫性肝炎相关，2型糖尿病主要与NAFLD、肝硬化和肝癌相关。肝脏是胰岛素降解的主要器官，重型肝炎时肝细胞对胰岛素的灭活减弱，胰岛素浓度明显增高，高胰岛素血症致使胰岛素受体亲和力下降，靶细胞表面暴露的受体数量减少，胰岛素受体作为刺激信号传递者的有效性降低，引起糖代谢紊乱而升高血糖水平。同时血色病、NAFLD及各种原因所致肝炎、肝硬化等均可影响糖代谢，即引起糖尿病，又称肝源性糖尿病，以空腹血糖正常或轻度异常和糖负荷后高血糖伴高胰岛素血症为特征。
2.糖尿病与乙型肝炎病毒
大量流行病学研究有力地证明，2型糖尿病患者中慢性丙型肝炎的发病率较普通人群高，并有证据表明HCV感染参与糖尿病的发生及发展。然而，HBV感染与糖尿病发生的确切关系尚不明了。近期的一项关于糖尿病患者HBV感染风险Meta分析指出，糖尿病患者比无糖尿病患者更易感染HBV，糖尿病可能是HBV感染的危险因素。但多数研究认为糖尿病的发生与HBV感染无明显相关性，HBV感染并不能增加糖尿病的风险。另一项Meta分析结果提示HBV感染不是2型糖尿病的独立危险因素，乙型肝炎肝硬化患者、非肝硬化慢性乙型肝炎患者、HBV携带者和非HBV携带者发生2型糖尿病的风险是逐渐下降的，提示肝硬化的发展可能增加2型糖尿病肝硬化的发病率。一项来自中国的研究认为，当2型糖尿病患者合并HBV感染时，HBV可持续对肝脏造成损害，影响肝糖原的合成、分解及糖异生作用，导致空腹血糖偏低、餐后血糖较高，血糖波动较大，但HBV对胰岛β细胞分泌胰岛素的功能无明显破坏。另一项来自意大利的Meta分析显示：糖尿病可减弱HBV的疫苗接种效果。
3.糖尿病与肝硬化、肝癌和急性肝衰竭
越来越多的数据表明，糖尿病作为肝硬化、肝癌、急性肝衰竭的独立预测因素，能增加肝硬化、肝癌、急性肝衰竭的发病率和死亡率，加重CHB患者疾病进展，易致乙型肝炎重症化。
1)糖尿病与肝硬化
根据意大利的一项研究，合并糖尿病的肝硬化、肝癌患者5年死亡率比没有合并糖尿病的患者高2.5倍。同样，另一项对等待肝移植合并有糖尿病或难治性腹水的患者生存率的研究发现，糖尿病为肝硬化患者死亡率的一个独立预测因素，那些合并糖尿病和难治性腹水的肝硬化患者1年和2年的生存率分别为32%和18%，而只合并难治性腹水无糖尿病的患者生存率分别为62%和58%。王佳勇等将137例乙型肝炎肝硬化患者按是否合并糖尿病分成糖尿病组和非糖尿病组进行分析，糖尿病组患者的 1年、3年和5年生存率分别为 88.64%、61.36% 和20.45%，均低于非糖尿病组(97.85%、80.65% 和40.86%)，与非糖尿病组患者比较，糖尿病组患者更易出现腹膜炎、肝性脑病等不良并发症，总发生率高达45.45%，高于非糖尿病组(25.81%)，提示糖尿病是影响乙型肝炎肝硬化患者生存状况的独立危险因素，也有文献报道，CHB患者的肝纤维化主要由HBV所致，而并非胰岛素抵抗。以上结果说明糖尿病对CHB患者肝硬化的发生及发展起重要作用，使肝硬化患者并发症的发生率及死亡率升高。糖尿病影响肝硬化患者生存状况的主要作用机制如下：①糖尿病患者体内多存在炎症反应，高血糖状态能够诱导炎性介质的合成和分泌，增加肝脏氧化应激反应，更易诱导肝脏充血和门静脉高压，促使肝硬化病情发展；②胰岛素抵抗引起的糖尿病能够刺激瘦素产生，增加游离脂肪酸的数量，从而加重肝脏功能损害，直接促进肝硬化的发展；③胰岛素能够与相应受体结合，活化丝裂原活化激酶，诱导胰岛素受体底物磷酸化，加速肝癌细胞增殖；④糖尿病的发生在一定程度上增加p53 抑癌基因的突变率，而 p53 抑癌基因的突变能够增加肝细胞癌化的风险；⑤刺激胰岛素样生长因子1的合成和分泌，促进癌细胞增殖，减少癌细胞的凋亡，从而加速肝癌发生等。
2)糖尿病与肝癌
2型糖尿病能促进CHB患者肝癌的发生。Wang等搜索了从美国国立医学图书馆1966年1月至2010年7月和荷兰医学文摘数据库1974年1月至2010年7月公开发表的25篇关于糖尿病与肝癌的文章，通过系统综述和Meta分析发现25项研究中有18项研究显示糖尿病与肝癌发生显著相关。Balkau等做的前瞻性研究发现患有糖尿病时高胰岛素血症可使肝癌的发生率增加3倍，合并酗酒或肝炎病毒感染时肝癌的发生率上升4.2～4.8倍。肝源性糖尿病合并HBV或HCV感染及酒精性肝硬化患者肝癌的发生率增加10倍。Chen等对21项队列研究和24份报告的Meta分析结果提示，35202名受试者共发现2528例肝癌病例。慢性肝病患者发生肝癌合并2型糖尿病的总相对危险度为1.86(95%CI为1.49～2.31)，HCV感染患者为1.90(95%CI为1.37～2.63)，肝硬化患者为1.93(95%CI为1.35～2.76)，乙型肝炎患者为1.69(95%CI为0.97～2.92)。HCV感染或肝硬化合并2型糖尿病的患者比不合并糖尿病的患者更易发生肝癌。
糖尿病致肝癌发生的具体机制尚不清楚。高胰岛素血症、脂肪分解增加、肝细胞脂肪聚集和氧化应激均可导致肝癌。糖尿病相关的高胰岛素血症和肝脏炎症可促进肝癌形成。胰岛素抵抗所致的脂质过氧化，可产生某些副产物，如4-HNE可能参与了p53肿瘤抑制基因的突变。同时，糖尿病致肝脏炎症过程中上调TNF-α等前炎症因子，亦可通过抗细胞凋亡或活化NF-κB进一步上调前炎症因子来诱导肿瘤的发生。上述机制尚在研究过程中，仍需进一步验证。
3)糖尿病与急性肝衰竭
有研究显示，糖尿病合并肝硬化的患者最常见的死亡原因并非糖尿病的并发症，而是肝衰竭。糖尿病能增加急性肝衰竭的发生风险。El-Serag等调查发现糖尿病患者急性肝衰竭的发生率每年约为2.31/10000，而没有糖尿病的人群中急性肝衰竭发病率每年约为1.44/10000，糖尿病能使急性肝衰竭的发病风险增加1.5倍。急性肝衰竭可能由口服降糖药的肝毒性所引发：噻唑烷二酮类药物曲格列酮的化学组成决定了其具有肝细胞毒性，试验也证实了它可通过DNA断裂、细胞核浓缩等使肝细胞凋亡。另外，曲格列酮也可增加药物间的反应。有报道阿卡波糖可引起特发性肝衰竭，但有一定的人群聚集性。此外，可能是糖尿病所致的肝损害增加了易感性，易被药物、内毒素、环境等因素触发，具体机制还需进一步研究。
总之，糖尿病尤其是未控制的糖尿病，与乙型肝炎重症化紧密相关。对于CHB合并糖尿病的患者，密切监测血糖水平和积极抗病毒治疗有利于减少肝硬化、肝癌、肝衰竭等严重并发症的发生率和降低死亡率。病毒性肝炎相关性糖尿病患者首先要治疗基础肝病，有条件抗病毒治疗的患者应及时进行规范抗病毒治疗，重视保护肝功能，同时积极控制高血糖。肝功能不稳定或肝病较重的患者要首选胰岛素治疗，因为胰岛素不但可有效降低血糖，还有利于肝细胞修复和肝功能恢复。肝病和糖尿病较轻的患者通过饮食治疗、适当运动和口服降糖药也可较好地控制血糖。
(五)甲状腺功能亢进症与乙型肝炎重症化
甲状腺功能亢进症(简称甲亢)，是由多种原因引起的甲状腺激素分泌过多的一种常见内分泌疾病，大多与自身免疫因素有关，常可累及全身多个系统(尤其是心血管和神经系统)，也可以累及肝脏，引起肝功能损害，甚至肝硬化，即甲亢性肝病。对于CHB或慢性丙型肝炎患者，用干扰素治疗可导致甲状腺功能紊乱，尤其是慢性丙型肝炎患者。目前关于甲亢与CHB相关的报道较少，甲亢与HBV感染无明显相关性，甲亢与HBV感染都可单独导致肝损害，CHB合并甲亢更易加重肝损害。
1.甲状腺激素与肝脏
肝脏对甲状腺激素的摄取和代谢：血液中的甲状腺激素几乎均与血清蛋白结合，仅有极微量为游离型。肝细胞内所含甲状腺激素结合蛋白与血清蛋白竞争性摄取甲状腺激素，病毒性肝炎时甲状腺激素与血清蛋白结合减弱，肝细胞对甲状腺激素的摄取相应增强。甲状腺激素的代谢主要在肝内进行：脱碘酶将甲状腺素(T4)分解为三碘甲状腺原氨酸(T3)，血液中的T3主要在肝内转化而来；未脱碘的T4在肝内与葡萄糖醛酸结合由胆汁排出，丙硫氧嘧啶与苯巴比妥可以促进此种结合。肝病时血清甲状腺激素水平大概出现两种趋势，即慢性肝病时可出现低T3、高反三碘甲状腺原氨酸(rT3)，而急性肝炎时易出现高T3、高T4。尽管如此，这种患者并没有甲状腺功能亢进或低下的症状，甲状腺功能正常。最突出的临床表现是发生非甲状腺疾病综合征(non-thyroid illness syndrome，NTIS)，即低T3综合征。近期的一项研究显示，肝衰竭患者与慢性肝炎患者相比，血清游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、促甲状腺激素(TSH)、白蛋白水平下降，总胆红素、INR、血肌酐、血清游离甲状腺素(FT4)水平升高，肝衰竭伴NTIS者死亡率明显高于不伴NTIS者，且FT3与MELD评分呈负相关。甲状腺激素对肝脏的作用：生理状态下，甲状腺激素间接或直接地作用于肝脏的甲状腺受体，与肝脏发生联系，但不会产生肝损害。甲状腺激素对肝脏的作用主要表现如下：①促进蛋白质合成与分解；②促进肠道对葡萄糖的吸收、肝细胞对葡萄糖的摄取及肝糖原的合成；③加速脂肪氧化和分解，促进肝脏胆固醇降解，加速胆固醇向胆汁中排出；④促进凝血因子的合成与降解；⑤甲状腺激素亦可促进药物及其他激素代谢。甲亢患者因糖类储存不足，蛋白质消耗，肝糖原和蛋白质储存减少，抗损伤的保护效应降低，故甲亢时常见血糖升高、糖尿和糖耐量减低。同时甲亢也可引起肝功能损害甚至肝硬化，即甲亢性肝病。
2.甲亢与HBV
文献报道，采用干扰素治疗的CHB患者比慢性丙型肝炎患者发生甲状腺疾病的可能性要小，可能是因为HCV感染本身与甲状腺功能紊乱有关，但目前尚未发现甲亢与HBV感染相关。甲亢可对肝脏产生不良影响，肝脏受损害时，肝功能可能不正常，临床上可有肝大，甚或出现黄疸，即发生甲亢性肝病。临床上患者除了甲亢原发症状如高代谢、高兴奋和甲状腺肿大及眼突外，还有肝病的特点，可出现肝区疼痛、全身瘙痒、尿色深黄、皮肤黄染、大便次数增多等。体检可发现肝大，肝大的程度与病程长短有关，病程3年以上者，肝大可占25%。实验室检查可见到血清T3、血清T4、甲状腺摄131I率、ALT、胆红素、ALP水平等增高。出现甲亢危象时，黄疸是相当常见的表现。有报道称，出现黄疸和血清胆红素水平不断升高，也可作为病情预后不佳的重要指标。与甲亢性肝病比较，合并CHB的甲亢患者临床症状通常较重、黄疸深、肝掌/蜘蛛痣多见，虽然甲亢与HBV感染无明显相关性，但两者都可单独导致肝损害，致使疾病进展，CHB合并甲亢者更易出现乙型肝炎重症化。对于甲状腺激素所致肝损害的治疗原则仍以控制甲亢为主，同时，适当辅以保肝药物，此时可增加维生素用量。抗甲状腺药物的每日使用剂量应酌量减少，可为通常用量的1/2或2/3，如考虑肝病是由抗甲状腺药物引起者，建议治疗药物首选甲巯咪唑，因为有文献报道丙硫氧嘧啶有一定的肝毒性，可引起成人及儿童肝衰竭甚至导致死亡。一般甲亢有肝损害者，甲亢的治疗可用硫脲类抗甲状腺药物，也可选放射性碘治疗，如患者黄疸表现严重，应在黄疸好转后，再安排放射性碘治疗较为安全。对于甲亢合并HBV感染的患者，抗病毒治疗不宜使用干扰素，可选用核苷(酸)类似物。
(六)肾脏疾病与乙型肝炎重症化
肾脏疾病可否致CHB患者肝损害目前看法不一，一般情况下肾脏疾病不伴有肝损害，但某些严重的肾脏疾病可能导致CHB患者的肝损害加重，使乙型肝炎重症化。
1.HBV相关肾炎
HBV相关肾炎(hepatitis B virus associated glomerulonephritis，HBV-GN)是HBV感染者重要的肝外表现，最常见的病理类型是膜性肾病，其次为膜增生性肾炎及系膜增生性肾炎。一般HBV-GN并不会加重乙型肝炎患者肝病的进展，但严重的肾损害也可导致肝脏负担加重，使乙型肝炎重症化。HBV-GN多见于青少年。目前认为HBV-GN的主要发病机制如下：①免疫复合物沉积于肾小球造成免疫损伤；②自身免疫因素；③病毒直接感染肾脏细胞；④免疫缺陷及遗传因素。HBV-GN肾活体组织的病理分类如下：①膜性肾小球肾炎，基底膜弥漫性均匀增厚；②系膜增生性肾小球肾炎，肾小球系膜病伴血管间质细胞增生。HBV感染还可能与局灶性肾小球硬化、微小病变性肾病和IgA肾病相关。HBV-GN的临床表现与相同病理类型的原发性肾小球肾炎相似。水肿、疲乏是肾炎的典型表现，常在CHB发病后出现。另外，HBV-GN有如下特点与特发性膜性肾病不同：少数患者临床表现可以由肉眼血尿、镜下血尿到轻重不一的蛋白尿；发病初期患者血清C3、C4和C1q水平降低，患者循环免疫复合物增多，且证实此复合物中含有HBsAg或HBeAg。一般在肾炎发病6个月后血清补体水平会逐渐回升。从长期追踪研究中发现，持续大量的蛋白尿会导致肾小球硬化，HBV的抗原持续在肾小管上皮细胞表达会吸引炎性细胞的浸润并使肾小管向重塑化和纤维化方向发展，最终可导致终末期肾衰竭，使乙型肝炎重症化。HBV-GN治疗的关键在于抗病毒治疗和减少蛋白尿。糖皮质激素和免疫抑制剂在减少蛋白尿上虽有时可获短期效果，但它们会抑制免疫系统，激活HBV复制，进而导致肾功能恶化，故不宜用于HBV-GN的治疗。所以，抗病毒治疗在HBV-GN的治疗中显得尤为重要，推荐使用强效、低耐药的药物。对于已经存在肾脏疾病及其高风险的CHB患者，应尽可能避免应用阿德福韦或替诺福韦。对于存在肾损害风险的CHB患者，推荐使用替比夫定或恩替卡韦治疗。
2.血液透析
尽管血液透析对CHB患者通常不引起肝病症状或体征，但是它与肝损害密切相关。一项来自意大利北部多个血液透析中心的727例长期血液透析患者的统计分析显示：HBsAg阳性的患者比HBsAg阴性的患者AST和ALT水平高，同时血液透析患者感染HBV也能引起GGT水平的升高。另外，血液透析作为肾脏的替代治疗能增加CHB患者的死亡率。Jha等对53例患者进行为期超过4年的血液透析随访研究显示：HBsAg阳性的患者比HBsAg阴性的患者死亡率高(72.7%(8/11)vs. 21.4%(9/42))，肝衰竭在HBsAg阳性的患者也比HBsAg阴性的患者发生率高(36.4%(4/11)vs. 0(0/42))。
3.肾移植
肾移植是否对CHB患者的生存率有影响也是一个有争议的话题。早期的一些短期随访研究表明，肾移植对HBsAg阳性和HBsAg阴性患者的预后并没有明显差别。相比之下，随后的大样本和长期(5～15年)的随访研究发现，HBsAg阳性的患者肾移植后预后不佳。有研究报道，HBsAg阴性比HBsAg阳性或抗HCV抗体阳性患者10年生存率高(80% vs. 55%和65%)。随后一份Meta分析显示HBV感染为CHB患者肾移植后死亡的独立危险因素。
另外，在肾移植后免疫抑制剂的应用可能会通过各种机制导致HBV重新激活和复制，如免疫抑制剂硫唑嘌呤可以刺激肝细胞内的HBV复制，磷酸酶抑制剂也可以直接刺激HBV复制。建议在一般情况下，HBV感染的肾移植受者尽量避免使用干扰素治疗，所有HBsAg阳性的肾移植受者应采用替诺福韦、恩替卡韦预防治疗。
4.其他
其他一些肾脏疾病如多囊肾、肾肿瘤、急性肾衰竭、慢性肾衰竭、黄色肉芽肿肾盂肾炎等都可以导致肝损害，使CHB患者肝病进一步发展。
(七)结核病与乙型肝炎重症化
近年来，结核病发病率有明显增高趋势，HBV携带合并结核分枝杆菌感染者不断增多，给抗结核治疗带来很大困难。患者在抗结核治疗前应进行乙型肝炎三系的筛查，如果HBsAg阳性则应先使用核苷(酸)类似物行抗病毒治疗，以防在以后的抗结核治疗过程中HBV被激活，导致乙型肝炎重症化。活动性肝病的患者服用抗结核药可能引起病变加重，国内相继报道服用抗结核药患者的肝损害发生率为15％～59％。有关研究证实，抗结核治疗合并HBV感染者更易出现肝损害，HBV DNA阳性是引起此类患者肝功能异常的主要原因之一。在抗结核治疗过程中，肝损害与HBV感染所致的肝脏病理改变呈正相关，抗结核药仅仅是加重已存在的肝损害而已，肝损害通常发生在2～3个月的强化期。大多数所谓的健康HBsAg携带者存在不同程度的肝脏炎症反应或肝脏纤维化，对这些患者进行抗结核治疗，很容易发生肝损害，且肝损害发生的时间早、程度重，可能导致肝衰竭，应引起重视。有研究提示：在抗结核治疗前1周先加用核苷(酸)类似物，然后进行抗结核治疗，发现随着HBV DNA的有效抑制，肝损害发生率降至29.2％，同时延缓了肝损害发生的时间并降低了肝损害的程度。HBV DNA阳性的结核病患者在抗结核治疗后的肝损害是病毒和药物对肝脏共同作用的结果。HBV感染者采用抗结核治疗易发生严重肝损害的可能原因为年龄较大、已有肝脏病变、联合多种药物治疗。抗结核治疗后患者免疫状态改进，促使机体产生对HBV较强的免疫应答；或者，结核病和(或)抗结核药诱发原有肝病急性再活动。危险因素包括未进行血液透析的严重慢性肾脏病、HBV/HCV高病毒载量等。抗结核治疗前测定肝炎病毒载量将有助于评估结核病患者的肝功能。抗结核治疗早期应严密监测肝功能，对老年又有较重CHB的患者，抗结核治疗须谨慎。抗结核治疗过程中发生肝损害是否停药应慎重，因为停药可能增加结核分枝杆菌的耐药性。可根据具体情况和医师经验加用保肝药，保肝药可在一定程度上解除抗结核药带来的肝损害，有效清除肝脏内堆积的毒素，促进肝细胞膜的修复和再生。在抗结核治疗中发生黄疸，或ALT水平持续增高时须调整治疗方案。
(八)血吸虫病与乙型肝炎重症化
血吸虫病是由人体感染了血吸虫所致的一种严重传染病，在中国流行的是日本血吸虫病。其主要病变是由虫卵沉积在肝脏和结肠引起的虫卵肉芽肿及继发的纤维化。临床上有急性、慢性和晚期血吸虫病之称。血吸虫病与CHB似乎无明显内在联系，但存在外在协同作用，可共同导致肝损害，加重疾病进展。血吸虫病患者血清HBV标志物水平显著高于一般人群，晚期血吸虫病患者则显著高于慢性早期患者和一般人群。晚期血吸虫病患者中，伴有HBV感染者，其肝功能较不伴HBV感染者更加异常。血吸虫感染加重乙型肝炎，慢性乙型重型肝炎和肝硬化的发生率高于单一HBV感染；同样地，HBV感染也加重血吸虫病，肝组织纤维化较重，小结节性肝硬化发生率较高，晚期血吸虫病患者中HBsAg阳性者的病死率也较HBsAg阴性者高4倍。其机制可能为血吸虫病在汇管区的肉芽肿与乙型肝炎的实质损害联合，出现肝脏病变加重和功能恶化的概率超出单一感染。血吸虫病抗虫治疗首选吡喹酮，疗效依赖于宿主的特异性抗体水平。晚期患者常合并有CHB、慢性丙型肝炎，慢性乙型重型肝炎患者暂时不采用杀虫治疗，轻型的才要考虑彻底杀虫治疗。慢性血吸虫病无门静脉高压者，依据CHB的病情可选择干扰素治疗，晚期血吸虫病患者肝功能已失代偿，用核苷(酸)类似物较适宜。若肝炎正处于明显的活动进展期，须待静止后再进行抗血吸虫的治疗。
(九)结缔组织病与乙型肝炎重症化
肝实质细胞参与众多的代谢过程，肝脏的Kupffer细胞还是人体单核-巨噬细胞系统的重要组成部分，在全身性疾病中可直接受累或呈反应性改变。一般来说，结缔组织病中肝脏的损害并不十分重要，但肝功能不良却甚常见，因此可能加重原有HBV感染者的肝损害程度。
1.系统性红斑狼疮
系统性红斑狼疮是常见的自身免疫性疾病，多见于年轻女性，由于多种自身抗体的作用和广泛的结缔组织病变，可呈现多种多样的临床表现，常见的症状是发热、皮疹、关节炎及肾脏病变，其他如心、肺、浆膜、血细胞、肝脏等也常受累。系统性红斑狼疮有肝脏受累者占39%～58%。临床上常见的表现为肝大及不同程度的肝功能异常，但是否与系统性红斑狼疮的病程或严重程度有关尚不清楚。
2.类风湿性关节炎
类风湿性关节炎的肝损害并非突出表现，肝功能可能有轻度或中度异常，部分与药物所致肝损害有关。类风湿性关节炎伴Felty综合征、Sjogren综合征或淀粉样变性较易并发肝脏病变，Felty综合征是指慢性类风湿性关节炎伴脾大、淋巴结肿大、贫血、血小板减少及选择性中性粒细胞的白细胞减少症。25%的患者转氨酶升高，组织学表现为轻度纤维化，门静脉区淋巴细胞、浆细胞浸润，小静脉阻塞而引起肝萎缩和结节再生，最终导致门静脉高压、腹水、消化道出血。本病的发生机制可能与免疫复合物介导小静脉损伤有关。
3.干燥综合征
干燥综合征是一种系统性自身免疫病，在我国的发病率不低于0.3%。其特征为唾液腺和泪腺淋巴细胞及浆细胞进行性破坏，而导致唾液和泪液分泌减少，也称为自身免疫外分泌病。然而腺体外器官系统，如肺、肾、消化系统、神经系统及皮肤、关节等均可受累，其中干燥综合征本身所致的肝损害国内报道的比例是17.2%～22.2%。作为肝脏功能之一的胆汁分泌与排泄，亦属于外分泌系统功能，因此肝脏可能与唾液腺、泪腺或其他外分泌腺体具有相同的抗原性，而成为干燥综合征患者自身免疫反应的靶器官。(https://www.daowen.com)
其他结缔组织病如多发性肌炎、硬皮病可伴肝功能异常，但肝脏病变不是最重要的。结节性多动脉炎肝脏受累时可有肝坏死。
CHB患者合并结缔组织病须进行常规抗病毒和糖皮质激素治疗。慢性HBV 感染患者在接受化学治疗或免疫抑制治疗过程中，有20％～50％的患者可以出现不同程度的乙型肝炎再活动，重者出现急性肝衰竭甚至死亡。高病毒载量是发生乙型肝炎再活动最重要的危险因素，预防性抗病毒治疗可以明显抑制乙型肝炎再活动。对于所有因其他疾病而接受化学治疗和免疫抑制治疗的患者，在起始治疗前都应常规筛查HBsAg、抗-HBc和HBV DNA，在开始免疫抑制及化学治疗前1周开始抗病毒治疗，优先选择恩替卡韦或替诺福韦。对HBsAg 阴性但抗-HBc阳性者，若使用B淋巴细胞单克隆抗体等，可以考虑预防性使用抗病毒药物。
(十)其他
另外，还有一些不常见的疾病如成人Still病、炎症性肠病、Reye综合征、肝豆状核变性(Wilson病)、缺血性心脏病、血色病、输血和溶血、营养不良等都可以导致肝损害，使乙型肝炎患者病情加重。
三、其他宿主特征与乙型肝炎重症化
(一)妊娠
轻度的CHB患者如多次妊娠，可能加重病情，较重的CHB或活动性肝硬化患者如妊娠可使肝炎恶化。目前对合并HBV感染的孕妇，妊娠时重型肝炎发病率及死亡率有不同报道，从时间上看，妊娠后期病情严重，较易发生高度黄疸，预后较差，并发症常见，死亡率高。其原因可能与下列因素有关：①妊娠期新陈代谢旺盛，胎儿及母体的代谢均由母体进行，母体的肝脏负担较重；②母体能量、营养物质需求增加，容易发生蛋白质及维生素等缺乏，如伴有营养不良，可使肝炎病情加重，导致重型肝炎；③妊娠期母体卵巢、胎盘产生的激素尤其是雌激素水平较高，加重肝脏解毒负担，同时影响脂肪转运及胆汁排泄，也可加重肝炎病情；④妊娠末期及分娩前后，由于孕妇精神紧张及胎儿压迫，孕妇食欲减退，胃酸、胆汁等消化液分泌减少，肾上腺素分泌增加，导致糖原储存减少，使肝脏易受各种毒素影响。如果分娩时合并产后出血，可以导致肝脏供血不足，加重肝炎病情。
育龄期女性CHB患者，若有治疗适应证，未妊娠者可应用IFN或核苷(酸)类似物治疗，并且在治疗期间应采取可靠措施避孕。在口服抗病毒药物治疗过程中发生妊娠的患者，若应用的是拉米夫定或其他妊娠B级药物(替比夫定或替诺福韦)，在充分告知风险、权衡利弊、患者签署知情同意书的情况下，治疗可继续。妊娠中出现乙型肝炎发作者，视病情程度决定是否给予抗病毒治疗，在充分告知风险、权衡利弊、患者签署知情同意书的情况下，可以使用替比夫定或替诺福韦治疗。对于CHB合并妊娠者必须加强对母婴的监护和营养，一般轻症者不必终止妊娠，特别是已属中期者。分娩方式应争取阴道分娩，因手术对肝炎不利；如孕妇肝病恶化，估计不能承受妊娠，则应积极终止妊娠，终止方式依母胎情况而定，如可挽救胎儿，则剖腹，否则以引产为宜。
(二)外科手术
手术和麻醉对CHB患者的危险性主要取决于两个方面：一是肝病的病因、性质，特别是肝功能失代偿的严重程度；二是麻醉和手术本身有关因素。对CHB患者，尤其是肝硬化患者施行非肝病手术的危险性较高。手术前应对患者肝功能和病毒情况进行全面评估。单纯HBsAg阳性者并非手术禁忌，但手术时应严格消毒隔离，避免交叉感染。对于HBsAg阳性、ALT水平升高的乙型肝炎患者，在急性期和慢性活动期原则上不应施行手术，待ALT水平恢复正常，病情稳定后再手术。对于肝硬化患者，应严格掌握手术指征，特别是应严格控制急诊手术的适应证。
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