乙型肝炎重症化的诱发因素
贺永文 郭春霞
在慢性乙型肝炎患者漫长的病程中，许多因素可使其病情加重(表6-1)。乙型肝炎重症化并不少见，每年的累计发病率在10%～30%。其中合并其他感染而导致病情加重的最为常见，包括其他嗜肝病毒(如甲型肝炎病毒(hepatitis A virus，HAV)、丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)、丁型肝炎病毒(hepatitis D virus，HDV)、戊型肝炎病毒(hepatitis E virus，HEV))，以及疱疹病毒科的巨细胞病毒(cytomegalovirus，CMV)、EB病毒(Epstein-Barr virus，EBV)的感染，细菌、真菌及寄生虫的感染等。此外，近代工业的发展，使人类处于各种有害或有毒物质的包围之中。这些有害物质包括工、农业生产过程中使用和产生的各种化学物质和放射性物质及其对环境的污染，食品中的各种添加剂(包括人工色素和防腐剂)，残留的农药和杀虫剂，中西药、保健品，含酒精饮料等。由于肝脏是人体内主要的生物转化场所，这些有害物质进入人体后绝大部分要经过肝脏处理、代谢，因而可对肝脏造成损害。而对患有慢性肝病的患者而言，肝脏发生病理生理改变，对这些有害或有毒物质的处理能力下降，耐受性更差，更易受到这些有害或有毒物质的作用而使病情恶化。
表6-1乙型肝炎重症化的常见诱发因素
一、合并感染(其他病毒、细菌、真菌、寄生虫等)
慢性乙型肝炎由于合并其他感染而出现重症化比较常见。文献报道HBV和HCV重叠感染、HBV和HDV重叠感染、HBV和HEV重叠感染者病情较HBV单独感染者更易加重。其可能原因是重叠感染的病原直接破坏或诱导免疫反应，进一步造成肝细胞的损伤，同时病原间的相互协同、抑制作用也能加重肝损伤。
(一)合并其他嗜肝病毒(HAV、HCV、HDV、HEV)及疱疹病毒(CMV、EBV等)感染Ke等总结了282例发生肝衰竭的慢性乙型肝炎患者发现：合并HAV、HCV、HDV和HEV感染的占比分别达到1.4%、6.4%、1.8% 和28.4%，以合并HEV感染为主。
1.HBV和HEV重叠感染
HBV和HEV重叠感染近年来比较多见，是导致慢性乙型肝炎重症化的一个重要诱因。其发病机制极其复杂，是多因素参与的结果，一般认为是由感染的病毒和宿主免疫系统相互作用所致：包括宿主细胞免疫功能缺陷、HBV与HEV之间的复制干扰、细胞因子的作用、HBV基因突变等(图6-2)。
图6-2HBV/HEV重叠感染诱发乙型肝炎重症化的发病机制示意图
1)宿主细胞免疫功能缺陷
大量研究证实慢性乙型肝炎患者外周血中CD4+T淋巴细胞数量是减少的，多存在细胞免疫功能缺陷。慢性乙型肝炎患者的树突状细胞表面的共刺激分子(CD40、CD80、CD86)数量明显低于正常人，对HBV抗原提呈能力下降，刺激T淋巴细胞特异性增殖反应能力下降，造成宿主的细胞免疫反应低下，病毒持续感染。HBV在感染细胞内复制产生的核心抗原(HBcAg)和e抗原(HBeAg)与MHC Ⅰ类分子结合后在细胞表面表达，CD8+T淋巴细胞与HBV特异性细胞毒性T淋巴细胞(CTL)形成复合体CD8+CTL，识别MHC Ⅰ类分子，直接或通过特异性抗体介导肝细胞损伤。它在通过杀伤HBV感染的肝细胞达到清除HBV作用的同时，也造成了宿主肝细胞的损伤。慢性乙型肝炎患者肝内HBV特异性CD8+T淋巴细胞数量减少，故细胞免疫应答不能抑制病毒复制，HBV直接引起肝脏损伤，且可通过募集非特异性T淋巴细胞而致肝脏损伤。慢性乙型肝炎患者多存在细胞免疫功能缺陷，导致患者长期不能清除体内病毒，因此很容易重叠感染HEV。重叠感染HEV的慢性乙型肝炎患者再一次经历了急性病毒性肝炎过程，HEV能直接破坏肝细胞及诱发免疫反应，造成肝细胞广泛受损，使原有的肝脏损害进一步加重，诱发慢加急性肝衰竭的发生，病死率明显升高。
2)HBV与HEV之间的复制干扰
两种或两种以上的病毒感染同一细胞或机体时，常发生一种病毒抑制另一种病毒复制的现象。目前对于HBV和HEV重叠感染时有无病毒间复制干扰现象，尚无定论。多数报道认为，HBV与HEV重叠感染对HBV复制有干扰抑制现象。有学者对慢性乙型肝炎患者重叠感染HEV的临床特点及转归研究结果发现，重叠感染组血清HBeAg水平、HBV DNA病毒载量均低于单独HBV感染组(p<0.01)，继而认为重叠感染HEV对HBV的复制有一定的抑制作用，而不是相反。从而导致肝脏经历一次急性病毒性肝炎过程。但也有报道认为，重叠感染HEV对HBV的复制无干扰抑制现象。因而HBV与HEV之间的复制干扰现象值得进一步研究。
3)细胞因子的作用
多种细胞因子在乙型肝炎重症化的发生及发展过程中起重要作用，尤其是内毒素、病毒、免疫复合物诱导的以肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)为核心的炎症反应。研究发现慢性乙型肝炎患者肝内巨噬细胞TNF-α mRNA表达明显增加，血中TNF-α水平也明显升高，且肝细胞表达TNF受体的能力也明显增强，故被HBV感染的肝细胞对TNF-α更为敏感。大量合成的TNF-α作为诱发肝细胞坏死的重要介质，除可通过TNF-α直接引起肝细胞凋亡，损伤肝窦内皮细胞外，也可诱导Fas基因转录而间接导致肝细胞坏死，TNF-α还可通过其他细胞因子如白细胞介素-1(interleukin-1，IL-1)、白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、氧自由基等扩大其生物学效应，从而加重肝细胞坏死。
4)HBV基因突变
HBV基因突变可造成病毒生物学特性改变，导致病毒的免疫原性、复制能力、转录和翻译强度等改变，造成机体免疫系统对病毒识别、结合和清除能力改变，病毒感染及肝脏炎症损伤持续，或免疫反应过强，肝脏炎症损伤扩大。庞增等报道HBeAg阴性的乙型肝炎患者比HBeAg阳性乙型肝炎患者更易重叠感染HEV，这表明前C区病毒变异者可能更容易重叠感染HEV。此外尚有研究报道慢性乙型肝炎重叠感染HEV可能与人类白细胞抗原(human leucocyte antigen，HLA)基因多态性及肝细胞凋亡相关，还有待进一步研究证实。
2.HBV和HAV重叠感染
与HEV感染者不同，HAV感染者可获得保护性抗体，慢性乙型肝炎重叠感染HAV的发病率很低(1.4%)，且症状很轻，预后大多较好，极小部分可导致肝病急性发作，肝细胞炎症坏死更加严重，可发展成重型肝炎。导致重症化的机制尚不太清楚，其原因可能是，慢性乙型肝炎患者多存在细胞免疫功能缺陷，导致患者长期不能清除体内病毒，在此基础上，容易重叠感染HAV。重叠感染HAV的慢性乙型肝炎患者在原有慢性肝损害和肝功能不良的情况下，一方面，HAV可直接破坏肝细胞，使肝脏再一次遭受累加性损伤。另一方面，TNF-α等细胞因子也参与了诱发肝细胞坏死的过程。病毒的直接作用和细胞因子诱导的免疫损伤造成肝细胞广泛受损，肝功能迅速恶化，导致乙型肝炎重症化。
3.HBV和HCV重叠感染
由于慢性乙型肝炎患者外周血中CD4+T淋巴细胞及肝内HBV特异性CD8+T淋巴细胞数量减少，多存在细胞免疫功能缺陷，导致患者长期不能清除体内病毒，在此基础上，很容易重叠感染HCV。乙型肝炎患者重叠感染HCV后，HCV可促进乙型肝炎向慢性化、重症化方向发展。通过对慢性HBV和HCV重叠感染及单独HBV感染的病例进行血清学及病理学研究发现：HBV和HCV重叠感染组比HBV单独感染组有更高的重症化发生率(其分别为62.5%、27.1%，p<0.01)。HBV和HCV重叠感染引起的慢性肝炎表现为多种多样的免疫状态，免疫状态将影响治疗的选择。比如树突状细胞对HBV、HCV抗原提呈能力低下，导致病毒持续感染，不能被清除。HBV和HCV重叠感染，对肝细胞的损害加重，加速乙型肝炎的重症化。其机制可能与两种病原均可诱导机体免疫反应，介导肝细胞损伤，形成叠加效应有关。另外，细胞因子也参与了肝细胞受损过程。其确切机制目前尚少研究，有待进一步研究阐明。
4.HBV和HDV重叠感染
HDV是一种缺陷病毒，它只能存在于HBV感染者中，借助HBV才能复制。HBV和HDV重叠感染在我国虽然发生率较低，但重叠感染者肝损伤程度较单纯感染者重，可能因为两种病毒感染存在累加、协同作用，也可能导致机体免疫功能改变而加重了肝脏损伤。
5.HBV和CMV重叠感染
非嗜肝病毒引起肝脏损伤，从轻微的或持续性ALT水平升高到急性肝炎，甚至偶发的肝衰竭或暴发性肝炎均有报道，临床表现与典型的嗜肝病毒感染难以区分。健康成人CMV抗体阳性检出率达到50%以上，健康成人感染CMV肝炎通常是自限性的。人类CMV感染的发生往往与宿主免疫功能低下密切相关，在慢性乙型肝炎病例中亦有较高的发生率。CMV活动性感染与慢性乙型肝炎的病情轻重呈正相关，病情越重，CMV感染发生率越高。这可能是因为CMV感染好发于免疫力受损的宿主，反过来又可加重宿主的免疫抑制和(或)免疫紊乱状态。再者，CMV本身可直接致肝细胞损伤，加重肝脏病理变化，尤其对毛细胆管系统影响更为明显。CMV感染与HBV复制之间的关系目前尚难定论。研究表明，CMV感染可降低淋巴细胞对抗原和丝裂原的应答反应及自然杀伤(natural killer，NK)细胞的功能，并间接使细胞因子网络调节功能失调，且CMV的某些结构可干扰宿主细胞MHC Ⅰ类抗原的表达。所有这些均可阻碍机体对HBV的清除。HBV和CMV重叠感染的后果既抑制了宿主免疫反应，有利于HBV的复制，又影响了细胞因子网络调节功能，而使得机体更难清除HBV，诱发乙型肝炎重症化。Hu等研究发现，100例感染HBV的慢加急性肝衰竭患者中5例出现CMV DNA阳性，HBV DNA定量<1000 IU/mL的患者发生CMV感染的概率更高，CMV DNA阳性的患者ALT水平更高。
6.HBV和EBV重叠感染
EB病毒分布广泛，成人感染率超过90%，并终生携带，多数为亚临床感染，EB病毒感染后可潜伏于体内，其与机体免疫力保持平衡，一旦免疫力下降，就有再活动的可能。HBV感染可引起肝脏功能逐渐受损、机体免疫力逐渐下降，潜伏于体内的EB病毒再活化，EB病毒活化后进一步加重肝脏损害，加重机体免疫功能失调，致使肝炎病情迁延不愈。EB病毒损伤肝细胞的机制有报道认为是通过EB病毒感染细胞后的脂质过氧化反应产生的自由基亢进，从而产生毒性作用导致肝细胞的损伤，而EB病毒本身对肝细胞并没有直接的杀伤作用。Hu等报道100例感染HBV的慢加急性肝衰竭患者中23例出现EBV DNA阳性，年龄大特别是60岁以上是EB病毒感染的危险因素，EB病毒感染患者较未感染者白蛋白水平更低，Child-Pugh评分更高。
(二)合并HIV感染
人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)和乙型肝炎病毒的传播途径相似，包括性传播、静脉注射毒品传播、多次输血传播、围生期垂直传播，故可引起重叠感染，导致病毒的生物学行为改变，使感染者临床表现复杂化。虽然HBV为嗜肝病毒，HIV为非嗜肝病毒，但两者均可感染T淋巴细胞，在HBV合并HIV感染的患者体内，病毒可能在细胞水平相遇，两种病毒相互促进彼此基因的转录、复制，加速彼此的病情进展，使病情恶化。HBV与HIV合并感染者的肝病相关病死率较单独HBV感染者高14倍。
慢性HBV感染者在存在HIV病原传播的条件下，对HIV更易感。HIV感染的基本特征为CD4+T淋巴细胞数量下降甚至耗竭，T淋巴细胞亚群CD4/CD8值降低，导致一系列免疫缺陷综合征；慢性乙型肝炎的恶化必须依赖于病毒复制的免疫反应。同性恋和静脉注射毒品成瘾的人群中，首先感染HBV然后感染HIV者，由于HIV感染致使宿主细胞免疫功能缺陷，导致机体对HBV呈现耐受状态而无法清除，发生慢性肝炎和携带状态的概率要比未感染HIV的患者大。一旦HBV和HIV合并感染，肝脏症状和细胞溶解现象处于次要地位，而艾滋病相关征象逐渐突出，最后起主导作用，HBV感染转为慢性化，HIV更难清除，加速艾滋病的恶化。HBV合并HIV感染者的结局不是死于肝衰竭，而是死于艾滋病，特别是机会性感染。
HBV和HIV重叠感染对两种病毒的复制及疾病的进程都有相辅相成的作用。
1.反式激活作用
HIV在潜伏期复制水平较低，并只在淋巴组织中进行，HIV的再活化依赖于T淋巴细胞的激活，HBx具有反式激活作用，能广泛激活病毒和细胞的启动子，促进多种肿瘤相关基因的表达。HIV的长末端重复序列(long terminal repeat，LTR)具有HIV启动子和增强子的双重功能，与HIV复制水平直接相关。研究发现，HBx基因能通过与转录反式激活因子(trans-activator of transcription，Tat)蛋白和T淋巴细胞活化信号途径的协同作用诱导HIV的LTR活化和HIV复制。
2.重组作用
研究显示，在HIV感染患者的末梢血单核细胞内有与HBV和HIV DNA两者相关的3.2kb DNAs片段，带有HIV pol基因的一部分。它可能促进HBV和HIV DNAs基因在体内自然重组。
3.细胞免疫功能损伤
HIV感染导致免疫缺陷，细胞免疫功能受抑制，HBV复制更活跃。研究发现HBV和HIV重叠感染组细胞免疫功能损伤比单纯HIV感染组更严重，提示HBV合并HIV感染可能加重HIV感染时的细胞免疫功能损伤。
总之，在HBV合并HIV感染的患者体内，两种病毒相互促进彼此基因的转录复制，加速彼此的病情进展，使病情恶化；同时可能发生基因重组而产生新的变异，使病情更复杂，治疗更困难。
(三)合并细菌、真菌感染
慢性乙型肝炎患者由于机体免疫功能下降，包括单核-巨噬细胞、补体、调理素水平等均降低，网状内皮系统亦受到损害，再加上肝脏合成白蛋白等功能差，脾功能亢进导致外周血白细胞数减少等，致使患者抗感染能力下降，不能消灭来自门静脉和体循环中的细菌。而乙型肝炎患者门体分流，肠道菌群移位，也极易合并各种细菌及真菌感染，一旦感染难以控制，可使肝病加重，甚至诱发重型肝炎。
(四)合并寄生虫感染
在我国长江流域及其以南广大地区，慢性乙型肝炎患者合并日本血吸虫感染较为常见，由此肝病的发展速度与严重程度比单纯乙型肝炎更甚。特别是日本血吸虫感染可能促进乙型肝炎患者的肝脏纤维化，加重肝损害甚至导致肝衰竭。但随着血吸虫病防治工作的进步以及农业机械化操作的普及，新发日本血吸虫感染已明显减少。
二、药物
肝脏在药物代谢中发挥着重要的作用，绝大多数药物在肝内经过生物转化作用而被清除。慢性乙型肝炎患者的肝细胞因HBV感染而受损后，药物在肝脏的代谢、疗效和毒副作用发生改变，HBV感染后的肝细胞更易受到药物的损伤。随着药物种类的不断增多和使用的普及，药物性肝损伤的发生率也相应增加。目前应用于临床的药物已逾万种，其中绝大多数药物需经肝脏代谢，因而由药物诱发乙型肝炎重症化的发病率亦日趋增加。据国内外文献，能够引起药物性肝损伤的药物种类达1000种以上，由植物药、食品添加剂和保健品等导致肝损伤的报道逐年增加。在我国，人们普遍认为中草药十分安全，故中草药的使用十分普遍且随意；食品添加剂不规范使用的现象比较严重，且监管不严；以及保健品的夸大宣传和滥用等，由此引起的肝损害的发病率十分惊人。最近一篇较大规模的来自中国学者的研究，收集了2012—2014年来自308家医疗中心的25927例药物性肝损伤患者，全部病例依据RUCAM计分法诊断。其中，中药和食品添加剂占26.81%，抗结核药物占21.99%，抗肿瘤和免疫调节剂占8.34%，抗感染药物占6.08%，精神类药物占4.90%，激素(不含性激素)占3.04%，心血管系统药物占2.98%，消化系统药物占2.04%，呼吸系统药物占1.47%，肌肉骨骼系统药物占1.32%。
(一)常见的可能导致肝损伤的药物(表6-2)
表6-2常见的可能导致肝损伤的药物
1.抗菌药物
大环内酯类特别是红霉素酯易引起肝损伤，属变态反应性肝损伤，多发生在用药10～20天，可引起肝细胞坏死，肝内胆汁淤积。磺胺类药物引起肝损伤的机制部分属药物毒性反应，多数属变态反应。急性症状常在患者再次用药后数小时或延迟几天后出现。长期服用磺胺类药物能引起慢性肝炎甚至肝硬化，约10%的患者可因大块肝坏死致重型肝炎而死亡。四环素可通过抑制肝内脂蛋白合成，使过量脂肪在肝内沉积导致脂肪肝。长期口服、大剂量静脉滴注或使用过期四环素均可给乙型肝炎患者造成致命性肝脏弥漫性脂肪退行性变，重者诱发重型肝炎。青霉素、头孢菌素也有引起黄疸、肝坏死的报道。喹诺酮类药物为肝代谢酶抑制剂，近年来有应用氧氟沙星或其左旋制剂致重型肝炎的报道。抗真菌药物引起乙型肝炎患者肝损伤甚至发生肝衰竭的报道较多。
抗结核药物中，异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、利福布汀、利福喷丁、丙硫异烟胺和对氨基水杨酸钠的肝毒性较大，氟喹诺酮类、乙胺丁醇、氯法齐明及阿莫西林/克拉维酸钾等药物性肝损伤的发生率较低，氨基糖苷类、环丝氨酸、利奈唑胺和卷曲霉素等引起的药物性肝损伤少见。异烟肼对肝脏造成损伤是由于本药在肝脏乙酰化形成乙酰异烟肼，进一步代谢为有强烈酰化作用的乙酰肼，在与肝细胞蛋白质共价结合引起肝细胞坏死的同时，也干扰胆汁分泌，从而导致肝功能异常及黄疸。异烟肼引起的肝损伤大多发生于用药的最初3个月内，在慢性乙型肝炎基础上，极易诱发重型肝炎。利福平引起肝损伤可能是其毒性作用或变态反应所致。单独或与其他抗结核药合用，常可引起肝损伤，多发生在用药的最初几周内。异烟肼与利福平合用时发生急性肝损伤的概率比单用者可高10倍。这是因为利福平对异烟肼水解酶具有诱导作用，使异烟肼代谢过程中肼的释放增加，肼具有肝毒性。
2.抗肿瘤药
动物实验证明，大多数抗肿瘤药可引起不同程度的肝脏生化改变，停药后能逐渐恢复，但部分抗肿瘤药可能引起肝小静脉闭塞、黄疸甚至肝衰竭。长期小剂量的免疫抑制剂治疗，则可引起严重的肝损害。氨甲蝶呤可引起大块性肝脂肪变性和坏死，肝损害与药物剂量相关。达卡巴嗪可诱发变态反应性肝小静脉栓塞或肝衰竭。
3.解热镇痛消炎药
过量对乙酰氨基酚可致急性肝坏死，原有乙型肝炎的患者服治疗量的对乙酰氨基酚也能发生肝坏死。其肝损伤是通过酶诱导并引起谷胱甘肽耗竭所致。阿司匹林也有一定的肝毒性，低蛋白血症时由于游离的水杨酸增多，其肝损伤作用亦随之增强。保泰松可引起变态反应性肝损伤，严重者可发生致命性肝坏死。
4.神经精神系统药物及麻醉药
苯妥英钠可引起变态反应性肝损伤，严重者发生大块肝坏死，病死率高。丙戊酸钠通过在体内代谢生成的毒性产物损伤肝脏，常发生在用药后的6个月内。卡马西平可引起变态反应性肝损伤。氯丙嗪主要通过变态反应损害胆小管，也具有直接肝毒性，大多发生在用药1个月内，表现为黄疸、肝大、谷丙转氨酶水平升高，严重者可发生肝硬化或肝坏死。
5.抗风湿及痛风药
这类药物对肝、肾、血液系统的毒副反应较多，可因过敏性反应或直接毒性反应而致肝细胞坏死，谷丙转氨酶水平升高，长期应用可致肝硬化。
6.激素类药物及内分泌系统疾病用药
此类药物可因过敏性反应或直接毒性反应而致肝细胞坏死，谷丙转氨酶水平升高或黄疸。其中曲格列酮因肝毒性太大，已被多国禁用。
7.消化系统及肝病用药
这类药物对神经系统、肝、肾等的副作用较多，其可通过直接毒性作用或诱导免疫反应致肝细胞坏死，谷丙转氨酶水平升高，甚至黄疸。
8.心血管系统疾病用药
此类药物可因免疫性、过敏性或毒性反应而引起肌酸磷酸激酶、乳酸脱氢酶、谷草转氨酶和谷丙转氨酶水平升高甚至黄疸，但严重者少见。
9.食品添加剂及保健品
(1)食品添加剂是为改善食品色、香、味等品质，以及为防腐和加工工艺的需要而加入食品中的人工合成或者天然物质。目前我国食品添加剂有2000多个品种。如果严格按照有关《食品安全国家标准食品添加剂使用标准》使用食品添加剂基本上是安全的。但由于监管不严，食品加工行业，尤其是个体作坊在制作食品过程中，不规范或过量使用食品添加剂的情况并不罕见。特别是其中的抗氧化剂、漂白剂、着色剂、护色剂、防腐剂、甜味剂、香料等使用不当极易造成毒性损害或肝损害。转化脂肪、精制谷物制品、高果糖浆等成分在加工食品中较多见，过多使用这些成分会不同程度地危害人体健康。柠檬酸、甜菊糖苷、阿斯巴甜、甜蜜素、芬兰白色素、香兰素、乙基麦芽酚、山梨酸钾等若使用过量也是有害的。
(2)保健品是在国内的一般称呼，在国外一般称之为膳食补充剂(dietary supplement)。保健品作为日常保健的健康产品，比较符合人们尤其是老年人追求健康的心理，老年人是主要消费群体。但由于保健品市场管理并不规范，在保健品中偷偷添加药物的情况屡见不鲜，加之媒体、广告的夸大宣传，或者某些非法团伙特意制造一些骗局诱使消费者上当，致使其滥用的情况十分严重，使得服用保健品出现严重不良反应及肝损伤的报道日益增多。
10.中草药
部分常用的具有肝损伤作用的中草药见图6-3。
图6-3部分常用的具有肝损伤作用的中草药
中国人普遍认为中草药为纯天然制品，与化学合成药物相比，安全无害。实际上这是认识上的误区或宣传的误导。中医讲究的是辨证施治，用药方略讲究君臣佐使，中草药的加工和炮制也有严格的要求，如此则能趋利避害，发挥中草药的治病优势。否则不能保证用药的安全，特别是单味药、单方、偏方、配伍不当的复方制剂等的使用易出问题。近年来已发现越来越多的植物药有潜在的肝毒性，由中草药引起严重副反应的报道日益增多，中毒致死时有发生。根据已知中草药所含主要有毒成分的化学性质，可将具有肝损伤作用的中草药分为以下几类(表6-3)。
表6-3具有肝损伤作用的中草药分类
(1)含生物碱类。
①含羟基双稠吡咯啶生物碱(pyrrolizidine alkaloids)的植物。
世界各地含此类生物碱的植物达350余种，此种生物碱在体内可转化为不稳定的吡咯衍生物，引起剂量相关性肝损伤。急性中毒者表现为出血性小叶中央坏死，慢性中毒者主要病变为非栓塞性小叶中央静脉阻塞，致肝细胞坏死和肝脏血液循环障碍。
②含延胡索乙素(levo-tetrahydropalmatine)的植物。
长期以来被用作镇静止痛剂，这类植物损害肝脏的机制，可能与其活性成分左旋四氢巴马汀的结构与羟基双稠吡咯啶相似，对肝脏代谢有直接毒性作用，抑或与患者的特异体质反应有关。
③含麻黄碱的植物。
中草药麻黄中所含的麻黄碱对中枢神经系统有兴奋作用，但也有服用者发生急性肝炎甚至肝衰竭的报道。
④其他含生物碱的中草药：如雷公藤、乌头和常山等，也有引起肝损伤的报道。
(2)含苷类：根据苷元的结构不同可分为强心苷、氰苷和黄酮苷，含这类苷的中草药都能引起肝损害，如黄药子、柴胡、黄芩、槲寄生、番泻叶等。
(3)含萜和内酯类：如艾叶、决明和贯众等。
(4)含毒性植物蛋白类：此类蛋白主要存在于植物的种子内，具有细胞原浆毒作用，如苍耳子、蓖麻子、油桐子、望江南子等。
(5)动物及矿物类：如红娘子、鱼胆、蟾酥、雄黄、密陀僧等。这类物质作为药用时，因其或含有毒性蛋白或具有化学毒物，可引起肝损伤而致谷丙转氨酶水平升高。
(6)复方制剂：此类复方制剂常因其含毒性成分而导致肝损伤，如生发丸常含有何首乌；或对其中某些成分发生过敏性或免疫性反应而引起肝损伤。
(二)抗乙型肝炎病毒药物使用不当
近年来随着治疗乙型肝炎药物的增多，滥用抗乙型肝炎病毒药物的现象有增加的趋势。尤其是核苷(酸)类似物，不按照适应证使用、不按规定使用、随意停药等不规范用药的现象十分严重。未用抗病毒药物，病毒复制活跃，或突然停用核苷(酸)类似物类抗病毒药物后，导致病毒再次大量复制是导致病情加重的常见原因。原有肝脏储备功能较差更易导致乙型肝炎重症化。因此，历来国内外慢性乙型肝炎防治指南(如美国肝病研究学会和中国指南)都十分重视停药问题，并有相应的停药标准，在临床实践中应该严格遵循这些标准。长期应用核苷(酸)类似物可出现与药物相关的耐药变异，如应用拉米夫定后出现M204I/V、A180V变异；在此基础上应用恩替卡韦可出现S202I、 M250V、V173L和A184G等位点的变异；应用阿德福韦酯可出现N236T、A181V变异；应用替比夫定可出现M204I变异。变异后HBV DNA载量升高，生化反弹，患者病情可能因此加重，甚至出现重型肝炎而导致死亡。
(三)诱发机制(https://www.daowen.com)
药物诱发的肝损伤分为中毒性(可预测性)肝损伤和变态反应性(非预测性)肝损伤两类。前者为药物或其代谢产物直接损害肝脏所致，其病变以肝小叶特定部位的肝细胞坏死为特征，病损程度与给药剂量相关，可用动物实验复制。临床上药物性肝损伤多为此类。后者属个体对药物的特异性反应，与药物剂量无关，发生率较低。其病变广泛，可累及多个器官，肝脏以胆汁淤积和(或)肝细胞坏死为主，常伴有显著的炎症反应，一般不能用动物实验复制。
1.中毒性肝损伤
通过此途径引起肝损伤的药物称为直接肝毒剂或真性肝毒剂、可预测性肝毒剂，其导致的肝损伤又分为两型：直接损伤和间接损伤。
(1)直接损伤的药物多属于原浆毒性，除引起肝损伤外，也可同时引起其他脏器的损伤，其对肝细胞及细胞器无选择性，此类药物的损伤主要通过肝脏细胞色素P450酶系代谢产生的毒性产物(如亲电子基、自由基、氧自由基等)的作用介导。亲电子基与肝细胞大分子蛋白质巯基部位形成共价结合，使细胞结构和功能破坏。其他自由基、氧自由基则可使细胞膜和细胞器膜上的不饱和脂肪酸过氧化，改变膜的流动性和通透性，最终破坏膜的完整性，导致肝细胞死亡。另外，一些代谢产物还可通过亲电子基、自由基等与肝细胞蛋白质结合，诱发免疫损伤，通过直接途径引起肝损伤的常见典型药物有对乙酰氨基酚。
(2)间接损伤主要通过药物对肝细胞正常代谢的干扰，继之发生结构的改变而致。根据其干扰代谢的环节不同，可分为细胞毒型和胆汁淤积型。①细胞毒型：药物选择性地干扰肝细胞的某个环节，最终影响蛋白质的合成，导致肝细胞脂肪变性或坏死，如四环素、氨甲蝶呤、硫唑嘌呤等。②胆汁淤积型：此型又分为两类，单纯淤胆(毛细胆管型)和淤胆伴有肝细胞损伤与炎症(肝细胞毛细胆管型)。前者的典型药物有甲睾类同化激素与口服避孕药。肝细胞毛细胆管型的典型药物为氯丙嗪，另外酒精等造成的淤胆也部分通过此途径。氯丙嗪可与胆盐形成不溶性复合物，改变肝细胞的超微结构，影响膜的流动性，使肝窦及毛细胆管转运体受损；抑制肝窦Na+-K+-ATP酶，减少肝细胞对胆盐的摄取，使胆盐依赖性胆汁流减少，最终造成淤胆，并同时导致肝细胞膜完整性受损，肝细胞肿胀甚至破坏，引发药物性肝炎。
2.免疫介导性肝损伤
由于多数药物相对分子质量较小，一般只具有反应性而无抗原性，很少直接激发机体免疫应答。但在某些特异质个体，这种半抗原与肝内特异性蛋白质结合后可成为抗原；部分药物也可在药酶系统(如细胞色素P450酶系统)的作用下，发生生物转化或生成某些代谢产物，继之与一些载体蛋白结合，形成抗原，诱发免疫应答，导致肝损伤。免疫介导性肝损伤既可通过产生特异性抗体，激发体液免疫；也可通过抗体依赖细胞毒作用或其他机制，激发细胞免疫，或者同时激发两条途径共同作用，导致肝损伤。
三、饮酒
目前认为HBV感染，可与酒精的肝毒性作用呈协同效应。研究表明，在乙型肝炎病毒(HBV)感染的基础上饮酒，可加速肝病的发生和发展，可促进肝细胞损害甚至坏死，诱发重型肝炎。酒精性肝损伤可增加宿主对HBV的易感性。然而，在我国酗酒的现象十分严重，文献报道34728例中毒患者中，酒精中毒者(38.81％)位居第1位。临床实际中，酗酒导致乙型肝炎病情加重的病例亦不少见。
(一)酒的种类及饮酒量
根据流行病学调查资料，酒精所致的肝损伤是有阈值效应的，即达到一定饮酒量或饮酒年限，就会大大增加肝损伤风险。然而，由于个体差异较大，也有研究显示饮酒与肝损伤的剂量效应关系并不十分明显。酒精饮料品种较多，不同的酒精饮料对肝脏所造成的损伤也有差异。饮酒方式也是酒精性肝病(alcoholic liver disease，ALD)的一个危险因素，空腹饮酒较伴有进餐的饮酒方式更易造成肝损伤。女性对酒精介导的肝毒性更敏感，与男性相比，更小剂量和更短的饮酒年限就可能出现更重的酒精性肝病。饮用同等量的酒精饮料，男女血液中酒精水平有明显差别。
(二)诱发机制
酒精能降低肝细胞内的谷胱甘肽水平，使氧自由基活性增加；能损害肝细胞的细胞器、细胞膜和细胞骨架，使肝细胞变性坏死；还能通过抑制一些炎症介质的氧化，干扰其降解，使炎症介质堆积，加重了肝脏损伤，在此基础上诱发重型肝炎。其具体诱发机制较为复杂，目前尚不完全清楚。可能与酒精及其代谢产物对肝脏的毒性作用、氧化应激、免疫介导和细胞因子、细胞凋亡、内毒素、遗传多态性、与病毒的叠加作用等多种因素有关。
1.酒精及其代谢产物对肝脏的毒性作用
机体摄入的酒精90%以上在肝脏代谢，经过肝细胞内乙醇脱氢酶、微粒体乙醇氧化酶系统和过氧化氢酶氧化成乙醛，进而氧化为乙酸。在此过程中引起氧化型的辅酶Ⅰ(NAD)向还原型辅酶Ⅰ(NADH)转变，导致NADH/NAD值增大，过多的NADH通过促进脂肪酸合成并抑制其氧化，引起甘油三酯在肝细胞内沉积，使肝细胞发生脂肪变性。NADH也抑制草酰乙酸、丙酮酸、磷酸二羟丙酮和糖原合成酶的活性，干扰糖原异生过程，导致患者低血糖症。氧化还原状态的改变和代谢紊乱(图6-4)是酒精代谢过程中的急性改变，戒酒后可以逆转。慢性嗜酒者因肝细胞损伤阻止NADH向NAD的再氧化而延缓其逆转过程。
图6-4酒精代谢过程中引起的代谢紊乱示意图
乙醛是肝细胞内乙醇代谢的主要产物。乙醛在生理状态下能与多种蛋白发生共价结合，形成乙醛蛋白加合物，造成蛋白质的结构和功能异常，可作为抗原诱导免疫反应，免疫复合物引起肝细胞炎症、坏死及纤维组织增生。乙醛还可以引起微管功能异常，导致蛋白质分泌障碍，在肝内滞留，引起肝细胞损伤(图6-5)。主要见于肝脏中央静脉周围，也是肝损伤最易发生的区域。
图6-5乙醛对肝脏的毒性作用
2.氧化应激与脂质过氧化作用
正常肝内存在具有保护性抗氧化反应物质，如谷胱甘肽(GSH)和维生素A、维生素C和维生素E等。GSH可以清除毒性自由基，保护细胞不受亲电子物质尤其是反应性氧基团的损害。长期饮酒者肝细胞内GSH含量明显降低或耗竭，肝中GSH减少在线粒体最为明显，从而加剧对线粒体结构和功能的损害。维生素E是膜的主要抗氧化剂，它防止膜的脂质过氧化。肝内维生素E的减少使肝脏对氧化剂损伤的防御能力下降，同时肝脏内乙醛增加，又通过促进脂质过氧化，导致肝脏进一步受损。酒精在肝细胞内通过细胞色素P450 2E1(CYP450 2E1)并在铁离子参与下的氧化作用，产生过多的氧化应激产物，可激活磷脂酶及脂质过氧化反应，降低膜磷脂的通透性，影响与膜结合的酶、受体的结构及功能。中央静脉周围的肝细胞高表达CYP450 2E1，此处氧化应激最活跃和组织氧供不足，因此是酒精性肝损伤的好发部位。
3.酒精对线粒体的毒性
巨大线粒体和线粒体肿胀可在25%的ALD患者中见到，而非ALD患者中不到1%。线粒体是体内脂肪酸代谢的主要细胞器，负责中链、短链脂肪酸的代谢。而肝脏对乙醇的代谢是线粒体损伤的前提条件。酒精可以通过多种代谢过程增加线粒体形成活性氧簇(reactive oxygen species，ROS)。ROS可以损伤线粒体成分，如磷脂、蛋白质和线粒体DNA(mtDNA)。长期饮酒则会导致线粒体的氧化防御及mtDNA 修复功能下降，从而导致mtDNA损伤的累积，老化的线粒体理论提示mtDNA 的损伤可导致细胞能量代谢和细胞的生命周期缩短，导致细胞死亡。
4.细胞因子和炎症介质的作用
研究发现：ALD患者血浆和肝脏促炎细胞因子(IL-1、IL-8、TNF-α、TGF-β水平)比正常人增加2～4倍，说明细胞因子和炎症介质在酒精性肝损伤中发挥作用。ALD患者血浆中TNF-α水平增高，且TNF-α与酒精性肝损伤的生化指数相关。酒精可诱导TNF-α mRNA表达增多，TNF-α与肝细胞膜上受体结合，通过激活下游的蛋白激酶、细胞凋亡酶、神经髓鞘磷脂酶、激活氧化还原敏感的转录因子(NF-κB)和衔接蛋白-1(adaptor protein-1，AP-1)等信号通路引起肝细胞坏死和凋亡。ALD患者肠道细菌过度生长、肠黏膜通透性增加、肠道菌群上移以及正常的免疫功能受抑制等，导致肠源性内毒素血症。内毒素可以直接作用于肝细胞引起肝脏损害，也可通过激活Kupffer细胞，释放一系列生物活性物质引起肝损伤。多种细胞因子和炎症介质可引起肝细胞进一步坏死、凋亡、炎症和肝纤维化形成。研究发现，酒精性肝损伤大鼠肝组织与对照组相比，凋亡小体的数量明显增加，用酒精喂养时间越长，凋亡小体的数量越多，而停止喂养酒精后，凋亡小体的数量明显减少，表明凋亡参与ALD的发病。
5.氧缺乏
在肝脏，由于血流从门静脉和肝动脉到中央静脉的特殊性以及沿着肝窦细胞的耗氧代谢过程，肝脏内形成了明显的氧分压梯度，氧分压从门静脉周围区域65mmHg降至中央静脉周围的35mmHg。随着过量酒精的摄入，肝细胞处于相对缺血、缺氧状态，越靠近中央静脉，缺氧越严重。ALD病理可表现为不同程度的脂肪变性、炎症、坏死和纤维化，且病变以肝小叶中心带为主，早期脂肪变性多见于肝腺泡2、3区；轻度的酒精性肝炎，炎症损伤轻，坏死灶主要见于中央静脉周围带；肝纤维化常常自终末肝静脉周围沿3区与汇管区间形成纤维间隔，沿3区将小叶腺泡分隔成微小结节。这些病变多发生在肝脏血供最差的部位，在各种诱因的打击下最容易造成组织的缺血、缺氧，并形成继发性损伤。
6.营养失调
长期大量饮酒可引起消化吸收障碍而继发营养不良，而使蛋白质、维生素和矿物质缺乏，如缺乏胆碱或多不饱和卵磷脂可导致肝脂肪变性和肝纤维化。胆碱缺乏可使GSH前体S-腺苷甲硫氨酸减少，破坏了氧化与抗氧化平衡体系。多不饱和卵磷脂可减少肝星状细胞的激活，减少胶原形成；同时也能激活胶原酶的活性，抑制胶原积聚。
四、重金属及化学物质
人接触重金属及毒性化学物质的机会很多，包括职业场所、家庭和外部环境。在这些场所，直接接触或气雾吸入是主要的方式。职业性接触多见的如二甲基甲酰胺、氯仿等；家庭里接触的如甲醛、杀虫剂、蕈类等；工农业生产和家庭生活所用的化学物质都能对环境造成污染，这些污染物又通过对食物和水的污染形式反过来影响到每个人。文献报道34728例中毒患者中毒原因中，农药中毒位居第二位(19.69％)，第三位为药物中毒(17.78％)，化学品中毒位居第四(12.07％)。
(一)重金属及化学毒物的种类
可造成肝损伤的重金属及化学物质很多，常见的有四氯化碳、铅、砷、铊、锰、镉、磷、氯仿、氯酚、甲醛、杀虫剂、除草剂、农药、二英、二甲苯、苯醚、亚硝胺类、酞酸酯类(增塑剂)等数十种。自然界有些蕈类也具有肝毒性。目前世界上发现的毒蕈有200余种，其中30余种中毒后可能致死。这类毒蕈包括鹅膏蕈类(Amanita)、鹿花菌属(Gyromitra)、小伞属蕈中毒等，主要毒素有二大类，即毒蕈肽(phallotoxin)和毒伞肽。
(二)诱发机制
不同毒物的作用机制是不一样的，一般包括脂质过氧化、共价结合代谢、脂肪代谢障碍、钙离子泵失活、干扰胆汁排泄等方式，有的机制不明。如：四氯化碳(CCl4)进入体内后在肝药酶P450作用下激活产生自由基，即三氯甲烷自由基(·CCl3)，通过氢吸附而攻击肝细胞内质网膜上的磷脂分子，引起膜的脂质过氧化反应，·CCl3继而与膜脂质和蛋白质大分子共价结合，引起细胞膜结构和功能的完整性破坏损害，从而使肝酶活性升高；·CCl3还可抑制细胞膜、微粒体膜上的钙泵的活性，使Ca2+内流增加，抑制线粒体的呼吸功能；激活磷脂酶分解膜磷脂，破坏溶酶体膜使蛋白水解酶释放，并使黄嘌呤脱氢酶转化为黄嘌呤氧化酶，加速氧自由基产生，从而使肝细胞损伤加剧。
砷对肝脏的毒性作用是多方面的。目前认为氧化损伤为一重要机制。环境砷在人体内代谢过程中可产生多种自由基和非自由基产物，引起细胞功能紊乱，直接攻击细胞或诱发脂质过氧化引起机体氧化与抗氧化代谢失衡，造成氧化应激损伤。
毒物吸收后主要在肝内进行氧化、水解而解毒，某些有机磷农药经过氧化，其毒性可增强300～600倍，反而使其毒力增强，加重肝脏损伤，直接损伤肝细胞。有机磷进入人体内可破坏红细胞，导致急性血管内溶血，大量血红蛋白在血管内沉积可损害肾脏，同时大量血红蛋白又经肝脏代谢、灭活，损伤肝细胞；中毒后产生的氧自由基对肝细胞造成损伤，从而造成细胞膜和细胞器膜的不饱和脂肪酸过氧化，进而引起一系列改变，致肝细胞死亡。
五、物理因素
(一)常见的物理因素
激光、微波、各种放射线(X射线、γ射线、核辐射)等可引起放射病，高温、低温等可引起高温综合征、低温综合征等，这类物理因素导致的损伤多为急性过程，一般情况下引起肝损伤的可能性相对较小，主要对呼吸系统、循环系统、血液系统或中枢神经系统影响较大。但在病情严重，导致多器官受损、功能障碍时，也可引起肝损伤，甚至肝衰竭。
(二)诱发机制
各种物理因素引起呼吸系统、循环系统、血液系统或中枢神经系统的严重损害，导致全身多脏器功能受损时，会并发肝损伤，导致肝细胞变性、坏死、凋亡，肝功能异常甚至肝衰竭。
六、宿主因素
(一)乙型肝炎患者合并妊娠
研究发现HBsAg阳性的孕妇有7.5%(3/40)患者在妊娠期出现病情加重，尤其是HBeAg阳性孕妇更易出现病情加重(21.4%(3/14))。妊娠加重肝脏负担，易使原有的肝炎病情加重，重型肝炎的发生率较非孕时明显增加，与以下因素有关：①妊娠期新陈代谢明显增加，营养消耗增多，肝内糖原储备降低，不利于疾病恢复；②妊娠期产生过多的雌激素需在肝内灭活并妨碍肝脏对脂肪的转运和胆汁的排泄；③胎儿代谢产物需在母体肝脏内解毒；④并发妊高征时常使肝脏受损，易发生急性肝坏死；⑤分娩时体力消耗、缺氧、酸性代谢产物增加，加重肝损伤。
(二)乙型肝炎患者合并其他内科基础疾病
乙型肝炎患者合并糖尿病、心脏病、高血压、营养不良、自身免疫性肝炎、非酒精性脂肪肝等基础疾病，这些基础疾病常需要长期使用药物控制病情，而控制这些疾病所用的药物许多会对肝功能产生影响，同时基础疾病本身也可能影响肝脏功能的恢复，易诱发重型肝炎。在过去的十年中，非酒精性脂肪肝(NAFLD)在普通人群中已经表现为一种常见的肝病。因此，伴发非酒精性脂肪肝的慢性乙型肝炎患者数量迅速增长，文献报道13.6%的慢性乙型肝炎患者合并非酒精性脂肪肝。许多HBV DNA阴性、肝功能正常的慢性HBV感染者伴发非酒精性脂肪肝后，出现肝功能异常，如ALT及GGT水平升高。但非酒精性脂肪肝对慢性乙型肝炎患者病毒复制及肝脏组织学的影响仍存有争议。有文献报道伴发非酒精性脂肪肝的慢性乙型肝炎患者血清HBeAg阳性率及HBV DNA载量、肝组织中HBsAg及HBcAg阳性率较对照组明显减少；伴发非酒精性脂肪肝的慢性乙型肝炎患者HBsAg清除率比对照组高，且清除时间比对照组要早4.7年。另一些报道显示非酒精性脂肪肝对慢性乙型肝炎的病毒学、肝脏炎症及纤维化程度没有影响。因此，二者之间的关系尚有待进一步研究。
(三)乙型肝炎患者病程中进行手术
某些患者因其他疾病或外伤需要进行大型手术。大型手术对机体的代谢和内环境影响较为严重，加之应激反应使机体处于高分解代谢状态，并抑制免疫系统功能，导致患者肝脏负荷加重，而手术麻醉、创伤、失血均可导致肝脏缺血、缺氧使乙型肝炎重症化。
(四)乙型肝炎患者发病后未休息甚至坚持体力劳动者
乙型肝炎患者过度劳累(包括繁重的体力劳动和脑力劳动)，可以破坏机体相对平衡的免疫状况，促使乙型肝炎病毒(HBV)复制加剧，肝脏负担加重，导致肝炎复发。过度劳累使体内产生较多的乳酸，大量消耗营养和氧气，加重肝脏负荷，引起乙型肝炎重症化。因此乙型肝炎患者在日常生活中应该避免过度劳累，以防止病情恶化。
(五)宿主遗传背景
乙型肝炎重症化是病毒和宿主通过免疫应答相互作用导致的结果。有研究通过对1300例HBV相关的慢加急性肝衰竭及2087例HBV无症状携带者开展全基因组关联研究发现：HLA-DR是HBV相关慢加急性肝衰竭的主要遗传易感位点，HLAⅡ类区域(染色体6p21.32)的rs3129859是HBV相关慢加急性肝衰竭的独立风险因素，与慢性乙型肝炎活动状态和HBV再活化无关。风险等位rs3129859*C与HBV相关慢加急性肝衰竭的临床进程相关，携带该风险等位基因的患者入院28天时INR达到1.5及发生腹水的风险更高，28天死亡率更高。
七、病毒因素
(一)乙型肝炎病毒再激活
HBV再激活一般多见于存在某些基础疾病(比如淋巴瘤、实体肿瘤、系统性疾病、炎症性肠病等)需要免疫抑制治疗(TNF-α抗体、糖皮质激素、CD20抗体等)的患者。高基线HBV DNA水平、HBsAg阳性、HBeAg阳性是HBV再激活的危险因素。HBV再激活后容易出现重症化。一项回顾性研究报道，HBsAg阳性接受化疗但未进行抗病毒治疗的156例肿瘤患者(血液恶性肿瘤16例，实体肿瘤140例)，血液恶性肿瘤患者肝衰竭的发生率(25%)显著高于实体肿瘤患者(4.3%)。此外，接受以利妥昔单抗(B淋巴细胞靶向药)为基础的化疗方案治疗的患者发生肝衰竭的比例(40.0%)显著高于其他患者(4.1%)。合并肝细胞癌、结直肠癌、肺癌、乳腺癌、妇科癌症、泌尿系肿瘤、头颈癌的慢性乙型肝炎患者肝衰竭发生率分别为2.3%、4.0%、7.1%、9.0%、16.7%、6.7%和0。不仅HBsAg阳性的患者化疗期间容易发生HBV再激活，HBsAg阴性、抗-HBc阳性的患者也容易发生HBV再激活，甚至在清除HBsAg的个体中(包括隐匿性的或已临床治愈的患者)，肝脏中仍可存在稳定的共价闭合环状DNA(cccDNA)，仍可能出现HBV再激活。对于那些HBV再激活高风险的患者，动态监测血清HBV DNA水平有助于慢加急性肝衰竭的早期预警，持续抑制病毒复制对预防慢加急性肝衰竭非常有必要和重要。有效地控制病毒复制有助于降低长期死亡率和慢加急性肝衰竭的复发率。
(二)乙型肝炎病毒基因型及病毒突变
乙型肝炎重症化的诱发因素还与病毒本身相关。近年国内的多项大样本研究表明：HBV基因B型感染是HBV相关的慢加急性肝衰竭的显著风险因素，基因B型在肝衰竭中占大多数，基因B型较基因C型更容易出现肝衰竭。既往针对HBV序列变异的研究认为，基本核心启动子区(BCP)、前C区(PC)和 C 区突变与乙型肝炎重症化有关。与慢性乙型肝炎患者相比，在慢加急性肝衰竭患者中，更多地检测到乙型肝炎病毒单一位点T1753C、A1762T、G1764A、A1846T、C1913A/G、G1896A和G1899A突变，也可以检测到双位点如A1762T/G1764A和G1896A/G1899A突变。与BCP/PC病毒野生株相比，BCP/PC区域突变的慢性乙型肝炎患者更容易进展为慢加急性肝衰竭，具有更高的病死率。临床中HBV基因分型和BCP/PC突变的检测在一定程度上可以预测慢加急性肝衰竭的发生。
总之，以上因素均可能造成不同程度的肝损伤，诱导乙型肝炎患者的病情加重。值得重视的是，除了患者本身以及社会因素之外，其中相当多的诱发因素是医源性的。许多非感染病专业医生(包括少数感染病专业医生)在临床处理患者的过程中，只注意了原发病的处理，而对可能造成肝损伤的药物及非药物因素未能给予充分的重视，从而导致乙型肝炎重症化。
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