肝癌与乙型肝炎重症化
葛宁灵 叶胜龙
乙型肝炎重症化是指在乙型肝炎或乙型肝炎后肝硬化基础上，由于一些原因引起肝功能的严重损害，甚至发生重型肝炎(肝衰竭)的过程。肝细胞肝癌是最常见的原发性肝癌类型，我国肝细胞肝癌90%以上与乙型肝炎病毒感染相关，由于肝癌病情进展，或发生并发症，或肝癌治疗损伤，或发生乙型肝炎病毒再激活，可出现进行性加重的肝炎症状、体征，实验室检查提示肝功能损害，直至发生重型肝炎(肝衰竭)的临床表现。其病理学基础是出现肝细胞大量坏死，或是在慢性肝病(慢性肝炎或肝硬化)的病变背景上，出现大块性(全小叶性)或亚大块性肝实质坏死，伴存活肝细胞的重度变性。如果残存肝细胞较多，以变性及功能障碍为主，度过急性期，肝细胞再生迅速，或炎症消除，可望恢复；如果残存肝细胞无法代偿，则预后极差。肝癌患者的病死率较高，如果发生乙型肝炎重症化，则发展成为肝衰竭直至死亡的风险大大增高。
本节将就原发性肝癌对乙型肝炎重症化的影响及其机制，以及如何预防及减少肝癌对乙型肝炎重症化影响的策略进行概述。
一、原发性肝癌及其并发症对乙型肝炎重症化的影响
早期肝癌发生乙型肝炎重症化直至肝衰竭的比例相对较低，因为早期肝癌的肿瘤负荷较小，对正常肝细胞的功能影响小。而中晚期肝癌则对肝功能的影响较大。当肿瘤巨大或为肝内弥漫性肝癌，可造成正常肝实质大量破坏，如果残留的正常肝细胞数量及功能不足以发挥正常功能，则将造成肝脏的代谢与合成功能严重障碍，甚者发生肝衰竭。较大肝癌因生长过快，中心常发生缺血坏死，坏死肿瘤组织及释放的一些炎症因子可进一步对正常肝细胞造成损伤，增加乙型肝炎重症化风险。
原发性肝癌如果伴发门静脉、肝静脉或下腔静脉癌栓形成则已属于肝癌晚期。门静脉是正常肝实质的主要营养供应血管，如果门静脉主要分支及主干形成癌栓并发生血流阻断，可造成正常肝实质细胞缺血、缺氧而发生变性、坏死，严重者可导致肝衰竭。肝静脉及下腔静脉是肝脏正常的回流血管，如果发生严重癌栓，可造成肝脏血液回流障碍，肝脏淤血水肿，发生肝细胞肿胀、变性、坏死，如果来不及形成侧支循环改善肝脏血液回流，严重者也可发生肝衰竭。
原发性肝癌如果合并活动性肝炎或有严重肝硬化，则更易发生严重肝功能损害。
由于肝细胞肝癌通常是在乙型肝炎肝硬化基础上发生的，所以常合并肝硬化及肝硬化并发症，如门静脉高压等。当肝癌巨大，或呈弥漫性，或合并门静脉癌栓，可加重门静脉高压，容易出现上消化道出血、腹水、肝性脑病、自发性腹膜炎等，一旦出现这些并发症可加重肝功能损害，甚至发生肝衰竭。
如果肝癌病灶或肝门淋巴结肿大压迫肝内胆管，或胆管内癌栓阻塞，造成胆汁排泄障碍发生梗阻性黄疸，如不及时解除梗阻，肝内淤积的胆汁会严重损伤肝细胞，造成肝细胞炎性坏死，很快会进展为肝衰竭。如果及时给予PTCD置管和放置胆道支架引流胆汁，减轻肝细胞损伤，肝功能得以恢复，然后对肿瘤病灶进行后续治疗，可有效延长患者生存时间。
对于中晚期肝癌患者或者肝癌病灶虽较小，但合并严重肝硬化或有肝硬化一系列并发症者，治疗应谨慎，此类患者的预后一般较差，如果给予的治疗强度过大，反而增加对肝脏的损伤，易引起肝衰竭，降低生存率。宜在积极保肝治疗基础上给予适宜的抗肝癌治疗，以延长患者生存期。
二、肝癌相关治疗对乙型肝炎重症化的影响
（一）肝癌手术切除与乙型肝炎重症化
手术切除是目前治疗肝癌最有效的方法，能获得根治机会，延长患者生存期。上海医科大学中山医院肝癌研究所2篇大型临床研究报道，肝癌切除(n＝1864)和非切除(n＝1363)患者的1年、3年、5年、10年生存率分别为79.9％、58.9％、50.5％、41.1％和37.5％、14.2％、8.6％、3.8％。经随访，术后生存 ≥5 年者共327例。手术切除肝癌可获得较好疗效。但手术切除也有可能造成一系列并发症，术后肝衰竭是严重并发症之一，也是围手术期死亡的主要原因。有研究报道，围手术期肝衰竭发生率与死亡率分别为4.9％和32.4％。所以必须重视肝癌切除术后乙型肝炎重症化甚至发生肝衰竭的影响因素和预防措施。
术前肝功能及肝脏储备功能是影响术后肝衰竭发生的重要因素，如果切除后的残肝不足以代偿正常肝功能，则会发生肝衰竭。由于我国的肝细胞肝癌患者90%以上是乙型肝炎病毒感染者或乙型肝炎病毒携带者，约80%合并有肝硬化，故有相当多的肝细胞肝癌患者肝脏储备功能已减弱且再生功能也减弱，当接受部分肝切除后容易发生肝功能失代偿甚至肝衰竭。
预防肝切除术后发生肝衰竭，关键是做好术前肝功能评估。目前临床广泛使用的Child-Pugh分级法是一种简便的半定量肝脏储备功能评估方法，综合血清白蛋白、胆红素、凝血酶原时间、黄疸与腹水5项指标分成A级、B级和C级。一般来说，A级肝功能者方能耐受肝叶切除术，B级者仅能做小肝癌局部切除术，C级者禁忌做肝切除术。但此分级法过于粗略，只能大致反映肝细胞数量减少、肝脏微循环和代谢过程造成的肝脏储备功能低下，还可受到接受白蛋白等治疗措施的影响，容易将许多隐性肝脏储备功能下降的患者归入肝功能A级或B级，造成术前判断手术安全或危险性小，但术后仍出现不同程度的肝功能损害甚至衰竭。所以Child-Pugh分级法不能完全准确预测肝脏储备功能，需要能更精确预测肝脏储备功能的指标来减少肝切除术后发生肝衰竭。
前白蛋白99%来源于肝脏，且半衰期仅为1.9天，能更真实地反映肝脏现有储备能力，可弥补Child-Pugh分级法的不足。研究认为前白蛋白<100mg/L预示肝脏储备功能很差，肝切除术后出现肝功能不全的比例明显增加。
吲哚氰绿(indocyanine green，ICG)15min潴留率(ICGR-15)能够客观精细地反映肝脏储备状况，是日本、中国香港等地区常用的术前评估肝脏储备功能的方法，国内和欧美国家也越来越多应用。Child-Pugh分级法结合ICGR-15可更完善地评估肝功能储备状况。戴朝六等将两者结合制订了一套决定肝切除术式与范围的标准：Child-Pugh A 级的患者，如ICGR-15<10%，则可耐受半肝甚至扩大半肝的切除，ICGR-15为10%～19%者只能耐受2个肝段切除，ICGR-15为20%～29%者只能切除1个肝段或切除亚肝段，ICGR-15为30%～39%者，亚肝段切除也不能，只能行局部剜除术，如ICGR-15≥40%，则建议不做任何形式的肝切除，仅可行局部消融治疗；对肝功能分级为Child-Pugh B 级的患者，则肝切除的范围应严格把握，即使ICGR-15<10%，最多也只能切除2个肝段；Child-Pugh C级患者，则不管 ICGR-15的水平如何，一般不宜手术治疗。
近年来有报道认为，ALBI分级(白蛋白-胆红素评分模型)与ICG清除率有很好相关性，而且评估方法更简单，可作为评估肝脏储备功能的新方法。ALBI 1级提示肝功能较好，2级为肝功能欠佳，3级为肝功能较差。ALBI 1级的HBV相关肝癌患者肝切除术后生存率是2级者的2倍。
血小板生成素(TPO)参与肝再生过程，肝手术后TPO诱导缺陷与术后肝功能障碍相关。围手术期TPO水平低是特异性预测肝切除后肝功能障碍的独立预后因素。
血小板来源血清素(IP 5-HT)是肝切除术后肝再生的重要诱导剂，术前低IP 5-HT发生肝再生延迟。临床发现术前IP 5-HT水平较低(<73ng/mL)者，肝切除术后肝功能障碍和并发症发生率明显增加。故IP 5-HT水平可能是肝切除前预测术后肝功能障碍和临床结局的临床标志物，并能启动合适的干预。
肝细胞脱唾液酸糖蛋白受体(ASGPR)表达是评价肝功能储备的敏感方法。有研究发现，肝切除术后肝功能障碍患者的肝细胞脱唾液酸糖蛋白受体(ASGPR)表达比未发生肝功能障碍的患者更低，而且是术后肝功能障碍的独立相关因素，ASGPR阳性肝细胞≤ 58.53%预测术后肝衰竭相关死亡的敏感性和特异性达到100% 和99%。但该指标操作烦琐，临床未常规应用。
相当多拟行肝切除术的肝癌患者伴有慢性乙型肝炎肝硬化性门静脉高压症，可增加肝切除术后肝功能障碍的发生率。肝静脉压力梯度(HVPG)比门静脉高压的间接指标(食管静脉曲张、脾大、血小板减少症)能更准确反映门静脉高压的程度，而且HVPG升高与肝切除术后的肝功能障碍和死亡率显著相关。研究发现术后发生肝功能障碍和无肝功能障碍者的中位HVPG分别是11mmHg和7mmHg(p=0.017)；术后90天死亡者和生存者的中位HVPG分别是12mmHg和8mmHg(p=0.026)。所以有学者建议，有肝硬化门静脉高压的肝癌患者肝切除术前应常规测量HVPG。但此操作较复杂，临床推广有一定局限性。
此外，肝切除术后肝功能恢复情况还受到肝切除范围大小(段、叶、半肝、大部、局部切除)、手术持续时间、术中出血量、术中肝门阻断时间等的影响。
肿瘤的大小并不是手术能否切除的标准，术后剩余的功能性肝细胞群才是决定术后是否发生肝衰竭的关键。有研究报道，大块肝切除术后肝衰竭的发病率和死亡率分别是7.5%和5.7%。所以，合理掌握肝切除量是防止肝癌患者肝切除术后发生肝衰竭的关键之一。测量术后残肝体积率有助于预判肝切除术后发生肝衰竭的风险，残肝体积率越小，术后肝功能损害越严重。没有肝硬化基础、肝功能正常患者术后残肝体积率应大于25%，但对于有肝硬化等基础疾病的患者必须保留40%以上的残肝体积。但残肝体积也只反映了肝细胞数量，如果肝硬化及慢性乙型肝炎活动导致肝细胞功能下降或消失，再大的残肝体积也难以保证肝功能代偿。因此测量残肝体积率仍需与肝硬化程度和肝功能状况相结合，才能防止术后发生肝衰竭。
有学者将ICG清除试验和CT标准残肝体积测量结合建立一个新的评分系统，肝功能代偿值(LFC值)可评估肝切除的安全界限和指导避免肝切除术后的肝障碍，LFC值= 术前 K(ICG)值×22.487+标准残肝体积(SRLV)×0.020。结果显示LFC值>3.01是肝切除的安全界限。
也有研究者综合Child-Pugh评分和标准残肝体积来评估肝功能储备，预测HBV相关肝癌患者肝切除术后发生肝衰竭的风险。
除了利用评估肝功能储备和测量标准残肝体积等方式预测肝切除术后发生肝功能障碍的风险外，还可通过术前增加未来残肝体积的手段来提高肝切除机会和降低术后肝功能障碍的发生风险。
有基础和临床研究证实肝切除术前，对将被切除肝叶采用门静脉栓塞术(PVE)，使门静脉血流重新分布到非切除肝叶并使其明显增生，体积增大，增加手术后的残肝体积，使原来不能手术切除的肝癌患者获得手术切除的机会。有研究报道残肝体积远期恢复率最高可达估计总肝体积的85%左右，最高有55%的患者从原来预计的不可耐受肝切除术转变为成功接受肝切除术，术后生存率也有显著提高。另外，联合肝脏离断和门静脉结扎的二步切除术(ALPPS)也可在短期内使非切除肝叶迅速增生，未来残肝体积增大，增加有肝硬化肝癌患者成功获得二期切除的机会。
术中出血量是术后发生肝衰竭的独立危险因素。手术持续时间越长，术中失血量越多，肝细胞可发生缺血、缺氧，严重者导致术后肝衰竭，这种情况常发生在切除大肝癌，或是肝脏与邻近组织粘连严重，需分离粘连，或是肿瘤位于肝门区时。为了减少术中出血量，常在肝门阻断下行肝切除术，但肝门阻断时间过长，也会导致肝脏缺血、缺氧坏死，而且肝门阻断与开放会导致缺血后再灌注损伤，亦会加重肝细胞损伤。
综上所述，为了预防肝癌手术后肝衰竭的发生，术前必须熟悉患者的基础肝病，肝硬化程度，综合运用肝功能Child-Pugh评分、血清前白蛋白、ICGR-15试验等，并根据肿瘤的大小和部位，手术切除范围，结合残肝体积率，充分评估患者肝功能储备情况及对肝切除的耐受性。术前采用门静脉栓塞术或ALPPS增加术后残肝体积率，提高手术技巧，术中减少手术创伤，减少术中出血量、尽量缩短肝门阻断时间及手术时间，减少肝脏缺血、缺氧时间，在保证根治性切除肝肿瘤的同时最大限度地保留残留肝组织，以保证术后肝功能代偿的需要。术后卧床休息，给予充足的营养支持，必要时补充血浆、白蛋白及尽早进食等有利于肝功能的恢复，出现并发症尽早诊断、积极治疗，降低肝衰竭的发生风险。
（二）经肝动脉局部区域治疗与乙型肝炎重症化
经肝动脉局部区域治疗是治疗不可手术切除的中晚期原发性肝癌最常见且有效的方法，尽管很难彻底消灭所有肝癌细胞，但可缓解患者症状，控制肿瘤，延长患者生存期。经肝动脉局部区域治疗的原理是通过肝动脉内灌注杀伤肝癌细胞的化疗药物(TAI)，或栓塞肝肿瘤主要供血动脉(TAE)造成肿瘤缺血坏死，或化疗和栓塞联合(TACE)加强抗肿瘤疗效。灌注化疗的方式有一次性灌注和肝动脉内置管持续24～48h灌注。栓塞剂有碘化油、各种粒径大小的明胶海绵颗粒和微球。化疗药物与碘化油乳化后注射到肿瘤局部可增加化疗药物在肿瘤局部的浓度和持续释放时间，提高杀伤肿瘤细胞作用。载药微球(DEB)是一种新型化疗栓塞载体，可使加载的化疗药物在局部以更高浓度、更长时间缓慢释放，DEB-TACE治疗使局部肿瘤坏死的效果更明显。将放射性同位素联结在碘化油(131I-标记碘油)或微球(90Y微球)上经肝动脉注射到肝癌组织局部的放射栓塞治疗(TARE)也可有效改善部分中晚期肝癌患者的临床症状。
尽管经肝动脉局部区域治疗耐受性良好，肝功能损伤大多轻而可逆，但仍有部分患者会发生严重肝损害导致肝衰竭而死亡。有文献报道，约58%患者治疗后可发生肝功能损伤，大多数可在3～4周内恢复到基线水平，但仍有2%～10%发生暴发性肝衰竭和死亡。所以充分认识该治疗方式造成肝功能损害甚至肝衰竭的相关因素、采取必要的措施防止和减少治疗造成的肝损害有重要的临床意义。
由于多数原发性肝癌发生在乙型肝炎后肝硬化基础上，肝细胞功能和数量已处于临界值，经肝动脉局部区域治疗在杀伤肝癌的同时，也损害肝功能，主要机制是肝脏局部高浓度的化疗药物对肝细胞的损伤作用，放射性同位素的损伤，以及各类栓塞剂栓塞肝动脉造成肝细胞缺血、缺氧发生变性坏死，而且肝动脉栓塞后门静脉压力会进一步增高，加重肝脏缺血，轻者血清谷丙转氨酶和谷草转氨酶升高，严重者肝细胞合成和代谢功能障碍而出现黄疸升高，血清白蛋白下降，凝血物质合成下降，甚至发生肝衰竭。经过积极的护肝治疗后，随着化疗药物的代谢、碘化油的廓清、侧支血管的形成，肝细胞损害将逐步减轻，肝功能亦会随之恢复。但是每一次治疗后，患者的肝硬化程度会进一步加重，这是因为化疗栓塞后造成的肝细胞缺血、缺氧以及肿瘤细胞坏死释放大量的炎症因子及氧自由基，可刺激基质细胞增生加重肝纤维化程度，从而加重肝硬化程度。
经肝动脉局部区域治疗前肝硬化程度重、基础肝功能储备欠佳者治疗后发生肝衰竭风险增加。接受治疗的次数越多，肝细胞受损越重，肝硬化进展越快，发生肝衰竭危险性越高。不同栓塞剂对肝损伤程度不同，碘化油主要栓塞末梢肝动脉，明胶海绵颗粒栓塞后数周内血管可再通，而微球为永久性肝动脉栓塞剂，故一旦栓塞肝动脉主干，对肝功能的损害比碘化油和明胶海绵颗粒严重。如果栓塞剂剂量过大或栓塞范围过大，造成正常肝组织的大范围栓塞可严重损害肝功能。门静脉癌栓是导致经肝动脉局部区域治疗后肝衰竭的另一高危因素，其原因系正常肝脏主要为门静脉供血，门静脉癌栓形成将减少肝脏门静脉血供，在肝动脉栓塞后肝脏供血进一步减少，可诱发肝衰竭。合并动脉-门静脉瘘的患者，栓塞剂易通过瘘口栓塞正常肝组织门静脉，损害肝功能。弥漫性肝癌患者由于栓塞范围较大，对肝功能损害更明显，越靠近肝动脉主干栓塞，受累肝脏范围越大。当肝细胞受损程度严重、受损数量较多时，出现肝细胞的代谢和合成功能严重障碍，可导致肝衰竭发生。
为防止治疗后发生肝功能严重损害甚至肝衰竭，应严格掌握治疗适应证和禁忌证。原发性肝癌患者合并肝硬化门静脉高压腹水、明显黄疸者，以及Child-Pugh C级者不宜行介入治疗。经保肝治疗，在肝功能改善情况下，可谨慎小剂量用药。ALT超过正常值的5倍，血清总胆红素超过50μmol/L，门静脉左右分支完全阻塞者应视为相对禁忌证。门静脉主干癌栓且无侧支循环形成者普遍认为是栓塞绝对禁忌证。对弥漫性肝癌或合并严重肝硬化患者，应慎重行介入治疗，术中超选择至肿瘤供血动脉以减少化疗药物和栓塞剂进入正常肝组织。实施肝动脉栓塞时，应力求超选择到肿瘤的供血分支实行节段性肝动脉化疗栓塞，可使肿瘤栓塞更为彻底并减少对正常肝细胞的损伤。对于肝癌合并动脉-门静脉瘘患者在实施化疗栓塞前应先用明胶海绵颗粒或不锈钢圈堵塞瘘口。对行多次者，应根据影像学上肿瘤存活的情况以及肝功能状况综合考虑间隔时间，肝功能越差，间隔时间应越长，使肝功能有一个恢复过程。经肝动脉局部区域治疗后应积极使用保肝药物，促进肝功能恢复。
近来有些研究认为ALBI分级和ICGR-15或可预测经肝动脉局部区域治疗后发生肝衰竭的风险，不过仍需进一步证实。
另外需重视肝脓肿并发胆汁瘤和脓毒血症是经肝动脉局部区域治疗的少见但严重并发症，可造成患者肝衰竭而死亡。
(三)局部消融治疗
肝癌局部消融是治疗不宜手术切除的小肝癌的较彻底方法，常用的有化学消融如瘤内注射无水乙醇，以及物理消融包括射频消融、微波消融、冷冻消融等。由于局部消融治疗属于局部微创治疗，对正常肝组织的影响很小，尤其是射频、微波等物理消融方式对消融区域以外的正常肝组织几乎没有影响，故损伤最小。而无水乙醇注射治疗过程中，注入的无水乙醇可通过瘤内血管进入肝组织血管中，如果注射量较大或者多次反复注射累积量较大时，也会加重肝细胞损伤和肝硬化程度。Child-Pugh C级肝癌患者不建议采用消融治疗，可先行保肝待肝功能好转后再行治疗。
有学者比较了开腹手术切除肝癌和开腹消融肝癌手术，结果发现开腹手术切除组围手术期死亡率为2.4%(3/125)，死因均为肝衰竭；而消融手术治疗组患者均为 Child-Pugh A级和B级，无论ICGR-15结果如何，无1例出现围手术期死亡，充分体现了随着微创技术的发展，肝癌手术切除已不是唯一的治疗方法。对于肝硬化严重，肝脏储备功能差的肝癌患者可采用微波消融术或射频消融术等根治性方法治疗。
（四）放射治疗
肝癌的外放射治疗主要应用于单个孤立肝癌或门静脉癌栓的治疗。由于放射线对肝癌细胞的杀伤性剂量与正常肝对放射线的耐受剂量很接近，所以外放射在杀伤肝癌细胞的同时不可避免地会造成正常肝组织的损伤。放疗对肝脏的损伤可表现为放疗期间的急性肝功能损害，表现为胆红素和(或)血清谷丙转氨酶(ALT)升高；放疗后期的损伤是放射诱导的肝病(RILD)。典型的RILD表现为放疗结束后短期内迅速出现大量腹水和肝大，伴血清ALP升高超过正常上限的2倍，或血清ALT升高超过正常上限的5倍。非典型的RILD则表现为仅有血清ALP和ALT升高，但没有腹水和肝大。RILD一旦发生，70%以上患者短期内死于肝衰竭。治疗RILD主要是对症治疗，包括应用肾上腺皮质激素、利尿药及积极的护肝药物治疗和支持治疗。
我国原发性肝癌患者大多数合并慢性乙型肝炎及肝硬化，所以必须将正常肝脏受照射剂量限定在可耐受范围内。肝硬化程度重、基础肝功能状况较差、肿瘤累及范围大的患者更易于发生RILD，需要谨慎处理。Child-Pugh C级以及肿瘤弥漫、门静脉广泛癌栓患者禁行外放射治疗。调强适型放疗(IMRT)和立体定向放疗(SBRT)等放疗技术可加大肿瘤内放射剂量而对正常肝组织的影响较小，提高了杀伤肿瘤细胞效果且有效保护了肝功能，有效减少肝衰竭的发生。
（五）小分子靶向药物治疗
第一个治疗原发性肝癌的小分子靶向药物索拉非尼临床应用已有十年以上经验，最近2年又相继有瑞戈非尼和仑伐替尼在我国上市。索拉非尼通过阻断RAF/MEK/ERK信号通路抑制肿瘤细胞生长以及抑制VEGFR和PDGFR通路阻断肿瘤新生血管形成的双重作用发挥抗肝癌作用。索拉非尼主要在肝脏进行代谢，在肝功能严重受损者中的暴露量会升高。目前研究发现在肝功能Child-Pugh A级、B级患者中药物暴露量一致，但没有在重度肝功能损害者(Child-Pugh C级)中研究的资料。偶有索拉非尼引起严重肝功能损害甚至肝衰竭的报道。但一组日本研究报道，服用索拉非尼者的肝衰竭发生率高达19%，致治疗相关的肝衰竭发生的中位时间是2个月。随着在临床真实世界的应用，越来越多肝功能Child-Pugh B级以及基线时血清ALT/AST升高的患者服用索拉非尼，发生3～4级肝功能损害的患者比例明显高于Ⅲ期临床试验(44% vs.23%，p<0.001)。Ogasawara等的临床研究指出索拉非尼治疗Child-Pugh B8级及以上肝癌患者发生肝功能严重损害的风险显著高于Child-Pugh A级和B7级患者。而基于血清白蛋白-胆红素的ALBI分级指出，ALBI 2B级的Child-Pugh A/B7级肝癌患者发生索拉非尼诱导肝功能损害的机会高于ALBI为1级和2A级患者。BCLC C级的晚期肝癌患者服用索拉非尼后发生肝功能损害的比例可达38.5%。国内有学者报道一例中晚期肝癌患者在TACE及射频治疗后口服索拉非尼2个月出现进行性黄疸，肝活检诊断为慢加急性肝衰竭，虽经积极治疗仍很快死亡。提示在有慢性乙型肝炎及肝硬化基础的肝癌患者中，介入联合索拉非尼治疗有可能加重肝毒性风险，需要根据肝功能状况谨慎用药或减量服用索拉非尼。
Takeda分析一组索拉非尼治疗不可切除的肝癌晚期患者后发生肝功能损害者，发现基线血清胆碱酯酶(ChE)水平低者发生3/4级肝功能严重损害显著高于高ChE者(42.3% vs.4.3%)，提示应用索拉非尼治疗包括Child-Pugh A级在内的低血清ChE水平患者时需谨慎。
Yada等报告了3例肝癌患者，在服用索拉非尼期间发生了急性肝衰竭，同时检测到血清LDH显著升高。血清LDH水平受肝纤维化程度影响，故推测血清LDH水平显著增加有可能预测索拉非尼诱发急性肝衰竭。Yamasaki等通过临床观察发现索拉非尼单药获得CR者可发生门静脉血流减少，肝衰竭是由索拉非尼诱导的肝缺氧所致，在有门静脉癌栓的患者中肝缺氧会进一步加重，继而发生血清LDH升高及肝衰竭。也有研究者报道索拉非尼诱导的肝衰竭可能与药物诱导的变态反应造成严重肝细胞型损伤有关。对于索拉非尼引起的肝功能损害，给予停药或减量，并给予积极护肝治疗，同时需排除肝内肿瘤进展、HBV再激活等其他原因造成的肝功能损害。Kuroda曾报告一例索拉非尼诱发的肝衰竭患者，肝活检提示发生了胆汁淤积型和肝细胞损伤型肝损害，在积极保肝治疗同时予以高压氧治疗，成功改善了肝功能。
在考虑索拉非尼治疗时，应综合患者的肝功能Child-Pugh分级、ALBI分级、血清胆碱酯酶水平、LDH水平，以及患者肝硬化程度、肿瘤的严重程度、门静脉受累及程度、全身状况和其他方式肝癌治疗史等，谨慎应用并严密随访肝功能，必要时采取减量甚至停药和其他护肝治疗手段，积极预防和治疗严重肝功能损害。
瑞戈非尼、仑伐替尼与索拉非尼抗癌机理相似，在治疗原发性肝癌方面的临床应用时间尚短，但已有药物相关性严重肝损害甚至致死性肝衰竭的报道。瑞戈非尼可造成伴有淋巴细胞浸润的肝细胞坏死、窦性梗阻综合征，使门静脉血流减少，引起肝缺血、缺氧而发生致死性肝衰竭。在伴有慢性乙型肝炎和肝硬化的原发性肝癌患者中，瑞戈非尼可能更容易造成乙型肝炎重症化，临床应用时需引起重视。一旦发生瑞戈非尼引起的严重肝损害，除了停药和加强护肝治疗外，有研究报告应用激素治疗或联合免疫抑制剂治疗成功改善肝功能，也有在发生窦性梗阻综合征的患者中给予抗凝剂恢复门静脉血流改善肝功能的报道。肝细胞肝癌Ⅲ期临床试验中报告26.1%接受仑伐替尼治疗的患者发生了3级以上的肝脏毒性反应，3.6%的患者发生肝衰竭(其中有12例死亡)。
(六)免疫检查点抑制剂(ICIs)治疗
免疫检查点抑制剂PD-1/PD-L1单抗和CTLA-4单抗是原发性肝癌系统治疗药物的突破性进展，通过阻断控制淋巴细胞抗癌活性的PD-1/PD-L1和CTLA-4受体激活机体的自身抗癌作用，获得了令人鼓舞的临床疗效。但是ICIs在激活淋巴细胞抗癌活性的同时，也可能同时激活淋巴细胞对自身正常组织的破坏而发生免疫相关性不良反应(irAEs)，部分患者治疗后可发生免疫介导性肝炎(IMH)，轻者肝功能轻微损伤，严重者可导致危及生命的肝衰竭。在已有慢性乙型肝炎肝硬化的基础上，IMH可能会加重肝损害，导致乙型肝炎重症化。Wu等报告了1例肝细胞肝癌伴肺转移患者，在索拉非尼治疗失败后接受Pembrolizumab治疗，诱发严重肝功能损害，虽经可的松和人工肝血浆置换治疗仍死于肝衰竭。
免疫检查点抑制剂所诱发的免疫介导性肝炎的发病机制不同于慢性乙型肝炎或其他药物诱导的肝炎，肝活检可见大量CD3+和CD8+T淋巴细胞浸润，轻症者可自行缓解，严重者需要糖皮质激素甚至免疫抑制剂治疗，大多数肝功能可改善，但需要早期发现早期诊断和治疗。
目前有2篇文献报道PD-1单抗Nivolumab和Pembrolizumab在治疗肺癌合并HIV和HBV携带者中发生HBV再激活。这也提示将来在免疫检查点抑制剂治疗过程中需要对有慢性乙型肝炎基础的肝癌患者进行预防性抗病毒治疗。
三、原发性肝癌患者的乙型肝炎病毒再激活对乙型肝炎重症化和肝衰竭的影响
在我国绝大多数原发性肝癌为乙型肝炎相关性，并且大部分由肝硬化发展而来。除了由于肝癌病情进展以及各种抗肝癌治疗可引起肝细胞大量变性、坏死，造成肝功能失代偿，乙型肝炎病情加重，甚至发生肝衰竭外，因乙型肝炎病毒(HBV)再激活，造成肝功能继续恶化，也可能发生乙型肝炎重症化甚至肝衰竭。
原发性肝癌多发生于有HBV感染的肝脏基础上，有报道称原发性肝癌中有20%～25%可发生HBV再激活，其机制推测与肝癌患者机体免疫功能受到抑制，出现HBV大量复制，肝细胞感染数量增加，导致肝细胞连续性坏死及肝功能进行性下降有关，轻者表现为肝炎症状，重者出现暴发性肝衰竭而死亡。
常用的一些肝癌治疗方法如外科手术、肝动脉化疗栓塞、放射治疗以及全身化疗、靶向药物治疗和免疫检查点抑制剂治疗等，除了治疗本身引起肝细胞损伤外，也可激活HBV加重肝细胞损伤。肝移植是治疗肝癌的手段之一，但抗排异免疫抑制药物的使用也可能激活HBV引起急性肝炎，甚至发生肝衰竭。
与HBV再激活相关的肝癌治疗方法中报道最多的是经肝动脉插管化疗栓塞(TACE)治疗。Shibolet报道经TACE治疗后约20％的患者发生HBV再激活，并和局部化疗药物共同作用导致非肿瘤肝组织损害，引起TACE术后约40％的患者死于肝衰竭。韩国Jang报告83例行TACE的患者中，有28例出现HBV复制激活，发生率为33.7%，其中2例死于肝衰竭。国内也有关于TACE激活肝癌患者HBV复制的报道，郑勤等检测了81例乙型肝炎标志物阳性的原发性肝癌患者TACE术前及术后HBV DNA定量及肝功能变化，结果发现TACE术后，39.5%(32/81)的患者出现HBV激活，TACE术后HBV DNA定量为(5.8±0.3)×105 copies/mL，显著高于术前(4.2±0.6)×104 copies/mL(p<0.05)；HBV激活组中 75%出现明显肝损害，高于非激活组的40.8%(p<0.05)。张天成报道了120例乙型肝炎相关性肝细胞肝癌患者接受TACE治疗后，HBV再激活率达27.5%，其中HBV再激活肝炎发生率为69.7%，显著高于化疗药物性肝炎发生率(12.64%)。上述报道提示TACE能够激活乙型肝炎相关性肝癌患者HBV复制，是TACE术后乙型肝炎病情加重，甚至发生肝衰竭的原因之一，应得到高度重视。
TACE治疗引起HBV再激活可表现为血清HBV DNA水平和ALT同时升高，也可表现为先有HBV DNA升高，而等到ALT升高时HBV DNA已经有所降低，所以同时动态监测这两个指标有助于HBV再激活的早期诊断和及时治疗。HBV再激活的临床后果轻重不一，轻者仅致无症状ALT升高，部分患者可自发缓解；严重者可出现黄疸、腹水、凝血异常及脑病等肝衰竭征象，如不及时给予有效治疗，病死率很高。
TACE治疗引起HBV再激活并发生肝炎的机制可能与化疗药物抑制了机体的免疫功能，HBV在肝细胞内大量复制有关，主要表现为血清中HBV DNA、HBeAg、HBV DNA多聚酶的增加及HBV感染正常的肝细胞，破坏肝细胞，导致不同程度的肝损伤；而化疗后，机体免疫功能恢复，可引起免疫介导(如有T淋巴细胞参与的特异性免疫介导)的受感染肝细胞迅速被破坏，临床上可以导致肝炎、肝衰竭甚至死亡。据报道，许多治疗恶性肿瘤的化疗药物全身用药后可引起HBV的再激活，其中蒽环类、氟尿嘧啶类是肝癌TACE常用的局部应用化疗药物。
对乙型肝炎相关性原发性肝癌患者在TACE治疗时联合应用抗病毒药物，能有效减少 HBV 再激活和HBV再激活肝炎的发生，减少肝细胞损伤，降低肝衰竭的发生率，对提高TACE疗效和改善预后具有非常重要的意义。应尽可能在化疗之前即开始预防性抗病毒治疗，效果优于早期疗法(即HBV DNA激活但ALT尚正常时)和延迟干预(HBV DNA激活伴ALT升高时)。Loomba等报道HBsAg 阳性患者接受化疗前1周即开始预防性应用拉米夫定可降低发生化疗相关HBV再激活及乙型肝炎的风险达79%以上。目前美国肝病研究学会(AASLD)、美国国家综合癌症网络(NCCN)、欧洲肝脏研究学会(EASL)、亚太肝脏研究学会(APASL)及我国《慢性乙型肝炎防治指南》等均推荐，对于因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂(特别是糖皮质激素)治疗的 HBsAg 阳性者，即使 HBV DNA 阴性和ALT正常，也应在治疗前开始服用核苷类抗病毒药。而对于乙型肝炎相关性肝癌患者则建议长期乃至终生抗病毒治疗。
肝癌切除手术亦可能激活HBV。日本学者Kubo等报道了55例乙型肝炎相关性肝癌患者行肝切除术后，有13例(24%)发生了术后肝炎复发，并在25例术前术后均检测过血清HBV DNA水平患者中，7例术后检测到HBV复制的再活化，并伴发谷丙转氨酶活性增加。另有研究发现肝切除术前抗病毒组明显优于未抗病毒组患者，术后HBV再激活率分别是0和15.7%，术后肝功能恶化率则分别是2.4%和4.1%。外科手术引起HBV激活的原因考虑可能为术中出血及术后输血造成术后机体免疫功能处于抑制状态；另外，腹部大手术可刺激下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴和交感神经-肾上腺髓质系统，释放儿茶酚胺及糖皮质激素等免疫抑制介质抑制机体免疫功能，从而激活HBV，使HBV大量复制，损伤肝功能。再加上肝肿瘤切除同时也切除了一部分正常肝组织，术中出血及肝门阻断造成的残余肝细胞数量减少和功能影响，HBV活跃造成的进一步肝细胞损伤可明显降低肝功能，严重者甚至发生肝衰竭。所以肝癌肝切除术后除了常规的保肝支持治疗外，必须同时进行抗病毒治疗，在允许的情况下尽可能在手术切除前1～2周开始抗病毒治疗。
肝癌肝移植术后应用的抗排异药物具有抑制机体免疫功能的作用，促使移植术后患者体内HBV再激活，造成肝炎活动，甚者造成暴发性肝衰竭。乙型肝炎相关性肝癌患者在接受移植前均给予抗病毒治疗及免疫球蛋白(HBIg)治疗。关于肝移植后是否能撤除抗病毒治疗，有研究观察了30例肝移植前HBsAg阳性，HBeAg阴性，HBV DNA阴性，肝活检未检出肝细胞内总DNA和cccDNA的患者，肝移植后停用HBIg，仅保留拉米夫定，每月监测血清HBsAg 和HBV DNA。24周后进行第二次肝活检检测病毒，确认总DNA和cccDNA阴性者停拉米夫定，继续监测24周后行第三次肝活检，血清学和组织学病毒学检测均阴性患者不进行预防性抗病毒治疗随访。中位随访82周(29～96周)后，25例患者未发现HBV再感染迹象，5例HBsAg转阳性。提示大多数病毒血症阴性患者没有肝细胞内总DNA和cccDNA，可能可安全撤除HBIg和拉米夫定。不过尚需进一步随访。
放射治疗也具有激活HBV的风险。Kim等报道，给予三维适形放射治疗的原发性肝癌患者如果未同时进行抗病毒治疗，则HBV再激活的风险较高。Chou等报道合并HBV 感染的肝胆管癌患者放射治疗后可出现HBV再激活，其机制是通过放射线激发的内皮细胞释放IL-6 的旁观者效应，引起HBV DNA复制，继而引起肝功能损害。
131I-美妥昔单抗为我国自主研制的治疗肝细胞肝癌的单抗导向同位素药物，有文献曾报道1例患者应用此单抗治疗后发生HBV再激活，该患者治疗前后HBV DNA水平分别为1.80×104copies/mL和2.17×108 copies/mL，符合HBV再激活诊断标准。本病例研究者提出对准备使用131I-美妥昔单抗治疗的肝细胞肝癌患者在治疗之前应常规检测HBV 两对半并对HBV DNA进行定量。如HBV DNA > 104 copies/mL 则建议先抗病毒处理至HBV DNA降至正常，再行治疗。如治疗前HBV DNA低于正常检出下限，则治疗后要严密监测，定期检测肝功能、HBV DNA，警惕出现HBV 再激活。出现 HBV 激活后要及时使用抗病毒药物治疗。
中国香港学者Yeo报道用PIAF方案全身化疗102例肝癌患者，有37例患者出现HBV激活，且导致12例患者因肝衰竭而死亡。
分子靶向药物和消融治疗也有再激活HBV的可能。Lim报道未接受抗病毒治疗者在进行索拉非尼治疗后HBV再激活率显著高于同时抗病毒治疗组(4/38 vs. 0/40；p=0.025)，而且生存率也更低。而最新的免疫检查点抑制剂也有关于HBV再激活的报道。
我国的原发性肝癌患者大多有慢性乙型肝炎及肝硬化基础，肝癌病情程度及进展、肝癌相关的各种治疗手段以及肝癌病程中HBV的再激活都可能促进乙型肝炎重症化的发生、发展，甚至最终发生肝衰竭而死亡，在临床工作中一定要加以重视。要重视发生乙型肝炎重症化的影响因素、评估和预测发生乙型肝炎重症化的风险、谨慎选择治疗方案，保护好患者的肝功能，并尽早采取抗病毒治疗减少HBV再激活风险，尽可能降低乙型肝炎重症化的发生率，延长患者的生存期。(https://www.daowen.com)
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