乙型肝炎重症化和乙型重型肝炎(肝衰竭)的临床表现
高志良 彭亮
一、重型肝炎(肝衰竭)的定义和临床分型
目前我国重型肝炎(肝衰竭)在诊断上存在临床诊断与病理生理学诊断并存的状况，按照2000年《病毒性肝炎防治方案》，重型肝炎分为急性重型肝炎、亚急性重型肝炎及慢性重型肝炎三种临床类型。但当时国内外学者对肝衰竭的定义、分类、诊断和治疗等问题没有统一的意见，故该方案中的重型肝炎诊断标准缺乏国际同行专家的普遍认同。
为适应临床工作需要，指导和规范我国肝衰竭的诊断和治疗，中华医学会感染病学分会和中华医学会肝病学分会组织国内有关专家，于2006年制定了我国第一部《肝衰竭诊疗指南》(后文简称《指南》)，并根据国内外最新研究成果，在2012年和2018年两次对《指南》进行更新，从定义、诱因、分类、诊断和治疗等方面对肝衰竭进行了系统而精要的阐述。
《指南》指出，肝衰竭是各种因素引起的严重肝损害，导致其合成、解毒、排泄和生物转化等功能发生严重障碍或失代偿，出现以凝血机制障碍和黄疸、肝性脑病、腹水等为主要表现的一组临床症候群。根据病史、起病特点及病情进展速度，肝衰竭可被分为四类，即急性肝衰竭(acute liver failure，ALF)、亚急性肝衰竭(subacute liver failure，SALF)、慢加急性(亚急性)肝衰竭(ACLF或SACLF)和慢性肝衰竭(chronic liver failure，CLF)。《指南》全面和广泛地反映了肝衰竭的临床诊疗现状，并首次从肝衰竭而不是重型肝炎角度制定指南，从而拓宽了视野，突出了实用性。我国重型肝炎中的急性重型肝炎、亚急性重型肝炎及慢性重型肝炎分别与国外急性肝衰竭、亚急性肝衰竭及慢加急性肝衰竭相近，部分慢性重型肝炎则与慢性肝衰竭相近。综合目前国内外的相关指南，笔者将乙型重型肝炎定义如下：HBV感染导致的肝衰竭。其中以慢加急性(亚急性)肝衰竭及慢性肝衰竭较常见，急性肝衰竭及亚急性肝衰竭较少见。慢加急性(亚急性)肝衰竭根据不同慢性肝病基础分为3型：Ａ型，在慢性非肝硬化肝病基础上发生的慢加急性肝衰竭；B型，在代偿期肝硬化基础上发生的慢加急性肝衰竭，通常在4周内发生；C型，在失代偿期肝硬化基础上发生的慢加急性肝衰竭。我国肝衰竭类型与重型肝炎的关系见表7-1。
表7-1我国肝衰竭类型与重型肝炎的关系
二、乙型重型肝炎的诱因
慢性HBV感染者发生重型肝炎的常见诱因主要包括以下几类。
(1)HBV DNA水平剧烈波动：①HBV变异(如前C区、C区等)，导致免疫逃逸；②不适当停用抗病毒治疗，导致病毒学反弹；③对抗病毒药物发生耐药后，病毒复制；④使用糖皮质激素或免疫抑制剂后，病毒复制。
(2)在HBV重叠其他肝炎病毒感染者中，以重叠HEV感染者病情最重，死亡率最高。
(3)药物损伤：常见者包括抗结核药、中药、化疗药物等，药物损伤导致的肝衰竭往往预后极差，个别特异体质的人对水杨酸类药物超敏，病情发展凶猛。
(4)酒精性肝病：多数情况下，酒精性肝病可在肝硬化的基础上发展为肝衰竭，长期大量饮酒易导致慢性肝衰竭。
(5)其他诱因：饮食不节或不洁、过劳、精神压力、妊娠、合并细菌感染、伴有其他疾病如甲状腺功能亢进症等，多在慢性肝病基础上发生。
三、临床表现与并发症
肝脏是人体最大的实质性器官，其功能多而复杂，就肝实质细胞而言，其功能大体归纳为代谢、分泌、合成与生物转化等，凡各种损伤因素使肝细胞(肝实质细胞和Kupffer细胞)受到严重损害，导致其代谢、分泌、合成、解毒与免疫功能障碍，机体出现迅速发展的黄疸、肝脏缩小、凝血功能障碍与出血、继发感染、肝肾综合征、肝性脑病等一系列临床综合征。
(一)基本临床表现
1.一般情况
身体状况全面衰退，虚弱、极度疲乏、生活不能自理，全身情况极差。
2.消化道症状
黄疸前期极度乏力，消化道症状明显，食欲极差、厌油厌食、恶心呕吐、上腹部不适、呃逆，黄疸期消化道症状没有减轻反而继续加重，可出现顽固性呕吐、呃逆、腹胀明显、肠鸣音减弱甚至消失。
3.黄疸
临床上首先表现为尿色加深如浓茶样，随后迅速出现皮肤、巩膜黄染，短期内黄疸进行性加深，以肝细胞性黄疸为主，血清总胆红素(total bilirubin，TBil)迅速上升，每日上升幅度往往大于17.1μmol/L(1mg/dL)。
4.肝臭
由于含硫氨基酸在肠道经细菌分解生成不能被肝脏代谢的硫醇，呼出的气体带有刺激性的似水果腐烂的气味，为肝性脑病患者所特有，称为肝臭，肝臭的出现可反映重型肝炎病情的严重性。
5.凝血功能障碍
凝血功能障碍的重要原因是凝血因子合成减少，大多数凝血因子和抗凝因子在肝脏合成，同时许多凝血活性因子及其抑制物也在肝脏代谢，凝血功能障碍的转归主要取决于肝细胞损害的程度，因此，肝衰竭早期即可出现凝血功能障碍，凝血酶原活动度(prothrombin activity，PTA)在发病早期即可出现明显异常，且是判断肝衰竭预后最敏感的指标。最常见的临床表现是皮肤、黏膜出血，如自发性淤斑和牙龈、结膜出血，还可出现注射或穿刺部位渗血，严重时渗血范围扩大为大片淤斑，消化道出血也较常见，泌尿生殖道、肺、肾、腹膜后出血虽少见但时有发生，一旦发生颅内出血即可致命。急性肝衰竭时，出血的发生率达73%，其中严重出血率可达30%以上。
凝血功能障碍的另一个原因是血小板数量减少和功能异常，其中以血小板计数减少较为常见。血小板由骨髓巨核细胞分裂而生成，是一种具有黏附、聚集、释放和收缩血凝块等功能的细胞，在凝血过程中占有很重要的地位。亚急性肝衰竭患者的血小板减少多发生在疾病后期，这是由于大块肝细胞坏死可引起肝炎后肝硬化并发门静脉高压、脾功能亢进；部分慢性肝衰竭患者已有血小板减少，此时肝细胞坏死加剧了门静脉高压及脾功能亢进，血小板进一步减少。因为脾大、脾窦增生增强了对血小板的吞噬与破坏；脾脏增大后脾内血小板池明显扩大，滞留在脾脏中的血小板可达全身量的90％以上，这些均使血液循环中的血小板减少。部分肝病患者无脾功能亢进而发生血小板减少的原因尚不清楚，可能与下列因素有关：①HBV对骨髓巨核细胞系统有明显的抑制作用，使血小板生成减少。②血小板生成素(thrombopoietin，TPO)减少，从骨髓巨核细胞分裂生成血小板的每一环节皆受巨核细胞集落刺激因子(megakaryocyte colony stimulating factor，Meg-CSF)和TPO两种因子调控。Meg-CSF主要调节巨核细胞系祖细胞的增生，TPO主要刺激巨核细胞的成熟，促进血小板生成。TPO几乎由肝细胞专职产生，仅极少数由肾脏和其他部位产生，是影响血小板生成的关键因子，严重肝炎、肝硬化患者TPO产量明显下降，影响血小板的生成。在肝实质性病变中，不仅常见到血小板数量的减少，而且常见到血小板质量的异常。例如，血小板膜糖蛋白GPI6-Ⅸ减少，血小板对瑞斯托霉素的聚集功能下降、收缩不良等。③严重肝病患者免疫功能低下，易并发感染，细菌毒素和全身炎症反应综合征均可导致血小板减少，研究发现感染是引起血小板减少的独立影响因素。
(二)肝衰竭的并发症
1.肝性脑病
肝性脑病(hepatic encephalopathy，HE)是由急、慢性肝功能严重障碍或各种门静脉-体循环分流异常所致的、以代谢紊乱为基础的、轻重程度不同的神经精神异常综合征。表现为精神、神经异常，如性格、行为异常，进而烦躁、睡眠时间倒错、嗜睡、意识完全丧失或昏迷。HE为肝衰竭患者的严重并发症和死亡的重要原因之一。
肝性脑病是一个从认知功能正常、意识完整到昏迷的连续性表现。目前国内外应用最广泛的仍是West-Haven分级标准，其将肝性脑病分为0～4级。该分类标准具有一定的主观诊断缺陷，尤其是对于0级(可能是轻微HE，minimalhepatic encephalopathy，MHE)和1级HE。在近年国际肝性脑病和氮代谢协会(ISHEN)提出的肝硬化神经认知功能变化谱(spectrum of neuro-cognitive impairment in cirrhosis)分级标准中，将MHE和West-Haven分类0级、1级HE统称为隐匿性HE；若出现性格行为改变等精神异常、昏迷等神经异常，属于West-Haven分类2～4级HE，称为显性HE(overthepatic encephalopathy，OHE)。需要注意的是，1级HE患者存在轻微认知功能障碍，少数扑翼样震颤阳性的患者按SONIC标准属于OHE(表7-2)。
表7-2HE分级的症状及体征
MHE是HE发病过程中的一个非常隐匿的阶段，主要是指严重肝功能障碍患者无HE的临床表现和生化异常，仅能用神经心理学测试和(或)神经电生理检查才能诊断的肝性脑病。过去，临床上曾经用“亚临床HE”“早期HE”等词语描述。1998年，第11届世界胃肠病大会一致通过将其命名为MHE。MHE尽管无明显的临床症状和体征，但其临床预后及生活质量均较神经心理测试正常者差。如果没有得到有效治疗，部分患者可进展为OHE。
肝性脑病的分级是判断病情的重要指标，不仅能提示脑损害的程度，而且能反映肝病的程度。但以上各期的分界并不很清楚，前期、后期临床表现可有重叠或越期，病情恶化或经治疗好转时，程度可进级或退级。肝性脑病最早出现的症状是性格改变，一般原性格类型属外向型者由活泼开朗转变为抑郁；原内向型者由孤僻、少言转为欣快多语。其次是行为改变，起初只限于不拘小节的行为，如乱扔纸屑、随地便溺、寻衣摸床等毫无意义的动作，这些变化只有密切观察并细心体会才能发现。再次是睡眠习惯改变，常白天昏昏欲睡，夜晚难以入眠，呈现睡眠倒错，预示肝性脑病的进展。最后是出现肝臭。肝性脑病常伴脑水肿，主要表现如下：恶心、呕吐、头昏、头痛；呼吸不规则，甚至出现呼吸暂停；血压升高，收缩压升高可为阵发性，也可为持续性；可伴有心动过缓；肌张力增高，严重时呈去大脑姿势，甚至呈角弓反张状；瞳孔对光反射迟钝或消失，瞳孔散大或两侧大小不一；跟膝腱反射亢进。这些征兆可能在肝性脑病晚期出现，也可能不明显。临床上可通过间接观察球结膜水肿情况来估计脑水肿，如要准确测定颅内压可用硬脑膜下、外或脑实质内装置监测。正常颅内压小于2.7 kPa(20mmHg)，超过此值即可判断为脑水肿。肝性脑病的体征，最重要的是扑翼样震颤。神经心理学测试是临床筛查及早期诊断MHE及1级HE最简便的方法，包括传统纸-笔神经心理学测试如数字连接试验A和B、数字符号试验、轨迹描绘试验、系列打点试验，以及新的神经心理学测试方法(动物命名测试、姿势控制及稳定性测试、多感官整合测试)等。部分肝性脑病患者特别是存在门静脉高压者生化检测显示高血氨。
OHE的诊断标准：依据临床表现和体征，按照West-Haven分级标准，OHE诊断并不困难，一般不需要做神经心理学、神经生理学及影像学等检查。诊断要点：①有引起HE 的基础疾病，严重肝病和(或)广泛门体侧支循环分流；②有临床可识的神经精神症状及体征；③排除其他导致神经精神异常的疾病，如代谢性脑病、中毒性脑病、神经系统疾病(如颅内出血、颅内感染及颅内占位)、精神疾病等情况；④特别注意寻找引起HE的诱因，如感染、上消化道出血、大量放腹水等；⑤血氨升高。
MHE的诊断标准：由于患者无明显的认知功能异常表现，常需要借助特殊检查才能明确诊断。符合以下主要诊断要点①、②及③～⑥中任意一条或以上，即可诊断为MHE。主要诊断要点：①有引起HE 的基础疾病，严重肝病和(或)广泛门体侧支循环分流；②传统神经心理学测试指标中的至少2项异常；③新的神经心理学测试方法中至少1项异常；④临界闪烁频率检测异常；⑤脑电图、视觉诱发电位、脑干听觉诱发电位异常；⑥功能性核磁共振成像(fMRI)异常。
2.脑水肿、脑疝与颅内出血
脑水肿是急性肝衰竭常见的并发症之一。其典型临床表现为血压持续升高、瞳孔异常变化、呼吸不规则、视乳头水肿，并伴有不同程度的球结膜水肿。肝性脑病Ⅲ期或Ⅳ期者，80%以上可发生脑水肿。严重脑水肿可导致脑疝。脑水肿患者具有颅内压升高和脑功能障碍的临床表现，与肝性脑病的临床表现有重叠，难以区分，易漏诊。肝性脑病合并脑水肿时，患者烦躁不安、激动、肌张力增高较单纯肝性脑病患者多见，若出现瞳孔、呼吸改变，抽搐或癫痫发作，应警惕脑疝发生。
肝衰竭晚期伴严重凝血功能障碍时可发生颅内出血，虽发生率低，但病情凶险，病死率高，早期容易漏诊和误诊。无肝病基础的颅内出血绝大多数由高血压合并动脉硬化引起，仅少数见于先天性脑血管畸形、动脉瘤、血液病等其他原因。而文献报道发生颅内出血的肝衰竭患者只有少数有高血压病史，提示肝炎合并颅内出血的主要原因并不是高血压，而与严重肝衰竭有关。肝衰竭时易继发细菌感染，而这种感染多来自肠道的内源性感染，严重的内毒素血症使得多种代谢毒物在体内积聚，导致血脑屏障损伤、血管通透性及脆性增加，从而导致脑水肿及颅内出血。另外，肝衰竭患者由于肝实质损害严重，肝细胞大量坏死，导致凝血因子生成减少或消耗增加、血小板减少和功能障碍、血中的抗凝系统异常及毛细血管脆性增加等，从而引起机体的凝血功能障碍，成为肝衰竭患者合并颅内出血的一个主要发病机制。有文献报道肝衰竭合并颅内出血多发生于晚上及凌晨，部分患者有一定的诱因，例如用力排便、吃饭等，临床首发症状可表现为突发剧烈的头痛、呕吐，部分患者可出现抽搐、语言障碍，进展迅速，很快发展为昏迷状态，病死率极高。体检可发现患者意识障碍、脑膜刺激征阳性、肢体瘫痪、瞳孔不等大、对光反射消失等体征。由于肝衰竭晚期患者可出现肝性脑病，其神志的改变容易掩盖并发颅内出血的症状，从而造成漏诊，但肝衰竭出现肝性脑病时一般无定位体征，故肝衰竭患者出现头痛、呕吐甚至意识改变等表现时，要注意有无颅内出血的可能，要进行详细的体格检查，一旦发现有神经定位体征，应高度怀疑颅内出血，并可行头颅CT或MRI检查帮助明确诊断。
3.上消化道出血
重型肝炎并发上消化道出血由多种因素造成，包括如下几点：①肝细胞合成凝血因子减少，肝脏对活化凝血因子的灭活作用降低；②内毒素血症、DIC消耗掉大量凝血因子；③脾功能亢进引起血小板质和量的异常；④门静脉高压引起食管和胃底曲张静脉破裂；⑤重型肝炎时应激反应引起弥漫性胃黏膜腐蚀性糜烂等。肝衰竭患者所发生的并发症中，出血是较常见、较严重的并发症之一。肝衰竭患者若发生上消化道大出血，会引起肝脏缺血、缺氧加重，使患者原有的肝功能进一步恶化，而血液在肠道残留引起氨的产生增多和增加肠道硫样物质均可诱发肝性脑病，出血导致抵抗力下降使感染难以控制，有效血循环量减少可能诱发肝肾综合征，因此出血有可能导致多脏器功能障碍，增加了治疗难度，降低了临床抢救成功率。各型肝衰竭引起的上消化道出血的原因不尽相同，急性、亚急性肝衰竭患者的出血以肝脏合成凝血因子障碍及应激性胃黏膜病变为主，慢性肝衰竭患者则以门静脉高压引起食管、胃底曲张静脉破裂及门静脉高压性胃黏膜病变多见，有些患者出血可能是多因素并存。
部分肝衰竭患者可有出血先兆表现，如频繁呃逆、自感心悸、咽喉发痒、胃部不适、恶心欲吐、腹部不适、腹胀、肠鸣音亢进等。不同的出血部位临床症状不同，如：胃黏膜病变引起的出血，出血量相对较少，以呕吐咖啡色物和黑便为主，极少数患者发生应激性溃疡累及血管时，可发生大量呕血且内科和胃镜的止血效果不好，需介入或手术止血；胃黏膜病变也可导致持续、缓慢渗血，血常规发现红细胞和血红蛋白缓慢降低，大便潜血阳性或间断排黑便；食管、胃底曲张静脉破裂引起的上消化道出血，往往出血量大，且有某些诱发因素如进食粗纤维食物、做某些增加腹压的动作等，患者先出现呕吐鲜血和(或)血块，几小时后才会排黑便，极少数患者出血量极大时，可在短时间内先后发生呕吐鲜血和排鲜红色大便。肝衰竭患者并发上消化道出血的原因可能是多个因素并存，同一患者可能同时有胃黏膜病变和门静脉高压引起的食管胃底曲张静脉破裂出血。另外，上消化道出血时呕吐物颜色取决于出血量的多少和在消化道内停留的时间。出血量多，停留时间短，则颜色新鲜或有血块；出血量少，停留的时间长，则颜色较暗或呈咖啡色。伴有呕吐者，一般比单纯黑便者出血量大。有部分患者表现为黑便，或仅是隐血试验阳性，数日后发生致命性的大出血；还有个别患者以失血性休克为首发表现。如果反复呕血，甚至呕吐物由咖啡色转为鲜红色，黑便次数增多，且粪便稀薄，色泽转为红色，伴肠鸣音亢进，患者出现口渴、烦躁、出冷汗、晕厥等症状的应考虑仍有活动性出血或再次出血。
4.内毒素血症与感染
肝衰竭时由于肝脏单核-巨噬细胞系统清除肠源性内毒素的功能急剧降低，可发生肠源性内毒素血症，而肠源性内毒素血症又可进一步损害肝脏，形成恶性循环，严重者可导致多器官功能衰竭。同时患者免疫功能低下常易并发感染；另外，侵袭性操作和广谱抗菌药物及免疫抑制剂的应用增加了继发感染的机会。肝衰竭并发感染往往具有以下特点：①感染发生率高；②多部位同时或先后发生感染，并以腹腔和胆道感染较为常见，一旦发生肺部感染，患者病情多急剧恶化，直接导致肝衰竭患者死亡；③多数为医院内感染，细菌耐药程度高，治疗难度大；④细菌种类呈现多样性，以革兰阴性菌为主，革兰阳性菌和真菌感染有逐渐增多的趋势；⑤与预后密切相关。一方面病情越重，感染率越高，另一方面继发感染常导致患者病情迅速加重或直接死于继发感染。
肝衰竭合并感染的类型包括腹腔感染、呼吸道感染、胆道感染、尿路感染、血流感染、胃肠道感染以及皮肤软组织感染等，局部感染均可发展为血流感染。其中以自发性细菌性腹膜炎(spontaneous bacteria peritonitis，SBP)最多见，肺部感染次之。常见致病菌为大肠埃希菌、葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、肠球菌、厌氧菌以及念珠菌等。腹腔感染的常见致病菌为大肠埃希菌，其次为肺炎克雷伯菌、金黄色葡萄球菌、屎肠球菌、粪肠球菌。呼吸道感染的病原体以条件致病菌多见，铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、念珠菌、曲霉多见。因肝衰竭患者经常使用抗菌药物，发生院内感染的耐药率相对较高，特别是耐碳青霉烯类的肺炎克雷伯菌和鲍曼不动杆菌。
继发感染早期诊断主要依靠临床诊断，包括各种感染征象，如发热、外周血白细胞计数升高、原有病情急剧恶化以及各系统感染所出现的特有症状，但相当部分患者无明显发热，仅有局部体征，表现不典型，容易造成漏诊。
自发性细菌性腹膜炎是指无明确腹腔内病变来源(如消化道穿孔等)的情况下发生的腹膜炎，是致病菌侵入腹腔，造成明显损害引起的感染性疾病，是肝硬化、肝衰竭等终末期肝病患者常见并发症。由于晚期肝病病情危重，其腹膜炎的临床表现不典型，仅少数患者具有典型腹膜炎的症状与体征，表现为发热、腹痛或腹泻，腹部压痛和(或)反跳痛。大部分患者无典型的腹膜炎症状与体征，临床表现缺乏特异性，故临床诊治中需要重视和主动寻找可能提示SBP早期诊断的症状或体征，包括：①急性腹膜炎：腹痛、腹部压痛或反跳痛，腹肌张力增大，呕吐、腹泻或肠梗阻。②全身炎症反应综合征的表现：发热或体温不升、寒战、心动过速、呼吸急促。③无明显诱因肝功能恶化。④肝性脑病。⑤休克。⑥顽固性腹水或对利尿药突发无反应或肾衰竭。⑦急性胃肠道出血。实验室检查方面，若腹水中性粒细计数≥0.25×109/L，腹水细菌培养阳性，降钙素原>0.5ng/mL(排除其他部位感染)，有较大的诊断价值。腹水细菌培养阳性率较低，一般在20%～40%。
发生肺部感染时，典型症状为发热、咳嗽、咳痰，部分患者仅仅是低热，呼吸道症状不明显或缺失，普通胸部X线检查不易发现病变部位，常常需要进行CT检查方能发现病灶。另外，肝衰竭患者易并发真菌感染，多发生在长时间使用广谱抗生素的患者中，以消化道念珠菌感染最常见，口腔白色念珠菌感染表现为舌苔厚如豆腐渣样，肠道真菌感染表现为大便次数增多，带有黏液。肺部真菌感染(特别是曲霉菌感染)是肝衰竭的严重并发症，主要临床特征如下：①出现不同程度发热，以中低热居多；②咳嗽、咳痰，多为痰中带血或咳棕褐色脓痰；③血白细胞及中性粒细胞多升高；④胸片表现为团块状高密度影和(或)浸润性斑片影，重者为弥漫性肺浸润影。肺部真菌感染病情进展快，病死率高，一旦怀疑肺部真菌感染应尽早行CT检查，明确诊断，给予有效的抗真菌治疗。
5.肝肾综合征
肝肾综合征(hepatorenal syndrome，HRS)是严重肝病患者病程后期出现的功能性肾衰竭，肾脏无明显器质性病变，是以肾功能损伤、血流动力学改变和内源性血管活性物质明显异常为特征的一种综合征，常并发于重型肝炎和肝硬化晚期。
肝肾综合征的主要临床特征如下：①主要发生于肝衰竭晚期；②肾衰竭常发生于有效循环血容量减少之后，如进行腹腔穿刺时大量放液、强烈利尿、消化道出血、继发感染、呕吐、腹泻等致水、电解质代谢紊乱，但肝肾综合征也可以是突然发生的，找不到明显的诱发因素；③常发生于中度至重度腹水的患者；④其发生与黄疸、肝性脑病无明显的相关性；⑤发生时患者的血压常低于平常，因此使用普萘洛尔降低门静脉压力时，应注意患者的基础血压及用药后血压下降导致肾有效血循环量减少、肾小球滤过率下降，诱发肝肾综合征；⑥突然发生尿量减少提示肝肾综合征的发生，此时利尿药常无效，尿钠很低，并常伴低钠血症；⑦尿检结果与肾前性氮质血症相似，而与急性肾小管坏死相反；⑧患者尿毒症的症状与肝衰竭症状合并出现，原有症状加重。在进展期肝病患者中出现的继发性肾功能损害常与患者临床一般状况的恶化相关，提示肝衰竭程度的加重。另外，肝病时的许多代谢并发症也由于尿毒症的发生而变得更复杂。肝病患者的凝血异常可由于尿毒症时血小板聚集功能受抑制而加重。尿毒症使免疫功能缺陷也变得更为明显。
根据肝肾综合征的病情进展及预后，可将其分为以下两种类型。
1)Ⅰ型肝肾综合征(较少见)
急性发病，以快速进展的肾功能减退为特征，在2周内血清肌酐水平升高，超过基础水平2倍或大于226μmol/L(2.5mg/dL)，或eGFR下降50%以上(低于20mL/min)，预后很差，80%患者在2周内死亡，只有10%的患者生存至3个月以上，常因病程短而尿毒症症状不典型。
2)Ⅱ型肝肾综合征
Ⅱ型肝肾综合征为缓慢进展性肾功能损伤，常发生于有肝硬化基础的慢性肝衰竭患者。表现为中度肾衰竭，血清肌酐水平为133～226μmol/L(1.5～2.5mg/dL)，常伴有顽固性腹水，肾功能下降过程缓慢；多为自发的过程，有时也有诱因，预后相对Ⅰ 型较好，但中位生存期较无氮质血症的肝硬化腹水患者短。在Ⅱ型肝肾综合征患者中，肾衰竭并不快速进展，常迁延数周甚至数月，但这些患者的生存率明显低于一般肝硬化腹水患者。该型肝肾综合征的主要临床后果是利尿药治疗无效的顽固性腹水。
6.肝肺综合征
肝肺综合征(hepatopulmonary syndrome，HPS)是肺内血管扩张引起的氧合异常及一系列病理生理变化和临床表现，其病因主要为晚期肝病、门静脉高压或先天性门-体静脉分流。肺气体交换障碍导致的动脉血氧合作用异常——肺泡气-动脉血氧分压差上升，低氧血症是肝肺综合征的重要生理基础。肝肺综合征是终末期肝病的严重肺部并发症，临床上主要表现为呼吸困难和发绀。25%的肝肺综合征患者可出现斜卧呼吸(由仰卧位换成直立位后呼吸困难加重)和直立低氧血症(当患者从仰卧位换成直立位时，PaO2下降多于5%或超过4mmHg)。本综合征于1956年首先由Rydell Hoffbauer报告，1977年Kenned与Knudson提出肝肺综合征的概念，其本质是严重肝病基础上发生的肺血管扩张和低氧合的静脉血向动脉分流。肝肺综合征主要见于慢性肝衰竭(肝硬化Child-Pugh C级)患者，各种急、慢性肝病患者均可伴有肺血管异常和动脉低氧血症，慢性肝病导致的肝硬化(包括肝炎肝硬化、隐源性肝硬化、酒精性肝硬化及原发性胆汁性肝硬化)患者均可发生相似的病理生理过程。大量腹水、门静脉高压与动脉供氧不足(动脉血氧分压常小于10kPa)，肺内血管分流、一氧化氮产生过多、肺通气血流比例失调以及间质性纤维化可能是其发生机制。本病的发病率文献报道不一，各种慢性肝病发病率为5%～29%，而肝硬化发病率较高。
其具体临床表现如下：原发性肝病引起的肺内血管扩张和动脉血氧合不足所构成的具有特征性的三联征，即呼吸困难、低氧血症、发绀，多数在肝病基础上逐渐出现呼吸系统表现，如发绀、呼吸困难、杵状指(趾)、直立性缺氧、仰卧呼吸等。进行性呼吸困难是肝肺综合征最常见的肺部症状，发绀是唯一可靠的临床体征，仰卧呼吸、直立性缺氧是肝肺综合征较具特征性的表现。肺部检查一般无明显阳性体征。肝肺综合征与肝病病因及程度无关，部分肝病病情稳定的患者也可出现肺功能进行性减退表现，有资料显示，肝肺综合征与食管静脉曲张、蜘蛛痣相关联。肺血管扩张(肺蜘蛛痣)常在有皮下蜘蛛痣的肝病患者中发现，患者易发生低氧血症，皮下蜘蛛痣被认为是有肝外侵犯的标志。(https://www.daowen.com)
若肝病患者同时合并其他肺部疾病(如慢性支气管炎、肺气肿、肺炎等)，可与肝肺综合征同时并存，则可出现明显的呼吸道症状，应注意鉴别。肝肺综合征是影响肝病患者预后的独立危险因素，国外报道肝肺综合征诊断后的中位生存期仅为10.6个月。由于尚无明确的有效药物治疗，对于肝肺综合征患者应尽早进行原位肝移植手术。
7.代谢紊乱
肝衰竭时由于肝细胞大量坏死，糖原分解减少和糖异生作用障碍，易发生低血糖，严重者可出现休克或昏迷，也可导致糖耐量异常。肝脏合成功能下降，胆固醇、甘油三酯减少，而血清胆固醇水平也是判断肝衰竭预后的指标之一；由于频繁使用利尿药，易导致水、电解质紊乱及酸碱失衡，常见低钾血症、低钠血症，由此亦可诱发肝性脑病和脑水肿。
8.急性胰腺炎
急性胰腺炎是肝衰竭较少见的严重并发症，病毒性肝炎并发急性胰腺炎的病因及发病机理尚不完全清楚。急性胰腺炎的发生可能与病毒感染、胆系病变、药物(如糖皮质激素、利尿药)等因素有关，文献报道其发生率为0.2%～3%，但有报道重型肝炎、肝硬化尸检病例并发急性胰腺炎的概率可高达33％。有报道急性胰腺炎在晚期肝衰竭患者中发生率较高，血清高胆红素、低白蛋白水平、PTA显著下降的重型肝炎合并急性胰腺炎患者的预后差，病死率高。
诊断急性胰腺炎一般需满足以下3条中的2条：①具有急性胰腺炎特征性腹痛；②血清淀粉酶和(或)脂肪酶不低于正常值上限3倍；③急性胰腺炎特征性的影像学表现。但重型肝炎合并急性胰腺炎时多数患者胰腺炎症状不典型，且具有多样性，其症状易被重型肝炎本身的严重症状所掩盖，部分误认为是重型肝炎本身引起的腹部胀痛及恶心、呕吐，部分则误诊为自发性细菌性腹膜炎、胆囊炎及胃炎，易漏诊、误诊，从而贻误治疗，导致病情恶化。
因肝衰竭合并急性胰腺炎的临床表现不典型，故诊断上需要提高警惕，若患者出现以下几点，应考虑急性胰腺炎可能，并及时进行相应的实验室和影像学检查以求确诊：①重型肝炎患者突然出现上腹部持续性疼痛，一般解痉药物无效，并有腹膜刺激征者；②剧烈呕吐及不明原因的大量流涎、顽固性呃逆者；③有反复、短暂意识障碍，而排除肝性脑病者及有反复发作的类低血糖反应而难以纠正者；④既往有慢性胆囊炎或胆结石，或现使用利尿药、糖皮质激素的患者。若出现以上①的症状和体征，除考虑自发性细菌性腹膜炎外，还应排除急性胰腺炎。
对于重型肝炎患者，应常规进行血、尿淀粉酶检查，必要时动态监测，同时可进行影像学检查，在腹痛初期(24～48h)行B超检查，可以初步判断胰腺组织形态学变化，同时有助于判断有无胆道疾病，但受急性胰腺炎时胃肠道积气的影响，对急性胰腺炎常不能做出准确判断，因此推荐CT扫描作为诊断急性胰腺炎的标准影像学方法，以便早期明确诊断，及时治疗，改善患者的预后。
四、重型肝炎(肝衰竭)的时相分期和特点
为便于判定疗效及估计预后，中华医学会传染病与寄生虫病学分会、肝病学分会于2000年9月在西安制定了《病毒性肝炎防治方案》，根据临床表现可将重型肝炎分为早、中、晚三期。《肝衰竭诊治指南（2018年版）》指出，依据临床表现的严重程度，亚急性肝衰竭和急性(亚急性)肝衰竭可分为早期、中期和晚期。在未达到标准时的前期要提高警惕，须密切关注病情发展。
(1)前期：①极度乏力，并有明显厌食、呕吐和腹胀等严重消化道症状；②谷丙转氨酶(ALT)和(或)谷草转氨酶(AST)大幅升高，黄疸进行性加深(85.5≤TBil<171μmol/L或TBil每日上升不低于17.1μmol/L)；③有出血倾向，40%<PTA≤50%(INR<1.5)。
(2)早期：①极度乏力，并有明显厌食、呕吐和腹胀等严重消化道症状；②ALT 和(或)AST继续大幅升高，黄疸进行性加深(TBil≥171μmol/L 或每日上升≥17.1μmol/L)；③有出血倾向，30%<PTA≤40%(或1.5≤INR<1.9)；④无并发症及其他肝外器官衰竭。
(3)中期：在肝衰竭早期表现基础上，病情进一步发展，ALT和(或)AST 快速下降，TBil持续上升，出血表现明显(出血点或淤斑)，20%<PTA≤30%(或1.9≤INR<2.6)，伴有1 项并发症和(或)1个肝外器官功能衰竭。
(4)晚期：在肝衰竭中期表现基础上，病情进一步加重，有严重出血倾向(注射部位淤斑等)，PTA≤20%(或INR≥2.6)，并出现2个以上并发症和(或)2个以上肝外器官功能衰竭。
肝衰竭是连续演变的过程，各临床分期的时间可长短不一，且临床分期实际上是连贯发展的，依诱因和个体体质不同，与疾病发生机制密切相关，如及时有效治疗，疾病可进入相对稳定的平台期，或者缓解，症状逐渐好转，生命体征逐渐稳定，各项生化指标得以改善。
也有国内学者首次提出关于肝衰竭的“三重打击”学说和自然史“时相”概念，指出肝衰竭是由于病毒(HBV变异等)、机体、外界(药物等)等因素导致免疫损伤，引起局部炎症反应，进一步引起局部缺血缺氧，局部炎症反应和局部缺血缺氧又导致肝脏解毒功能下降，肠黏膜屏障障碍，进而引起内毒素血症，包括免疫损伤、局部缺血缺氧和内毒素血症的“三重打击”，导致肝细胞死亡(凋亡/坏死等)。肝衰竭的自然史“时相”可分为上升前期、上升期、平台期和恢复期，相当部分患者(30%～70%)在上升期后死亡。肝衰竭各“时相”的病理机制与“三重打击”学说相对应：在肝衰竭上升前期机体承受的打击以免疫损伤为主；在肝衰竭上升期的初期阶段，以免疫损伤加缺血缺氧性损伤为主；在肝衰竭上升期的中后期阶段，内毒素血症也开始参与对机体的沉重打击；在肝衰竭平台期的中后期阶段以及恢复期的早期，机体处于免疫抑制状态，以内毒素损伤机制为主。
(1)上升前期(重症倾向)：临床特征为出现消化道症状，病程2周之内；谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST)水平明显升高，可达正常上限30倍(30×ULN)以上；TBil升高，>10×ULN，但INR<1.5或PTA>40%。机制：该期为免疫“潮”期，大量炎性细胞因子汇集肝脏，攻击病毒的同时，肝细胞亦同时受累。
(2)上升期：临床特征为消化道症状严重，病程2～4周；TBil以每周150μmol/L的速度上升；ALT/AST开始明显下降，以ALT下降为主；INR>1.5或PTA≤40%。机制：炎症“风暴”后，大量炎性细胞堆积在肝脏，导致肝细胞肿胀，血流灌注减少，乳酸脱氢酶(LDH)明显升高，肝细胞面临缺血、缺氧状态，导致肝细胞大块坏死。
(3)上升后期：临床特征为症状严重，相继出现各种并发症，病程 4～8周；TBil继续上升，但速度稍降；出现胆酶分离现象；INR>1.5或PTA<40%。机制：大量炎性细胞及炎症因子耗竭，肝脏NK细胞明显下降，肠道菌群失调异位，全身感染，加上大量使用抗生素，内毒素释放，出现第三次肝损打击，部分患者无法承受“三重打击”，病情无法逆转，最终导致死亡。
(4)平台期：临床特征为症状稍缓解，食欲改善，病情趋向平稳；TBil上升幅度为50μmol/L左右，并有下降趋势；INR或PTA维持原水平或有好转。机制：肝脏承受了“三重打击”后，机体免疫从衰竭状态逐渐恢复，Th1/Th2趋向平衡，肝细胞开始再生。
(5)恢复期(下降期)：临床特征为症状缓解；TBil进入下降通道；INR或PTA逐步恢复正常。机制：机体免疫平稳，肝脏再生，肝细胞及剩存细胞逐渐承担各种代谢及解毒功能。
五、各型肝衰竭的临床过程与特征
各型肝衰竭(包括乙型重型肝炎)的临床过程与特征并未一定如上所述而呈现明确的分期特点，以下做详细描述。
(一)急性肝衰竭(暴发性肝衰竭、急性重型肝炎)
关于急性肝衰竭的定义各国仍有不同意见。2005年美国肝病研究学会发表的《急性肝衰竭处理推荐意见》特别指出若为母婴传播乙型肝炎(或自身免疫性肝炎)，尽管有肝硬化可能，只要本次起病不到2周，仍可诊断为急性肝衰竭，此外，有人将CHB突发或者重叠其他嗜肝病毒感染等导致的肝衰竭归属于急性肝衰竭。
急性肝衰竭的病理基础可分为坏死为主型和变性为主型(急性水肿型)，前者肝细胞在极短的时间内发生弥漫性大块坏死，再生肝细胞数量少，而后者以弥漫性肝细胞严重肿胀为主。
HBV急性感染而发生急性肝衰竭临床上极少见，多发生在青壮年，患者既往无HBV感染，常有明显诱因，如劳累过度、发病后未适当休息、营养不良、嗜酒或服用损害肝脏的药物、妊娠或合并感染等。病情进展迅速，甚至在黄红素尚未明显上升时就已出现凝血功能障碍，在2周之内出现以Ⅱ期以上的肝性脑病为主要表现的肝衰竭的症状，PTA≤40%，出血倾向明显(如注射部位大片淤斑)，一般无腹水，病情发展速度快，预后极差，患者常在3周内死于脑水肿或脑疝等并发症。少数患者经积极治疗病情迅速好转，此类患者多认为病理基础是肝细胞广泛水肿型。病愈后肝硬化发生概率低。
另一种情况是患者虽然既往有HBV感染史，但原肝脏基础好，无明显病变或肝脏病变轻微，如HBV携带者出现的急性肝衰竭。与HBV急性感染类似，两者发病前的肝脏基础都是好的，其本质是一样的，起病方式及临床过程相似。
急性肝衰竭发病极为迅速，较难观察到明确的肝衰竭上升前期、上升期、平台期、下降期四个时期，病死率高，相当多数量的患者直接进入胆红素上升期，乃至下降期。
(二)亚急性肝衰竭(亚急性重型肝炎)
亚急性肝衰竭患者除有较广泛的肝细胞坏死外，尚有明显炎症反应及残存肝细胞再生结节的形成。该型患者多由急性肝衰竭转变而来，发生于原来无肝脏病变或肝脏病变轻微的患者，起病急骤，初期类似于一般急性黄疸型肝炎，但病情进行性加重，15天至26周出现肝衰竭的临床症状，如高度乏力、厌食、频繁呕吐、黄疸迅速加深，血清总胆红素升高大于171μmol/L(10mg/dL)或每天上升大于17.1μmol/L(1mg/dL)，常有肝臭、顽固性腹胀及腹水(易并发腹膜炎)，出血倾向明显，常有神经-精神症状，晚期可出现肝肾综合征，死前多发生消化道出血、肝性脑病等并发症。肝脏缩小或无明显缩小。病程可达数周或数月，经救治存活者大多发展为坏死后肝硬化。临床可分为以下两型。①腹水型：以重度黄疸(血清总胆红素≥171μmol/L或大于正常值10倍)、腹水和明显出血倾向(PTA≤40%)为特点。可无肝性脑病或在晚期出现。主要死因是肝肾综合征、上消化道出血、继发严重感染及颅内出血等，此型占大多数。②脑病型：以肝性脑病为首发突出特点，除病史超过14天外，其他表现酷似急性重型肝炎。主要死因是脑水肿或脑疝，此型并不少见。
亚急性肝衰竭发病极为迅速，亦较难观察到明确的肝衰竭上升前期、上升期、平台期、下降期四个时期，死亡率亦高。
(三)慢加急性(亚急性)肝衰竭(慢性重型肝炎)
这类患者的病理基础与亚急性肝衰竭极为相似，故临床特征相近，大部分患者出现腹水、自发性细菌性腹膜炎、胆道感染。后期往往出现门静脉高压及其并发症，患者可反复出现肝性脑病，肝肾综合征较常见，死因多为消化道出血和肝肾综合征。
按照2000年《病毒性肝炎防治方案》，符合诊断标准的慢性重型肝炎的一部分可归为慢加急性(亚急性)肝衰竭，即有慢性肝炎或代偿期肝硬化的基础，且病情稳定，因为某种诱因导致肝功能短期内恶化，进展至肝衰竭。慢加急性(亚急性)肝衰竭是在慢性肝病基础上短期内出现的急性肝功能失代偿，这其中既强调慢性肝病基础，也强调急性的肝功能损害导致的肝衰竭。
对于慢性肝病基础，目前还有不同的意见。2002年，英国学者Sen等提出慢加急性肝衰竭，定义为先前代偿良好的慢性肝病患者，近2～4周，由于突然事件打击导致肝功能急性恶化，表现为黄疸、肝性脑病和(或)肝肾综合征。德国学者Wasmuth等认为，慢加急性肝衰竭诊断标准如下：①具有肝硬化的组织学、实验室或超声检查证据；②近期内出现黄疸、腹水、凝血功能障碍和(或)Ⅱ～Ⅳ期肝性脑病，符合肝脏失代偿的定义。我国《肝衰竭诊治指南（2018年版）》指出，根据不同慢性肝病基础分为3 型：A型，在慢性非肝硬化肝病基础上发生的慢加急性肝衰竭；B型，在代偿期肝硬化基础上发生的慢加急性肝衰竭，通常在4周内发生；C型，在失代偿期肝硬化基础上发生的慢加急性肝衰竭。
慢加急性(亚急性)肝衰竭还强调本次急性或亚急性的肝功能不良加重，并迅速进展为肝衰竭的过程。患者起病急骤，短期内出现极度乏力，消化道症状明显，在起病初期，因存在急性肝功能损害过程，一般伴有转氨酶的明显升高，其后病情迅速加重，出现肝衰竭的临床表现。慢加急性肝衰竭亦可分为脑病型及腹水型，以腹水型多见。
慢加急性肝衰竭康复患者可以观察到较明确的肝衰竭上升前期、上升期、平台期、下降期四个时期，应该根据不同分期的机制制订相应的个体化治疗策略。
(四)慢性肝衰竭(慢性重型肝炎)
慢性肝衰竭是在失代偿性肝硬化的基础上，逐步发生的以腹水、门静脉高压、凝血功能障碍和肝性脑病为主要表现的慢性肝功能失代偿。慢性肝衰竭的病理基础是肝硬化及肝细胞损害慢性进行性加重，肝细胞数量减少，不足以维持正常的肝功能，体格检查均可发现慢性肝病的体征(如肝掌、蜘蛛痣等)、影像学改变(如脾脏增厚等)及生化检测改变(如球蛋白升高，白蛋白/球蛋白值下降或倒置)。值得注意的是，相当一部分患者肝病史不明确，就诊初期易误诊为急性肝衰竭，进一步检查后发现肝硬化的证据。肝硬化患者出现失代偿后，经常由于并发症的发生或其他因素导致肝功能的急性恶化，也有部分呈现缓慢进展。据此，失代偿性肝硬化的肝衰竭可分为两型，即缓慢进展型与急性加重型。前者呈慢性的肝衰竭状态，以反复出现腹水及肝性脑病为特征；后者在慢性肝功能不全的情况下发生肝功能的急性恶化，在起病方式及临床过程上与慢加急性肝衰竭极为相似。肝肺综合征也多见于此型患者，死因多为消化道大出血、肝肾综合征及并发严重感染。
慢性肝衰竭患者一般表现为较缓慢的肝衰竭，病程可较迁延，较难观察到明确的肝衰竭上升前期、上升期、平台期、下降期，尽量保护残存的肝脏储备功能是我们的目标。
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