乙型肝炎所致重型肝炎与肝衰竭的分型诊断
王宇明
长期以来，乙型重型肝炎一直是我国医药卫生事业中的重大课题。乙型肝炎重症化是指乙型肝炎从轻症(轻、中度炎症)发展至重症(重型肝炎)的过程。多年来国内外学术界对有关乙型肝炎所致重型肝炎与肝衰竭的定义、分型诊断等多个问题存在着不同的看法，随着研究的不断深入，近年来对肝衰竭的命名、分型和临床诊断方面的认识已逐渐趋于一致，但同时尚存在不同认识，故有必要对二者诊断和分型中存在的主要分歧进行探讨，以期制订或改进现有的方案。
一、重型肝炎与肝衰竭之间的关系研究
(一)重型肝炎与肝衰竭的概念
“重型肝炎”是一个具有中国特色的疾病命名，一直缺乏规范的定义，大多数以“重型(症)肝炎是病毒性肝炎中最严重的一种类型”而简略带过，其中较为完整的定义是沈耕荣等在《重症肝炎》一书中所表达的“国内对于病情严重、预后不良的病毒性肝炎常称之为重症(或重型)肝炎”。进一步的解释是“重型肝炎的病情严重、疾病进展迅速、病死率较高，存活者较易走向肝硬化”。我们曾根据定义的规则，将其内涵确定为“重型肝炎指病毒性肝炎中一类病情严重、预后不良的临床综合征”。
肝衰竭是多种因素引起的严重肝损害，导致肝脏合成、解毒、排泄和生物转化等功能发生严重障碍或失代偿，出现以黄疸、肝性脑病、腹水和凝血机制障碍等为主要表现的一组临床症候群。在我国，因病毒性肝炎引发的肝衰竭可称为重型肝炎，主要见于HBV感染者。HBV感染的自然病程复杂多变，临床上包括从无明显症状的肝炎到急性黄疸型肝炎，甚至急性重型肝炎。与形成急性肝损伤相比，HBV感染更重要的特征是易在体内慢性化，导致多样化的临床表现，包括从非活动性的HBsAg携带状态到慢性迁延性肝炎、肝硬化等各种状态。实际上，乙型肝炎重症化主要表现为慢性乙型肝炎患者进展至慢加急性肝衰竭(ACLF)的过程。
在重型肝炎的演变过程中，为了与国际接轨，“肝衰竭”取代“重型肝炎”诊断的呼声不断增加。为此，我国于2006年制定了我国第一部《肝衰竭诊疗指南》。这个指南在各国学者对肝衰竭的定义、分类、诊断和治疗等问题仍在探索、迄今尚无一致意见的前提下一步领先，以循证医学为原则，借与国际接轨的名义走在了世界前列(全球第一部完整的肝衰竭指南)。
(二)重型肝炎分型概况
从发病类型看，我国一直倾向于将重型肝炎分为急性、亚急性和慢性三类，其中没有严格区分肝性脑病的有无。为了进一步解决这个问题，我们曾提出了一个改良的意见，以重症肝炎(severehepatitis)取代重型肝炎作为总称；前者强调病情，避免了多层次型中型，且与英文译名相一致，以重症型肝炎(severe typehepatitis)作为重症肝炎非脑病型称呼，以剧症肝炎(fulminanthepatitis)作为重症肝炎脑病型称呼。认为其优点一是名称简化，二是可从名称直接掌握病例组成及病情严重程度，三是避免了翻译/阅读日文书刊时众多混淆。在实际运用中，大多数将二者作为同义命名，我们认为这也是可能的，毕竟越简单越好。
在日本，犬山会议将剧症肝炎分为急性型(起病10日内)及亚急性型(起病10日至8周)。由于该分类标准未包括无肝性脑病的重症患者、发病8～24周的缓发性肝衰竭(late onsethepatic failure，LOHF)及慢加急(acute-on-chronic，AOC)患者，日本武藤泰敏等提出并实施了一种“重症肝炎”诊断方案：①与剧症肝炎相平行，另设重症肝炎(前者肝性脑病为Ⅱ度以上，而后者为0至Ⅰ度)，并将其分为急性肝炎(重症型)和亚急性肝炎(包括非脑病型和肝萎缩型)，二者分界为2周；②增加了发病8～24周的LOHF，与剧症肝炎并列；③将剧症肝炎分为2型：A型定义不变，B型则在慢性肝炎基础上发生，相当于AOC(图7-1)。此种分型法可包括几乎所有肝衰竭类型，不足之处一是“重症肝炎”与总名称亦相混淆，二是其亚急性型时间跨度太长(8～24周)。日本加来信雄的意见与之一致，唯一不同之处是他未用“重症肝炎”作总名称。
图7-1日本重型肝炎分型意见
(三)肝衰竭的四种分型与重型肝炎的三种分型的关系研究
目前，国内外指南将肝衰竭分为急性肝衰竭(ALF)、亚急性肝衰竭(SALF)、慢加急性(亚急性)肝衰竭(ACLF/SACLF)及慢性肝衰竭(CLF)。其实，肝衰竭这一命名通常强调的是单次打击对肝脏造成的损害，更看重肝功能；我国和日本关于“重型肝炎/剧症肝炎”的诊断则强调由病毒引起的肝脏炎症的发生、发展及病情演化、进展的过程，而在这一过程中表现出凝血机制障碍、黄疸、肝性脑病、腹水、难以控制的感染等临床特征，而最终结局也是肝衰竭。从宏观来看，肝衰竭是临床一切肝病发展至极期的表现，而重型肝炎只是其中的一个组成部分。
重型肝炎的特点是病情重、并发症多、预后差、死亡率高。总的来讲，重型肝炎均有大量的肝细胞坏死导致肝衰竭所引起的一系列病理生理过程。目前，我国常用的重型肝炎分类方法是按病理损害程度进行分类，即分三类：急性重型肝炎、亚急性重型肝炎和慢性重型肝炎。不同的分型病理表现不同：①急性重型肝炎也曾叫急性肝萎缩，在发病1～2周，肝细胞坏死约占2/3，呈大块、亚大块或桥接坏死，周围有中性粒细胞浸润，无纤维组织增生，肉眼观肝体积明显缩小，肝脏呈红色间杂黄绿色，故称之为红色或黄色肝萎缩。②亚急性重型肝炎：肝细胞呈亚大块坏死，坏死面积小于1/2，肝小叶周围也可见肝细胞再生，形成再生结节，周围被增生胶原纤维包绕，伴小胆管增生，淤胆明显，肉眼观肝脏表面见大小不等的小结节。③慢性重型肝炎：在慢性肝炎或肝硬化病变基础上出现亚大块或大块坏死，大部分病例尚可见桥接坏死及碎屑状坏死。
关于肝衰竭与重型肝炎的关系，涉及多个方面，主要有两个方面。
首先，二者有无对等关系？一般认为，ALF和SALF大致相当于我国的急性重型肝炎和亚急性重型肝炎。然而，慢性HBV感染基础上的ACLF则不能简单地与我国慢性乙型重型肝炎画等号，亚太肝脏研究学会(APASL)定义的ACLF涵盖了慢性乙型肝炎(CHB)基础上的肝衰竭，而西方ACLF更偏向于有较明确肝硬化的基础上发生的急性肝功能的失代偿。临床上发现肝硬化基础上的实质细胞坏死在各个硬化结节间程度不一致的病理形态特点，考虑与肝硬化时肝内微循环结构紊乱、毒性物质、炎症因子等损伤信号在结节之间及肝窦内不均匀分布有关。因此，肝硬化基础上的慢性乙型重型肝炎的病理生理机制与慢性HBV携带或慢性肝炎基础上的慢性乙型重型肝炎可能不尽相同，其对应的肝衰竭类型为慢加急性(亚急性)肝衰竭。而CLF系指在肝硬化基础上，出现肝功能进行性减退引起的以腹水或肝性脑病等为主要表现的慢性肝功能失代偿的临床表现。它实际上相当于终末期肝病及失代偿性肝硬化，与慢性重型肝炎在发病机制、诱因及治疗等方面均存在众多不同之处，我们将二者的异同总结于表7-3。因此，将CLF与我国的慢性重型肝炎区别开来是很有必要的。
表7-3慢性肝衰竭和慢性重型肝炎的异同
其次，二者的出发点是什么？重型肝炎主要是从病理角度来考虑，而肝衰竭则是从病理生理角度来考虑的，二者的角度不同，不能相互替代，为此，我国沿用多年的重型肝炎的三型分类与肝衰竭的四型分类并无明确对应关系。虽然我们把重型肝炎统一纳入肝衰竭的范畴，但值得注意的是，用“肝衰竭”完全取代“重型肝炎”仍存在不足：①无论是“感染病学”还是“病毒性肝炎”中，以“肝衰竭”完全取代“重型肝炎”而与“急性肝炎”“慢性肝炎”“淤胆型肝炎”“肝炎肝硬化”并列分类，有悖分类原则，这主要系因“肝衰竭”由多种病因导致，不便于只隶属于病毒性肝炎之下；②迄今尚无统一的无脑病型肝衰竭诊断标准；③与国外肝衰竭分类衔接方面仍应注意存在的差别。
二、我国关于重型肝炎与肝衰竭的分型诊断标准
(一)重型肝炎的分型诊断标准
2000年《病毒性肝炎防治方案》将我国病毒性肝炎分为急性肝炎、慢性肝炎、重型肝炎、淤胆型肝炎、肝炎肝硬化五个临床类型，并沿用至今。其中重型肝炎又分为三个临床型，即急性重型肝炎、亚急性重型肝炎、慢性重型肝炎。
1.急性重型肝炎
以急性黄疸型肝炎起病，≤2周出现极度乏力，消化道症状明显，迅速出现Ⅱ度以上(按Ⅳ度划分)肝性脑病，凝血酶原活动度(PTA)低于40％，并排除其他原因者，肝浊音界进行性缩小，黄疸急剧加深；或黄疸很浅，甚至尚未出现黄疸，但有上述表现者均应考虑本病。
2.亚急性重型肝炎
以急性黄疸型肝炎起病，15日至24周出现极度乏力，消化道症状明显，同时凝血酶原时间明显延长，PTA＜40％，并排除其他原因者。黄疸迅速加深，血清总胆红素(TBil)每日上升不低于17.1μmol/L或大于10×ULN。首先出现Ⅱ度以上肝性脑病者，称脑病型(包括脑水肿、脑疝等)；首先出现腹水及其相关症候(包括胸水等)者，称腹水型。
3.慢性重型肝炎
慢性重型肝炎发病基础如下：①慢性肝炎或肝硬化病史；②慢性HBV携带史；③无肝病史及无HBV携带，但有慢性肝病体征(如肝掌、蜘蛛痣等)、影像学改变(如脾脏增厚等)及生化检测改变者(如丙种球蛋白升高，白蛋白/球蛋白值下降或倒置)；④肝组织病理学检查支持慢性肝炎。慢性乙型或丙型肝炎，或慢性HBsAg携带者重叠甲型、戊型和其他肝炎病毒感染时要具体分析，应排除由甲型、戊型和其他型肝炎病毒引起的急性或亚急性重型肝炎。慢性重型肝炎起病时的临床表现同亚急性重型肝炎，随着病情发展而加重，达到重型肝炎诊断标准(PTA＜40％，TBil＞10×ULN)。
值得注意的是，慢性重型肝炎发病率较高，异质性较大，既是国内专家多次要求与国际接轨，而又难以与国际接轨的根本问题，也是重症肝炎诊断标准需要改进的主要问题。根据近年来的研究，我们列举如下：①未将发病8周至6个月发生肝衰竭(即LOHF)患者包括在内，从而留下空白；②慢性无症状HBV携带者常有轻重不同肝组织病变，如发生自发性活动或因HCV或HDV重叠感染而陷入肝衰竭，应归入急性或慢性重型肝炎尚不明确；③慢性重型肝炎被定义为临床表现同亚急性重型肝炎，但在临床实际可见部分患者呈急性重型肝炎或LOHF表现；④乙型肝炎慢性重型(慢性肝衰竭)有2个类型，在慢性肝病基础上发生的肝衰竭与在肝硬化基础上发生的肝衰竭有质的不同，肝组织病理上也有明显区别；⑤在慢性肝病基础上发展的急性或亚急性重型与无肝病史的急性或亚急性重型的临床表现是不同的，它们的评价是否有所不同；⑥PTA定在＜40％是否过严？⑦欧洲、美国、日本等的诊断标准与我国方案的最大差异和争议在于将肝性脑病Ⅱ度以上列为必备条件，虽然有学者提出将AHF概念扩展到非肝性脑病患者，但并未得到广泛认同，原因可能与无脑病组生存率明显高于脑病组有关(他们也只把非肝性脑病型作为过渡诊断，一旦出现肝性脑病，仍诊断为FLF或SFLF)。
(二)肝衰竭的分型诊断标准
2012年及2018年我国肝衰竭诊治指南根据病理组织学特征和病情发展速度，将肝衰竭分为四类(表7-4、表7-5)。ALF为排除肝硬化的患者在26周内发病，出现以不同程度肝性脑病为特征的肝衰竭症候群；SALF起病较急，发病15日至26周内出现肝衰竭症候群；ACLF指在慢性肝病基础上出现的急性肝功能失代偿；CLF指在肝硬化基础上，肝功能进行性减退导致的以腹水或门静脉高压、凝血功能障碍和肝性脑病等为主要表现的慢性肝功能失代偿。
有关肝衰竭诊断分型问题曾是争议最大的部分，但近年已趋于统一有关认识，主要表现：①在命名和分型方面，命名已趋于简化为急性肝衰竭(包括急性和亚急性)和慢性肝衰竭(包括慢加急性和慢性失代偿性)两大类，分型更趋于简化，AASLD指南明确指出，过去用于区分病程长短的名词(如超急性、急性和亚急性)已主张不用。②在临床诊断方面，由于肝衰竭病因众多，极难取得统一，只能采用临床诊断(如急性重型肝炎)与病理生理诊断(如ALF)相结合的办法。③有关肝性脑病是否作为肝衰竭的必备条件，目前倾向于酌情处理，即ALF应作为必备条件，而CLF则以肝失代偿为主要表现，不一定有肝性脑病。
三、我国关于重型肝炎与肝衰竭的分期
(一)重型肝炎的分期
我国于2000年修订的《病毒性肝炎防治方案》，为便于判定疗效及估计预后，将亚急性重型肝炎和慢性重型肝炎根据其临床表现分为早、中、晚三期。
1.早期
符合重型肝炎的基本条件，如重度乏力及消化道症状，黄疸迅速加深，TBil＞10×ULN，凝血酶原活动度为30％～40％，或经病理学证实。但未发生明显的脑病，亦未出现腹水。
2.中期
有Ⅱ度肝性脑病或明显腹水、出血倾向(出血点或淤斑)，凝血酶原活动度为20％～30％。
3.晚期
有难治性并发症和肝肾综合征、消化道大出血、严重出血倾向(注射部位淤斑等)、严重感染、难以纠正的电解质紊乱或Ⅱ度以上肝性脑病、脑水肿，PTA≤20％。
其实，所谓分期就是区别疾病演变过程中具有标志性差异的阶段性特征。然而，目前关于重型肝炎的分期却没有体现这一目标：①虽然使用了早期、中期和晚期的名词，实际上的内容却是分级(区分病情轻重)的标准；②如果我们从分期的角度理解，所有的重型肝炎患者都是由轻到重(早、中、晚)，谈不上有痊愈患者；③如果单从分级(轻、中、重)的角度理解，似乎注重于并发症，而忽视了肝脏的储备功能。同时，值得注意的是，现行的重型肝炎分期方案里，急性重型肝炎是排除在外的。其实，并不是急性重型肝炎没有发生演变过程和轻、中、重的程度区分，这需要我们进行高度概括总结。
(二)肝衰竭的分期
2012年及2018年我国《肝衰竭诊治指南》根据临床表现的严重程度，将亚急性肝衰竭和慢加急性(亚急性)肝衰竭分为早期、中期和晚期。在未达到标准时的前期要提高警惕，须密切关注病情发展。
1.前期
(1)极度乏力，并有明显厌食、呕吐和腹胀等严重消化道症状。(https://www.daowen.com)
(2)谷丙转氨酶(ALT)和(或)谷草转氨酶(AST)大幅升高，黄疸进行性加深(85.5μmol/L≤TBil＜171μmol/L或每日上升不低于17.1μmol/L)。
(3)有出血倾向，40%＜PTA≤50%(INR＜1.5)。
2.早期
(1)极度乏力，并有明显厌食、呕吐和腹胀等严重消化道症状。
(2)ALT和(或)AST继续大幅升高，黄疸进行性加深(TBil≥171μmol/L或每日上升不低于17.1μmol/L)。
(3)有出血倾向，30%＜PTA≤40%(或1.5≤INR＜1.9)。
(4)无并发症及其他肝外器官衰竭。
3.中期
在肝衰竭早期表现基础上，病情进一步发展，ALT和(或)AST快速下降，TBil持续上升，出血表现明显(出血点或淤斑)，20%＜PTA≤30%(或1.9≤INR＜2.6)，伴有1项并发症和(或)1个肝外器官功能衰竭。
4.晚期
在肝衰竭中期表现基础上，病情进一步加重，有严重出血倾向(注射部位淤斑等)，PTA≤20%(或INR≥2.6)，并出现2个以上并发症和(或)2个以上肝外器官功能衰竭。
肝衰竭是连续演变的过程，各临床分期的时间可长短不一，且临床分期实际上是连贯发展的，依诱因和个体体质不同，与疾病发生机制密切相关，如及时有效治疗，疾病可进入相对稳定的平台期，或者缓解，症状逐渐好转，生命体征逐渐稳定，各项生化指标得以改善。
四、重型肝炎与分型诊断研究热点
(一)过去肝病史与肝衰竭分型的关系
如果严格定义急性和亚急性肝衰竭的“过去无肝病史”，那么有慢性肝病史者(我国乙型肝炎九成以上为母婴传播所致，可列入此类)如何命名？如对于ALF和SALF(大致相当于我国的急性重型肝炎和亚急性重型肝炎)，我国学者严格定义为过去无肝病史(包括HBV携带史)，而欧美等国家则更看重本次发作，而将过去的隐性感染，甚至一过性显性发作忽略不计。
在临床实践中，过去发病史并非完全不看。这是因为，CHB的发作模式多种多样，各不相同。我们曾将其总结为以下三种：①突发型：本型为长期携带即免疫耐受的基础上发生突然发作，最后发展为肝衰竭。②多发型：本型为反复多次强弱不等的发作，最后发展成肝衰竭。③隐匿型：本型从无明显发作，逐渐出现失代偿症状。分析起来，突发型的病史缺如，或仅为携带状态，故对其过去病史可以忽略不计；多发型的发作史是有意义的，但意义大小在于发作的程度、持续时间及后果，因为这些因素决定了患者的肝脏基础情况，轻者只有轻微甚至没有肝纤维化及肝硬化，反之则可十分明显，前者发作时常以肝坏死为主，后者则常以失代偿为主；突发型复发与隐匿型的差异在于失代偿的速度，前者快而后者慢。综上所述，虽然病史具有一定参考价值，但发作时的病理生理变化模式即以坏死或失代偿为主，抑或二者兼而有之。
(二)东西方关于ALF分型的差异
ALF以其发病急骤、进展迅速、预后凶险等特点成为临床诊治的难点。这一点似乎国内外达成了一致意见。然而，东西方对于ALF的定义仍存在显著差异，表现在我国学者大部分认为其取决于过去病史，而国外学者则将过去病史忽略不计。我们亦早已发现，西方国家对于ALF的诊断并不取决于慢性肝病史的存在与否，而包括我国在内的亚太地区则认为慢性肝病基础是决定疾病特征的重要因素。对比我国的《肝衰竭诊治指南》，西方的ALF除了包括我国的ALF、SALF，还包含了部分ACLF患者。这主要系因病因不同所致。我国学者更强调国内较为常见的乙型肝炎慢性化和重症化的连续发展过程，而国外学者更强调西方国家较为常见的酒精性及药物性肝病对本次急性发作的影响。而对于脑病的严重程度，我国以Ⅱ度以上肝性脑病为限定，而西方国家指南对其并无限定；这种界定更有利于ALF的早期诊断和防治，可有效降低ALF的病死率，值得我国借鉴。
(三)东西方关于ACLF诊断标准的差异新认识
目前，亚太肝脏研究学会(APASL)、欧洲肝脏研究学会和美国肝病研究学会(EASL-AASLD)共识、欧洲肝脏研究学会(EASL)及中国指南/共识均认为ACLF多与急性打击事件有关，在已存在慢性肝病的基础上出现急性恶化(表7-4)。可以看出，我国指南与APASL专家共识基本上是一致的，但在关于TBil水平的标准制定上两者有较大的差异。APASL将ACLF的TBil诊断标准设定在较低的水平，主要是考虑避免遗漏，让更多的患者归入ACLF范畴，进而可以深入了解该类患者的病程和转归。而基于我国国情，将TBil诊断标准设定在较高水平更为合理。按照东西方各国共识/指南，在ACLF的诊断标准上尚无一致意见，存在一定差异，其争论的焦点主要集中在以下方面：①肝外器官衰竭（如肾或循环衰竭）是否应包括在ACLF定义中；②肝硬化失代偿期基础上发生的急性损伤是属于ACLF还是肝硬化急性失代偿(AD)；③脓毒症本身是否会导致肝衰竭，还是肝衰竭的结果。
东西方关于ACLF诊断标准的争议来源主要是基于不同病因人群的大样本研究。不同病因ACLF的发病机制亦不同，如酒精性肝病等人群的ACLF发病可能与系统性炎症反应相关，而HBV-ACLF发病则可能与HBV恶化引起免疫代谢失衡相关。APASL-ACLF研究联盟(AARC)数据库已纳入15个国家43个中心5288例ACLF患者，总体4周病死率为39.3%。因此认为将急性损伤时间定义为4周是比较合适的。肝损伤包括黄疸、凝血异常、HE和(或)腹水是必不可少的，而肝外损伤(肾、呼吸、循环衰竭)往往继发于主要器官即肝损伤，是一个较晚的事件。若将肝外器官功能衰竭包括在ACLF定义中，可能导致错过ACLF潜在“黄金”治疗窗，因此ACLF定义中不应包括肝脏以外的器官衰竭。而“病死率”通常不应出现在任何疾病的定义中。但APASL考虑到早前(2014年共识)的定义已包括病死率，因此2019年APASL指南仍延续此前定义。
由此可见，东西方诊断标准差异与疾病的诱因、病因不同相关，国内以外伤、手术或感染所致的间接肝损害以及病毒性肝炎所致的肝损伤为主(特别是乙型肝炎)，主要包括重叠感染、HBV再激活等诱因，也有部分无显著诱因。在西方，以酒精性肝病为主，包括感染、酒精摄入等主要诱因，诱因不明确者有40%左右。在诊疗目的方面也存在较大差异，东方以早期发现、早期诊疗为关键，西方则以病情评估、预后评估、肝移植筛选以及植入时机为主。因此，在临床上，对不同病因的ACLF患者应采用不同的诊断标准，如酒精性肝病等人群采用西方标准，CHB人群采用东方标准。
五、问题与展望
最后还须指出，过去国内外学术界对重型肝炎与肝衰竭的认识有一种倾向，即在分析急性过程时往往忽略了慢性过程的存在，反之亦然。例如，在1984年南宁全国病毒性肝炎大会上，修订了《病毒性肝炎防治指南》，当时根据国际上的上述认识，取消了慢性重型肝炎(CSH)的诊断，于是本来占据重型肝炎绝大部分的CSH或者改为慢性活动性肝炎重型，或者与真正的急性过程混为一谈，勉强进入重型肝炎范围；其结果是，由于临床上难以应用，1990年又恢复了CSH分型。为此，2000年我国《病毒性肝炎防治方案》将重型肝炎分成3型并沿用至今，而《肝衰竭诊治指南》将肝衰竭分成4型。从宏观来看，肝衰竭是临床一切肝病发展至极期的表现，而重型肝炎只是其中的一个组成部分，重型肝炎主要是从病理角度来考虑，而肝衰竭则是从病理生理角度来考虑的。因此，重型肝炎3型与肝衰竭4型并非对应关系，不能相互替换。同时，二者分型机制亦不同，处理也不同(有时甚至是相反的)。今后，从源头上看，首先应探讨按不同病因的肝损伤机制进行分型，进而对肝衰竭临床分型提供依据；最后，从处理角度检验或印证分型机制，以期提高肝衰竭诊疗水平。
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