乙型肝炎重症化和乙型重型肝炎(肝衰竭)的病理学特征
赵景民
乙型肝炎重症化是乙型肝炎患者肝脏炎症坏死加重、病情恶化的临床病理表现，血清ALT明显增高，超过正常上限(upper limit of normal，ULN)的5倍，是乙型肝炎预后不良的严重事件。乙型肝炎重症化可由HBV感染出现过激免疫反应所致，也可由病毒复制、抗病毒耐药、不规范抗病毒治疗等因素诱导，或由重叠其他因素所引起，如重叠人免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)、丙型肝炎病毒(hepatitis C virus，HCV)、戊型肝炎病毒(hepatitis E virus，HEV)感染，以及重叠药物、毒物、酒精等因素诱导的肝损伤等。乙型重型肝炎(肝衰竭)是由乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染引起的肝功能障碍性疾病，导致肝脏合成、解毒、代谢和生物转化功能严重障碍或失代偿，出现以黄疸、凝血功能障碍、肝肾综合征、肝性脑病、腹水等为主要表现的一组临床症候群，是HBV感染重症化的极端临床病理表现，死亡率高。
肝组织病理学检查是肝病明确诊断、评价病变程度和评估治疗效果的“金标准”，具有其他检测不可替代的作用。肝组织病理学检查（也称肝活检）对肝衰竭的诊断、分型及预后判断具有重要临床意义。由于肝衰竭患者通常有凝血功能障碍，肝活检具有出血风险，但肝活检在肝衰竭的诊断和预后判断中起重要作用，因此在仔细评估出血风险后，可进行肝活检。研究乙型肝炎重症化和肝衰竭的组织病理学基础，不但可以明确乙型肝炎重症化病理特征，为临床乙型肝炎的有效治疗提供病理学依据，而且可通过组织病理学检查及早发现乙型肝炎重症化的组织病理学证据，对临床乙型肝炎重症化具有预警作用。本节主要介绍乙型肝炎重症化和乙型重型肝炎(肝衰竭)的病理学特征。
一、乙型肝炎重症化的病理学特征
乙型肝炎重症化是慢性乙型肝炎病情恶化、肝细胞炎症坏死加重的临床病理表现，若不进行积极有效的干预治疗，其预后往往不良。乙型肝炎重症化的组织病理学特征主要包括广泛的肝细胞气球样变(ballooning degeneration)、界面肝炎(interfacehepatitis)、灶状坏死(focal necrosis)明显增多、融合性坏死(confluent necrosis)、桥接坏死(bridging necrosis)、大块或亚大块坏死、肝小叶及汇管区内较多中性粒细胞浸润、中等度以上的肝内胆汁淤积等。其中，显著的肝细胞坏死是乙型肝炎重症化的病理基础，表现为广泛的灶状坏死、融合性坏死、桥接坏死等不同的肝细胞坏死形式，严重者甚至发生亚大块、大块坏死，导致乙型肝炎重症化的极端形式——肝衰竭的发生。各型肝衰竭有其相对病理学特征，广泛的肝细胞死亡与肝细胞再生贯穿肝衰竭的临床病理过程，肝细胞的死亡方式以坏死为主，细胞凋亡、焦亡及自噬等细胞死亡方式并存。
1.广泛的肝细胞气球样变
广泛的肝细胞气球样变是乙型肝炎重症化的病理学表现之一(图7-2)。肝细胞表现为胞质疏松、颗粒状，有时可呈微泡样，肝细胞体积可达正常肝细胞的2～4倍。有时气球样变肝细胞可发生融合，形成多核肝细胞，当这种病变比较广泛时可与新生儿巨细胞性肝炎病变相似。肝脏大体表现为体积增大，包膜紧张，切开后边缘因张力而外翻。肝细胞气球样变并非乙型肝炎特异性组织学表现，在酒精或药物等因素引起的肝炎肝组织中也可发生。广泛弥漫的肝细胞气球样变使肝板增宽，肝窦受挤压变窄，引起肝组织微循环障碍，加重病情。
图7-2肝细胞气球样变(HE染色×200)
肝细胞肿胀、胞质疏松化，进一步发展则胀大如球形，胞质几乎透明，称为气球样变。右下方可见较多肝细胞发生气球样变。
2.界面肝炎
界面肝炎(interfacehepatitis)，过去称为碎屑样坏死(piecemeal necrosis)，是慢性乙型肝炎活动的标志性组织学表现之一，主要指汇管区周围界板肝细胞的单个或小簇状坏死、脱落，导致界板呈虫蚀状缺损，常见汇管区及其周围显著淋巴细胞浸润，单个核细胞沿破坏的界板向肝小叶内延伸，并包绕坏死的肝细胞，导致汇管区扩大(图7-3)。乙型肝炎重症化时，界面肝炎发生面积明显增加、程度加重，出现广泛、深入的界面肝炎，界面肝炎发生面积可超过汇管区周围的50%，深度可深入肝小叶的1/3以上，甚至发生桥接坏死(P-P和P-C)。由于小叶界板是维持肝小叶完整的重要结构，界面肝炎的发生使肝小叶结构完整性被破坏，广泛、深入的界面肝炎引起的后果往往是桥接坏死和桥接纤维化的发生，是乙型肝炎重症化预后不良的重要病理学基础。
图7-3界面肝炎(HE染色×200)
界板呈“虫蚀”状缺损，常见汇管区及其周围显著淋巴细胞浸润，单个核细胞沿破坏的界板向肝小叶内延伸，并包绕坏死的肝细胞，即重度界面肝炎。
3.灶状坏死明显增多
乙型肝炎重症化时，肝小叶内炎症活动增强，凋亡小体和灶状坏死明显增加。肝细胞凋亡是单个肝细胞的程序性死亡，是HBV感染肝细胞死亡的主要形式之一，组织形态学表现为细胞皱缩、胞质颜色加深、嗜酸性变，肝窦内游离的凋亡小体则是大的或整个凋亡细胞片段，有时可含有细胞核残片。灶状坏死是肝细胞死亡的另一种形式，表现为肝细胞索的中断或被局灶性淋巴细胞和巨噬细胞所替代，伴肝细胞的再生，这种再生经常会使肝细胞索不规则排布。这种细胞坏死形式往往是根据肝细胞的消失和炎性细胞浸润推断出来的，而非显微镜下实际所见。
4.融合性坏死和桥接坏死
融合性坏死和桥接坏死是乙型肝炎重症化的常见组织病变，在乙型肝炎重症化进程中具有重要作用，与乙型肝炎的不良预后密切相关。由于融合性坏死和桥接坏死的肝细胞坏死范围较大，即便患者度过活动期，在修复过程中，肝组织常常发生纤维性修复，导致肝纤维化的发生乃至肝小叶结构改建，进而引发肝硬化。资料统计结果显示，发生桥接坏死的病毒性肝炎患者中约18%可进展为肝硬化。
融合性坏死是肝细胞较大范围的区域性溶解性坏死，常见于病毒性肝炎活动期或重症化，或药物相关性肝损伤，多发生于中央静脉周围，炎性细胞浸润不明显，个别融合性坏死也可见于其他部位，如硫酸亚铁中毒时融合性坏死多见于肝腺泡1带。当融合性坏死范围扩大到连接血管或汇管区时，即发生桥接坏死(图7-4)。桥接坏死是指连接汇管区和中央区(portal area-central area，P-C)、汇管区和汇管区(portal area-portal area，P-P)、中央区和中央区(central area-central area，C-C)的范围较大的肝细胞溶解性坏死，可由界面肝炎的扩大和融合所致，也可以是一次性的大范围跨小叶的坏死。P-C桥接坏死：坏死起始于小叶周边，范围扩大，影响肝小叶的中央区，形成坏死搭桥现象。目前认为其机制如下：最初病变是比较重的肝小叶周边坏死，随着病情的加重，逐渐引起肝小叶内微循环障碍，肝小叶中央区的肝细胞缺氧而发生肝细胞变性坏死。P-P桥接坏死：多数学者认为是由界面肝炎的扩展，特别是在纤维间隔发生的基础上，HBV载量明显增加，机体免疫反应增强，激活了介导肝细胞死亡的信号通路，肝组织内病变活动增强而引起的新鲜的严重的肝细胞坏死。C-C桥接坏死：一般见于病情较严重时，肝细胞桥接坏死，但坏死区单个核细胞浸润较少见，血清转氨酶升高明显(1000 IU/L以上)。
图7-4融合性坏死和桥接坏死(HE染色×200)
中央静脉周围可见肝细胞较大范围的区域性溶解性坏死，即融合性坏死(黑色箭头)，其范围扩大到连接血管或汇管区时，即发生桥接坏死(绿色箭头所示)。
桥接坏死的组织学表现可因疾病病程的不同阶段而有所不同，在桥接坏死形成的早期阶段是肝实质细胞的坏死，进而受累实质细胞消失，残留网状支架，伴淋巴细胞和巨噬细胞浸润，随着时间的延长，网状支架塌陷，形成横断肝组织的稀疏“间隔”。桥接坏死伴网状支架塌陷，加之肝细胞坏死和肝细胞再生，可导致肝小叶结构紊乱，此时桥接坏死与慢性肝炎的纤维间隔有时难以区分，弹力纤维染色可帮助解决此鉴别难题，桥接坏死时弹力纤维染色阴性，因为弹力纤维的形成往往需要数月时间。
5.大块坏死和亚大块坏死
大块或亚大块坏死被认为是重型肝炎(肝衰竭)的基本病理改变，是重型肝炎(肝衰竭)组织学诊断的主要依据。大块坏死的肝实质弥漫性溶解性坏死累及肝小叶2/3以上，肝组织坏死彻底、迅速，看不到任何坏死过程，仅残留原有的网状支架，网眼中充满红细胞(图7-5)。亚大块坏死的肝实质弥漫性溶解性坏死累及肝小叶1/2～2/3，网状支架塌陷形成网状纤维束，残存肝细胞及胆管增生。大块坏死和亚大块坏死一旦发生将严重影响患者的预后，病死率很高。引起大块或亚大块坏死的原因尚不清楚，可能的原因包括病毒过量复制、病毒变异、重叠其他病毒感染、微循环障碍等。
图7-5大块坏死(HE染色×200)
肝实质弥漫性溶解性坏死，坏死范围大于2/3肝小叶，仅残留网状支架。
当广泛的融合性坏死、大块或亚大块坏死累及整个肝小叶或几个邻近肝小叶，引起一个小叶或相邻几个小叶肝细胞的溶解性坏死时，即发生全小叶和多小叶坏死，这是乙型肝炎重症化较严重的坏死形式。全小叶和多小叶坏死时肝细胞坏死范围非常广泛，仅余少量肝细胞，常见残留的肝细胞呈团块状、花结状、岛状或腺体样，坠入坏死后塌陷的网状支架或疏松的纤维结缔组织中，正常的组织结构扭曲而不能辨认，有时只能通过坏死区周围临近汇管区的范围大小来确认。汇管区周围可伴胆管样结构增生，这些管状结构可同时表达肝细胞和胆管细胞的标记，被认为是肝前体细胞(hepatic progenitor cell)活化增生的组织学表现。浸润炎性细胞种类往往是混合性的，数量多少可有不同，当浸润炎性细胞数量少时，主要是巨噬细胞，常负载有黄褐色色素颗粒。需要注意的是，肝穿刺活检在全小叶坏死和多小叶坏死的判定上有时会出现偏差，因肝穿刺活检标本的肝组织量有限，如多腺泡坏死仅发生于肝被膜下区域，肝穿刺活检可能会高估肝损伤的严重程度。
6.肝小叶及汇管区内较多中性粒细胞浸润
乙型肝炎重症化时，肝组织内浸润的炎性细胞种类为混合性，其中含有较多中性粒细胞，这与乙型肝炎常见的汇管区及肝实质内明显的淋巴细胞聚集有所不同。一般情况下，CD8+T淋巴细胞/细胞毒性T淋巴细胞(cytotoxic T lymphocyte，CTL)是乙型肝炎炎症反应的主要效应细胞，但在重症化时，肝腺泡和汇管区内浸润的炎性细胞中中性粒细胞的数量明显增多。中性粒细胞在人固有免疫应答中发挥着重要作用，是炎症反应过程中第一个迁移至病变场所的炎性细胞，通过释放蛋白溶解酶、抗微生物蛋白和迅速产生活性氧等方式杀死入侵病原体；同时，中性粒细胞在固有免疫应答和适应性免疫应答的启动和调节过程中也具有重要作用，通过释放IL-8等细胞因子参与调节适应性免疫应答。尽管由中性粒细胞产生的细胞因子少于单核-巨噬细胞，但由于中性粒细胞是首先迁移至炎症场所的炎性细胞，因此在免疫反应早期或急性期，中性粒细胞的免疫调节作用可能更为重要。乙型肝炎重症化时肝组织内出现的明显增多的中性粒细胞，对于清除感染细胞可能是有益的，但同时也是把“双刃剑”，中性粒细胞的大量聚集可能引起过激的免疫应答，过度的炎症反应可能致使病情恶化。因此，当乙型肝炎患者肝组织内较多的中性粒细胞出现时，应注意鉴别是否发生病毒变异、重叠其他病毒感染或伴有药物性肝损伤等，警惕乙型肝炎重症化的发生。
7.中度以上的肝内胆汁淤积
肝内胆汁淤积(淤胆)，尤其是中度以上的淤胆是乙型肝炎重症化常见的组织学表现之一，可以表现为较难辨认的中央静脉周围毛细胆管内胆栓形成，广泛的伴胆管扩张的胆管内淤胆，乃至肝组织内大的胆汁湖的形成(图7-6)，显微镜下胆汁颜色可表现为暗褐色、绿色或黄色，偶尔也可呈现较难以辨认的灰白色。Van Gieson染色下胆红素呈绿色，对肝内淤胆的病理诊断有所帮助。中度以上的肝内淤胆常引起肝细胞羽毛样变性，甚至肝内淤胆性梗死。随着肝内淤胆时间的延长，2～3个正常肝细胞围绕毛细胆管的肝脏细胞间结构关系也发生局部改变，围绕毛细胆管的肝细胞数量增加，毛细胆管扩张，形成淤胆性玫瑰花结样结构，可呈现融合多核肝细胞。肝窦内可见吞噬黄褐色胆色素颗粒的Kupffer细胞。值得注意的是，尽管肝内淤胆常伴有黄疸及血清胆红素升高，但肝内淤胆的病变程度与临床症状及血清胆红素水平并非完全一致。
图7-6肝内胆汁淤积(HE染色×200)
橙黄色深染部位即胆汁淤积处，大量胆汁淤积形成胆汁湖。
二、乙型重型肝炎(肝衰竭)的病理学特征
乙型重型肝炎(肝衰竭)是肝脏最严重的症候群，临床过程凶险，病死率极高。多年来，各国学者对肝衰竭的定义、分类、诊断和治疗等问题不断进行探索，但迄今尚无一致意见。我国2006年发布的《肝衰竭诊疗指南》根据病理组织学特征和病情发展速度，将肝衰竭分为四型——急性肝衰竭(acute liver failure，ALF)、亚急性肝衰竭(subacute liver failure，SALF)、慢加急性(亚急性)肝衰竭(acute-on-chronic liver failure，ACLF)和慢性肝衰竭(chronic liver failure，CLF)。HBV感染是我国肝衰竭发生最常见的病因。临床上，肝衰竭患者肝功能常快速恶化，病情累及肝外器官，导致高的短期死亡率。国际上对ALF和CLF的诊疗方案已达成一定共识，其临床管理方法在全球范围内被广泛接受，但对ACLF的定义和管理尚存在争议。
肝衰竭共同的病理学基础为广泛的肝坏死(大块、亚大块或桥接坏死)和肝细胞再生(生理性或病理性)，贯穿于各型肝衰竭的临床病理过程，肝细胞的坏死范围和程度与各型肝衰竭的预后密切相关。肝细胞的死亡方式以坏死为主，且细胞凋亡、焦亡及自噬等细胞死亡方式并存。肝衰竭的基本病变：①大块、亚大块或桥接坏死伴或不伴重度肝细胞变性：坏死区以肝腺泡3带为主，向小叶周边发展，其中药物和病毒引起的坏死类型有差异。②多腺泡坏死：波及全小叶者称大块坏死，Scheuer称之为多腺泡坏死。③桥接坏死：坏死融合沿3带扩展，连接于汇管区及中央静脉则称桥接坏死。④宽阔的桥接坏死，即广泛的3带坏死也称亚大块坏死，亚大块坏死的范围一般少于肝实质的2/3。⑤大块坏死：死亡病例多系大块坏死，坏死范围多大于肝实质的2/3。肝衰竭存活病例多为不同程度的桥接坏死或亚大块坏死，坏死范围往往小于1/2，此外患者预后还取决于残存肝细胞的变性严重程度，肝脏再生能力，以及患者的年龄及治疗措施等因素。
ALF强调的是一次性打击导致的一致性大块或亚大块坏死，SALF系多次打击引起的新旧病变交杂的亚大块或大块性肝坏死，ACLF是在慢性肝病背景基础上发生的一次或多次打击导致的广泛肝细胞坏死，CLF在组织学上呈小结节或大小结节混合性肝硬化，纤维间隔为以Ⅰ型胶原为主的致密宽隔，Laennec分期多为F4c，肝实质细胞数量及功能显著下降，并呈现明显的肝内血管结构异常及血循环紊乱，肝脏易见炎症活动病变。肝细胞死亡引发大量炎性细胞在肝脏募集和Kupffer细胞过度激活，导致免疫介导的肝脏病理损伤，以及炎症激活后引发的全身炎症反应综合征，是肝衰竭致多器官功能衰竭的主要病理生理机制。
1.急性肝衰竭
急性肝衰竭是以起病急，无基础肝病史，发病2 周内出现Ⅱ度以上肝性脑病为特征的肝衰竭症候群。急性肝衰竭发病迅速，有严重的肝损伤和凝血功能障碍，国际标准化比值(international normalized ratio，INR)在1.5以下，患者多数没有慢性肝损伤背景，病程在4周以内，死亡率高。以往对急性重型肝炎病变的认识多来自尸检，随着肝穿刺和病理检查技术的成熟和普及，我们对急性肝衰竭的研究不断深入，对其坏死病变的发展过程进一步了解，并可根据其坏死范围及类型判断预后和转归。
急性肝衰竭时，肝脏大体显著萎缩，以肝左叶明显，被膜皱缩，边缘薄，肝脏质地柔软，切面可呈黄色或红褐色，部分区呈红黄相间，肝重量锐减至600～700 g。
急性肝衰竭的组织病理学表现强调一次性打击的一致性的大块性(>2/3肝小叶)或亚大块性坏死(1/3～2/3肝小叶)，网状支架不塌陷或少量不完全性塌陷。肝细胞索解离，肝细胞溶解，再生不明显，存活肝细胞往往呈明显气球样变，坏死区肝窦扩张、充血、出血，炎性细胞浸润，Kupffer细胞增生，可有胆汁淤积。病程数天后坏死灶周围出现胆管样或腺泡样肝细胞，沿网架有序增生。ALF患者中，大块坏死组患者多在短期内死亡，所以肝脏组织学形态比较单一；非大块坏死组患者生存率高，存活肝细胞中变性与再生并存，由于修复迅速，随肝穿刺时间不同，形态亦多样。肝细胞坏死量与预后紧密相关，坏死超过70%者，多不能存活，坏死不超过50%者，随着肝细胞迅速再生，可有望恢复，若发生弥漫性小泡性脂肪性变，预后往往较差。
急性肝衰竭肝细胞再生，包含以下三条途径：①前体肝细胞或干细胞动员；②残存肝细胞增生分化；③新生的肝细胞和具有双向分化潜能的胆管样肝细胞分化。再生的肝细胞，大核，双核，多核，甚至出现假腺样排布，细胞的胞质比较丰富，嗜碱性。再生肝细胞的修复及时充分，患者生存率高；若坏死区域大且广泛，肝细胞再生修复又无法及时跟进，则患者预后差，死亡率较高。以往病理上重点强调亚急性肝衰竭肝细胞与胆管的增生，而相对忽视急性肝衰竭的细胞再生问题。依据笔者的资料，部分急性肝衰竭病例肝组织在发病后的4天内即可出现明显的胆管样或腺泡样肝细胞再生，这些再生的肝细胞呈白蛋白和CK18、CK19共表达，提示这些再生的细胞具有肝细胞与胆管细胞双重标志，推测可能源自肝脏多功能干细胞。急性肝衰竭时存活肝细胞的再生形式有其独特之处，存活肝细胞中变性与再生并存。由于修复迅速，随肝穿刺时间不同，形态亦多样。再生肝细胞很少见到通常所见的双核、大核或核分裂，常见到的是再生肝细胞胞体肿大，胞质周缘透明，中心略嗜碱。由于细胞肿大、胞质透明，有时难与严重的气球样变相鉴别；有时可见胞质内有胆汁颗粒，毛细胆管内有胆栓，加上细胞肿大透明，又很像胆盐淤积所致的羽毛样变。但是这种细胞肿大不像一般羽毛样变呈小团散在，也不像重度气球样变排列紊乱，而常呈有极向的腺样排列，已知后者为肝细胞增生的标志，经连续肝穿刺也证明其再生迅速。Nayak 等也提出急性肝衰竭恢复过程呈现肝细胞肿大提示预后良好；欧洲12 个肝移植中心连续肝穿刺也证明大块坏死的急性肝衰竭患者行部分肝移植手术后12天原肝内再生肝细胞肿大，相连成片，而且在2个月后小叶结构即基本恢复。这种再生性肿大肝细胞所呈现的空泡变、淤胆及腺管样结构随再生的进展将逐渐消失。
急性肝衰竭中肝活检的两种适应证如下：①为病毒感染、自身免疫性肝病及药物引起的肝衰竭、毒蕈摄入、Wilson病及恶性肿瘤提供诊断依据；②判断患者是否患有ALF或尚未确诊的慢性肝病。由于ALF患者具有极高的出血风险，应仔细评估肝活检的潜在危险性，推荐使用全球凝血试验，如血栓弹性描记术(thromboelastography，TEG)来评估风险，经颈静脉入路被认为是ALF患者肝活检最安全和首选的途径，尽管不排除穿刺相关的出血性并发症(颈部血肿、血栓、腹膜后血肿等)，但降低了肝脏出血风险。肝活检能够帮助临床医师早期确定ALF的病因，使患者有机会进行特定的治疗，改变患者的初始预后。
2.亚急性肝衰竭
亚急性肝衰竭起病较急，发病15天至26周内出现肝衰竭症候群，无基础肝病史，总体来说和其他类型的肝衰竭有重叠，而且缺乏明确的界定，更像一种迟发的急性肝衰竭，大多由急性肝衰竭迁延而致。
亚急性肝衰竭的肝脏大体表现为肝萎缩，可见大小不一的再生结节，切面可因淤胆而呈黄绿色。组织病理学主要表现为经多次打击引起的肝组织呈新旧不等的亚大块、大块性肝坏死，或桥接坏死，较陈旧的坏死区网状纤维塌陷，或有胶原纤维沉积，存活肝细胞可有程度不等的再生，再生肝细胞呈结节状排列，常于小叶周边见细、小胆管增生和淤胆，肝窦早期充血、中期塌陷、晚期闭塞。坏死区周围出现大量小胆管和(或)胆管样肝细胞增生，往往沿塌陷网架无序增生，呈团块样、结节状再生，残留肝细胞增生；肝坏死和小胆管的再生交织在一起。肝窦早期充血、中期塌陷、晚期闭塞；较稀疏的ECM增生(以Ⅲ型胶原及非胶原基质为主)，淤胆重。
SALF在亚洲地区，如印度等地远较西方为多。Nayak等曾报告印度1985—1992 年间的42 例临床病史明确(黄疸进行性加深4 周，中至重度腹水，伴或不伴肝昏迷)的SALF病例。预后和转归与坏死范围和剩余肝细胞增生状态有关，如肝细胞肿大者，增生活跃，胞质较丰富者预后较好，肝细胞小而密集且无增生现象者预后差，并称之为“非反应性改变”。
SALF与ALF的组织病理学区分，主要是根据坏死病变区的一致性。ALF为一次性打击的一致性广泛性坏死(主要区别)，由于持续时间短，窦壁网架不塌陷或少量非完全塌陷，可见胆管样或腺泡样肝细胞增生较明显，淤胆可见。SALF为多次打击的新旧交杂的非一致性广泛性坏死，由于持续时间相对较长，因此肝窦早期充血，中期塌陷，晚期闭塞，其主要再生形式是大量小胆管及胆管样肝细胞增生，以Ⅲ型胶原为主的细胞外基质增生，较明显淤胆常见。在ALF肝细胞再生过程中，肝干细胞起着重要作用，再生肝细胞可表达肝细胞和胆管细胞双重标记，往往沿网状支架有序增生；SALF则呈现肝细胞与胆管细胞单向性再生，再生肝细胞排列呈现无序性。大块和亚大块坏死既可以出现在ALF，也可以出现在SALF，不能单凭肝细胞坏死的范围进行肝衰竭临床病理分型，一次性打击抑或多次打击为主要区别点。由于病程长短不同，ALF基本无明显胶原性ECM增生，而SALF呈现以Ⅲ型胶原为主的ECM增生，此型肝衰竭多发展为坏死后性肝硬化。
3.慢加急性肝衰竭
慢加急性肝衰竭是一种在慢性肝病基础上由于急性的诱发事件而出现肝功能急剧恶化的一组临床综合征，伴随器官衰竭和较高的短期死亡率。目前对这一疾病的定义仍有争议，这些定义在描述患者慢性病表现、急性损伤事件、肝功能恶化持续的时间、器官衰竭的定义、预后评价时间等方面均有差异。为了进一步优化ACLF的定义，世界胃肠病学组织(WGO)工作组建立了新的定义，根据慢性肝病的状况将ACLF分为ABC三型：A型为无肝硬化患者，B型为代偿良好的肝硬化患者，C型为失代偿性肝硬化患者。通过比较三型患者在基础病、诱因、器官衰竭、预后方面的差异，判断临床中是否有必要对患者进行区分管理。“PIRO”概念(基础病(predisposition)，损伤(injury)，感染反应(response)，器官衰竭(organ failure))可以用作描述ACLF患者病理生理改变的框架。ACLF三型比较：①基础病(predisposition，P)：在所有乙型肝炎相关慢加急性肝衰竭患者中，89.8％是单纯慢性HBV感染，另外有6.9％的人合并酗酒。有36.8％的患者在入组前接受了抗病毒治疗，A型到C型的慢性化程度依次递增。C型患者血小板计数、钠离子浓度、血清白蛋白水平均为最低。而A型非肝硬化基础上的肝衰竭患者最年轻，转氨酶水平和HBV DNA水平最高，比B型和C型病程更急。②损伤(injury，I)：A型患者以HBV再激活为主要诱因，而B型和C型以细菌感染为主，同时消化道出血在B型和C型中相较于A型更加常见。③感染反应(response，R)：肝硬化患者(B型或C型)C反应蛋白水平明显高于非肝硬化患者(A型)。④器官衰竭(organ failure，O)：A型肝衰竭患者中肾衰竭和凝血衰竭所占比重突出，明显高于B型和C型患者，而C型患者肾衰竭的比例明显高于A型患者。
这三型肝衰竭，具有显著不同的慢性病表现。在此基础上，不同的诱因均可以使疾病进展为肝衰竭，发展为肝衰竭后在疾病表现、器官损伤、预后方面也有着显著不同的特点。因此慢加急性肝衰竭基于肝脏状况分为三型是合理的，此定义可以规范临床的管理，有助于在临床中做到早期诊断、明确疾病的病因及诱因、精准评估病情和预后以及早期治疗干预的效果，从而改善患者的临床转归。
ACLF是在慢性肝病基础上出现的急性肝功能失代偿，患者肝脏的大体表现因慢性肝病的不同阶段而有所差异，例如，肝硬化阶段发生的ACLF，除肝脏萎缩外，还重叠有肝硬化结节形成的大体病变表现。ACLF的组织学表现主要为在慢性肝病病理损害的基础上，发生新的程度不等的肝细胞坏死性病变，如肝细胞灶状坏死、桥接坏死、融合性坏死、大块坏死、亚大块坏死等。常见的慢性改变如下：塌陷的肝小叶区或汇管区纤维组织增生，伴明显胶原化，形成大量纤维间隔及星芒状瘢痕，或形成弓形纤维束；肝小叶结构紊乱或消失，中央静脉偏移，形成假小叶结构；肝板辐射延伸方向不一致，常见多细胞肝板，或肝细胞被挤压，肝细胞异形性增生，瘤样细胞出现。
患者预后的影响因素：①急性打击造成的坏死程度和范围；②背景肝病的程度；③肝细胞的再生能力及其他因素。部分病例无肝硬化背景肝病，但出现肝衰竭，即肝硬化前肝功能衰竭，这种情况有时不易察觉。ACLF患者早期活检具有必要性，结合组织学诊断和临床指标能够鉴别急性打击损伤类型，并通过积极的重症监护、支持性护理及营养，以及疾病病因治疗减轻肝脏损伤。肝活检能够指导病因治疗，如HBV相关ACLF的抗病毒治疗，严重酒精性肝炎和自身免疫性肝炎的激素治疗，可实现近50%的无须肝移植生存目标。在标准临床治疗失败后，最终治疗选择LT，组织病理学评价可以预测ACLF患者LT预后。在ACLF患者因严重的凝血机制障碍和大量腹水情况下，常规肝活检难以进行，如需要肝活检病理诊断或评价，建议采用经颈静脉肝活检。
4.慢性肝衰竭
慢性肝衰竭是在肝硬化基础上，肝功能进行性减退导致的以腹水、门静脉高压、凝血功能障碍和肝性脑病等为主要表现的慢性肝功能失代偿。
慢性肝衰竭患者的肝脏大体主要表现为肝脏明显萎缩，大小不等的硬化结节形成。其组织病理学改变主要为肝硬化的组织学表现，即弥漫性肝脏纤维化，肝硬化结节形成，可伴有分布不均的肝细胞坏死。以小结节性或大小结节混合肝硬化为主，纤维间隔多为致密宽隔，以粗大的Ⅰ型胶原为主。肝实质细胞比例显著减少，肝细胞功能严重下降，为“无效肝细胞再生”，并出现明显的肝内血管结构异常及血循环紊乱；失代偿期肝硬化可表现为肝脏炎症病变活动，呈现肝细胞气球样变、大泡性脂变，假小叶内灶性炎及纤维间隔周围界面炎。Laennec分期以F4c为主，少数为F4b。对于CLF患者，肝移植手术仍然是患者长期生存的唯一选择，肝活检组织学评价对于肝移植手术时机的选择具有较重要的参考价值。
三、特殊乙型肝炎重症化类型的病理学特征
乙型肝炎的疾病发展是HBV感染与机体反应相互作用的过程，乙型肝炎重症化的发生多由病毒载量明显增加和(或)机体免疫清除力低下导致，HBV大量复制可激活肝细胞死亡途径，致使肝脏炎症坏死病变加重。此外，HBV重叠其他病毒(如HCV、HIV等)感染，或重叠药物、酒精等致病因素时，也可影响疾病的进展。
1.纤维淤胆性肝炎
纤维淤胆性肝炎(fibrosing cholestatichepatitis，FCH)是一种新的临床病理类型，它发生于各种原因引起的严重免疫抑制状态下，特别是器官移植后大量使用免疫抑制剂的肝炎病毒感染者，因服用免疫抑制剂，HBV在受者体内迅速大量复制，以致肝炎迅速进展，肝功能进行性衰竭。
纤维淤胆性肝炎的病理学特点如下：自门管区向肝窦周围延伸的纤维化条带，并包绕胆管上皮的基板；显著肝内淤胆，肝细胞内淤胆，小胆管内胆栓形成；肝细胞气球样变伴细胞消失；大量毛玻璃样肝细胞；轻至中度混合性炎性反应(图7-7)。
图7-7纤维淤胆性肝炎(HE染色×400)
可见显著的肝内淤胆(黑色箭头所示)及肝细胞气球样变或羽毛状变性(红色箭头所示)，大量毛玻璃样肝细胞(蓝色箭头所示)，伴炎性反应(绿色箭头所示)。
FCH可迅速发展为肝衰竭，伴有凝血功能障碍和肝性脑病，多在数周至数月死亡。
2.乙型肝炎重叠其他病毒感染
由于HBV、HCV和HIV等存在共同的传播方式，因此这些病毒的重叠感染临床上并不少见。
世界上5%～20%的慢性HBV感染者携带HCV抗体，全球HBV和HCV重叠感染患者有700万～2000万。研究表明，HBV和HCV重叠感染时可促进胶原蛋白的合成，促使疾病向肝纤维化方向发展。与单纯性乙型肝炎比较，HBV和HCV重叠感染时肝脏纤维化程度和炎症坏死程度均更加严重，研究结果显示，HBV和HCV重叠感染能够促进CHB的疾病进展，引起肝脏功能严重受损而导致重症化，增加CHB发展为肝硬化、肝癌、肝衰竭的概率。
HBV和HIV重叠感染时，HIV感染可以影响HBV的自然史，加速向终末期肝病和肝硬化发展，而HIV引起的免疫缺陷助长了HBV的复制，严重者可引起纤维淤胆性肝炎。HBV和HIV重叠感染者的肝组织中，纤维化程度也较单纯CHB者更重。(https://www.daowen.com)
3.乙型肝炎重叠药物、酒精性肝损伤
乙型肝炎重叠药物、酒精性肝损伤的病例并不少见，即便是抗病毒药物，也可导致乙型肝炎重症化，既往已有抗乙型肝炎病毒治疗药物拉米夫定引起急性肝衰竭，导致乙型肝炎患者死亡的病例报道，滥用或不规范用药、酗酒已成为乙型肝炎重症化的常见原因之一。其病理学表现为乙型肝炎病变的基础上重叠有药物或酒精性肝损伤的病理学特征，例如，重叠药物性肝损伤引起的乙型肝炎重症化时，肝组织表现为乙型肝炎基础上伴有药物性肝损伤的组织学特点，如肝组织内浸润的嗜酸性粒细胞和中性粒细胞的比例明显增多，肝腺泡3带缺乏炎性细胞浸润性融合性坏死，以及毛细胆管性淤胆等。
综上所述，乙型肝炎重症化有其相对应的组织病理学特征，掌握这些特征，不但可以帮助临床正确地判定病情，进行有效治疗，而且对于防止乙型肝炎重症化的发生具有重要预警意义。需要注意的是，尽管组织病理学检查在乙型肝炎肝衰竭的诊断、分类及预后判定上具有重要价值，但由于肝衰竭患者的凝血功能严重降低，实施肝穿刺检查具有一定的风险，在临床工作中应特别注意掌握肝穿刺适应证。
四、肝衰竭致其他器官衰竭的病理学基础
肝衰竭可导致肝外单个器官或多个器官衰竭，譬如急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)、肝肾综合征(hepatorenal syndrome，HRS)、肝肺综合征(hepatopulmonary syndrome，HPS)、肝性脑病(hepatic encephalopathy，HE)和多器官功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)等。AKI在ALF患者中较常见，国内外指南推荐AKI的诊断与管理参照International Club of Ascites制定的KDIGO指南和共识。HRS的主要病理生理机制为肾脏血容量灌注不足，肾小球滤过膜损伤，系膜细胞增生，滤过膜通透性增加，肾小管可有缺血性损伤，表现为肾小管上皮细胞肿胀、凋亡，管腔内颗粒或蛋白管型。HRS主要出现在肝硬化失代偿基础上，肺脏血管紊乱，主要表现为缺氧，肺内小血管扩张，尤其是肺小动脉扩张，小动脉壁增厚，这些病理改变明显增加患者死亡率。HE的病理改变主要为脑组织水肿。肝衰竭引发的MODS能够引起全身性微血管血栓，脾脏巨噬细胞激活，大量溶酶体颗粒释放出现衰竭空泡，淋巴结、脾脏白髓显著减少乃至消失，呈现大量细胞碎片，即免疫器官“衰竭貌”，患者死亡率高达50%～90%。
五、肝衰竭的病理机制
肝衰竭患者肝组织中的大量肝细胞死亡是导致肝功能衰竭的直接原因，肝细胞的死亡方式以坏死为主，且细胞凋亡、自噬、焦亡等多种细胞死亡方式共存。ALF、SALF和ACLF患者肝组织中往往浸润大量的炎性细胞，包括淋巴细胞、中性粒细胞、活化的Kupffer细胞或巨噬细胞，炎性坏死的程度及类型是决定肝衰竭临床发展和预后的重要因素。肝衰竭的发生和发展与全身性炎症反应密切相关，全身性炎症反应的激活可能引发肝脏炎症，细胞凋亡和肝细胞坏死及复杂的免疫反应(如募集粒细胞从骨髓迁移到外周血)，导致淋巴细胞生成受损和细胞坏死，从而引起淋巴细胞数量减少。在炎性应激下，中性粒细胞、淋巴细胞和单核细胞通过分泌细胞因子与实质细胞和非实质细胞相互作用，从而促进疾病的发展。一方面，大量的肝细胞死亡引发免疫细胞激活和炎性细胞的肝脏募集，导致免疫介导的肝损伤；另一方面，炎症反应过度激活导致全身炎症反应综合征，致使MODS和抗微生物反应缺陷(defective antimicrobial response)，因此，ALF和ACLF可显示出“败血症样”免疫麻痹。Kupffer细胞在肝损伤后，通过感知肝细胞介导的警报素释放，大量激活并瀑布式释放细胞因子及炎症介质，从而将中性粒细胞和单核细胞从血液、骨髓等肝外组织募集到损伤部位，进一步加重炎症损伤反应。研究显示，ALF患者中白细胞介素(interleukin，IL)-12，干扰素(interferon-gamma，IFN-γ)和IL-10在肝内的表达失衡，循环的炎性细胞因子，包括肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、IL-1、IL-6和IL-8水平显著升高，且与全身炎症反应程度相关，因此，测定循环中的促炎细胞因子水平对肝衰竭预后判断有参考价值。ALF患者肝细胞过表达Fas，大量浸润淋巴细胞中FasL上调，血清可溶性FasL显著升高。有研究显示，肝衰竭时肝细胞可以通过穿孔素依赖方式引发细胞死亡，如D-半乳糖胺/脂多糖(D-Gal/LPS)相关肝衰竭中肝细胞凋亡不仅由TNF-α依赖性Fas/FasL细胞毒性介导，还涉及穿孔素/颗粒酶细胞死亡途径。
各型肝衰竭有其相对的组织病理学特征，鉴于肝细胞坏死范围和程度与肝衰竭的预后密切相关，组织学上如何量化评价肝脏坏死严重程度及肝细胞再生潜能是未来病理学研究待解决的课题；各型肝衰竭的自然史、临床病理分型、发病时相的划分及与国际分类方案接轨等问题也是未来的研究热点；寻找能够反映各型肝衰竭病变程度、进展及预后的敏感特异性生物学标志，指导临床肝衰竭的治疗与管理是未来研究的重要问题；各型肝衰竭的病因各异，发生与进展机制尚未完全阐明。上述问题的解决，无疑对肝衰竭的诊断、治疗及预后判断具有重要临床意义。
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