第三节 肝性脑病
张大志 张琼方
肝性脑病(hepatic encephalopathy，HE)是临床上常见的一种由严重的肝脏功能失代偿或障碍引起的以代谢紊乱为基础的神经精神异常综合征，其主要表现为神经精神异常、意识障碍，甚至昏迷，是严重肝病常见的并发症及死亡原因之一。因发病机制复杂，临床表现、严重程度差异很大。
一、肝性脑病的概念及临床分型
(一)肝性脑病的概念
肝性脑病(HE)是由急、慢性肝功能严重障碍或门静脉-体循环分流异常所致的、以代谢紊乱为基础的、排除了其他已知脑病的轻重程度不同的神经精神异常综合征。该综合征具有潜在的可逆性。临床上可以表现为程度不同和范围较广的神经精神异常，从只有用智力测验或电生理检测方法才能检测到的轻微异常，到人格改变、行为异常、智力减退，甚至发生不同程度的意识障碍。近年来随着基础和临床研究的进展，人们对HE，尤其是轻微HE(minimalhepatic encephalopathy，MHE)有了进一步的认识。过去所称的肝性昏迷(hepatic coma)，在现在看来只是HE中程度严重的一期，并不能代表HE的全部。
(二)肝性脑病的分型
2003年世界消化病协会根据HE病因的不同，建议将HE分为下列三种类型(表8-2)。
表8-2HE分型
A型：急性肝衰竭(acute liver failure)相关HE，常于起病2周内出现脑病症状。亚急性肝衰竭时，HE出现于第2～12周，可有诱因。
B型：门体旁路型(portal systemic bypass)HE，患者存在明显的门体分流，但无肝脏本身的疾病，肝组织学检查正常。临床表现和肝硬化伴HE者相似。这种门体分流可以是自发的或由外科手术或介入手术造成的。例如，先天性血管畸形、肝内或肝外门静脉部分阻塞(包括外伤、类癌、骨髓增殖性疾病等引起的高凝状态所致的门静脉及其分支栓塞或血栓形成)，以及淋巴瘤、转移性肿瘤、胆管细胞癌压迫产生的门静脉高压，而引起门体分流。
C型：慢性肝病、肝硬化相关HE，通常伴门静脉高压和(或)门体分流，是HE中最为常见的类型。
其中肝衰竭是肝性脑病发生的主要因素，而门体分流居于次要地位。
中国2018年《肝硬化肝性脑病诊疗指南》不再细分亚型，C型HE的亚型只包括发作性HE(伴诱因)。
二、发病机制
HE发病机制迄今尚未完全阐明，目前已提出多种学说。一般认为HE发生的疾病基础是急、慢性肝功能失调和(或)门体分流，导致肠道吸收的毒性物质不能由(或不经过)肝脏解毒、清除，直接进入体循环，透过血脑屏障到达脑组织而引起中枢神经系统功能紊乱，是多种因素综合作用的结果。其中高血氨仍是公认的关键因素之一，特别是在慢性肝病、肝硬化和(或)门体分流相关的ＨＥ中。假性神经递质、γ-氨基丁酸/苯二氮(gama aminobutyric acid/benzodiazepine，GABA/BZ)复合体、支链氨基酸与芳香族氨基酸比例失衡、脑细胞水肿、肝星状细胞功能失调、硫醇、短链脂肪酸、锰沉积、脑干网状系统功能紊乱等也参与其发生。
(一)氨中毒学说
氨代谢紊乱引起的氨中毒是HE的最重要发病机制。在严重肝病时，主要是肠道来源的氨生成和吸收增加，而过多的氨由于肝实质严重损害不能通过鸟氨酸循环合成尿素来充分清除，且存在门体分流时，肠道的氨未经肝解毒而直接进入体循环，导致血氨增高，高含量的血氨能通过血脑屏障进入脑组织，除了干扰脑能量代谢、神经递质和神经细胞膜离子转运外，还能通过增加脑水肿、改变基因表达(如星形细胞谷氨酸盐载体、星形细胞结构蛋白、胶质纤维酸性蛋白、外周型BZ受体和水通道蛋白4等)及诱导线粒体膜通透性改变(MPT)等作用产生对中枢神经系统的毒性。由于脑内缺乏参与鸟氨酸循环的酶，脑内清除氨主要依靠谷氨酰胺合成途径，即氨通过与α-酮戊二酸结合成谷氨酸、谷氨酸与氨结合生成谷氨酰胺，这一过程需要在大量三磷酸腺苷的供能条件下，消耗大量的α-酮戊二酸等代谢物质而实现，从而干扰了脑能量代谢，使大脑细胞的能量供应不足。血氨已被证实可改变参与调控星形胶质细胞摄取和神经递质释放基因(如血小板反应蛋白1)的表达。降低血氨治疗可降低星形胶质细胞中血小板反应蛋白1的表达，从而降低神经细胞中突触蛋白的表达。谷氨酸是脑内重要的兴奋性神经递质，谷氨酸缺乏则使大脑抑制增加。由于谷氨酰胺合成酶存在于肝星状细胞中，故谷氨酸氨基化生成谷氨酰胺的解毒作用完成于肝星状细胞。谷氨酰胺是一种很强的细胞内渗透剂，其增加可导致脑细胞肿胀。研究发现，脑脊液和脑中谷氨酰胺的含量与HE的程度有较好相关性。HE时，超量的氨经谷氨酰胺合成酶的作用，不仅使具有活性的谷氨酸形成减少，还消耗了大量能量，并导致谷氨酰胺蓄积，细胞内渗透压增高，进而使细胞肿胀，肿胀肝星状细胞的功能受损进一步影响氨的代谢，影响神经细胞有效摄入或释放细胞外离子和神经递质的能力，并上调自身表达外周型BZ受体(转位蛋白，18kD)刺激神经胶质细胞合成神经类固醇(异甾烷醇酮)，后者同内源性BZ物质一样可增强GABA能神经张力，出现HE的表现(图8-1)。
图8-1HE发病机制示意图
注：Ammonia(NH3)，氨；Bacteria，细菌；Brush border mucosal enzyme，刷状缘黏膜酶；Cerebral edema，脑水肿；Cirrhosis，肝硬化；Diet，食物；Endothelial dysfunction，内皮功能紊乱；Enterohepatic circulation，肠肝循环；Glutamate，谷氨酸；Glutaminase，谷氨酰胺酶；Glutamine，谷氨酰胺；Glutamine synthase，谷氨酰胺合成酶；Inflammation，炎症；Muscle glutamine synthase，肌肉谷氨酰胺合成酶；Portocaval shunt，门腔静脉分流术；Urea，尿素；Urea cycle，尿素循环；Urinary excretion，尿中排泄。
新近研究发现，HE患者脑氨代谢率升高，氨从血中经血脑屏障转移至脑中，因此，即使血氨正常也会发生脑功能障碍，这就部分解释了血氨不高的情况下发生HE及降血氨治疗不一定能完全达到预期目的的原因。另外，必须指出的是，越来越多的证据表明，血氨及其代谢异常与系统性炎症、神经类固醇、氧化应激及硝化应激、锰中毒、GABA/BZ等机制有协同作用。
(二)GABA/BZ受体学说
GABA是哺乳动物大脑的主要抑制性神经递质。血浆中的GABA由谷氨酸经肠道细菌谷氨酸脱羧酶作用衍生而来，肝衰竭和门体分流时，一方面肝对GABA的清除明显降低，另一方面GABA可绕过肝直接进入体循环，导致血中GABA浓度增高。随着GABA穿过异常的血脑屏障的增多，脑脊液和脑组织的浓度也增加。另外，部分患者或动物模型的血和脑脊液中发现有内源性BZ类物质，大脑突触后神经细胞膜面的GABA受体显著增多。这种受体不仅能与GABA结合，在受体表面的不同部位也能与巴比妥类(barbiturate，BARB)和BZ物质结合，故称为GABA/BZ复合受体或超级受体复合物。在肝功能严重受损时，这一复合受体与其三种配体的结合位点的亲和力亦增高。GABA、BARB或BZ中任何一种与复合受体结合，都能促进氯离子由神经细胞膜的离子通道进入突触后神经细胞的细胞质，使膜超极化，引起神经传导抑制。约30%患者经GABA受体拮抗剂或BZ受体拮抗剂治疗后，症状有所减轻。有学者提出GABA/BZ与氨可协同引起HE，近期还有对于不同于中枢GABA相关的外周型BZ受体的作用的研究。未阐明的问题依然存在，包括内源性BZ物质的来源、增加的GABA或BZ的程度与疾病的相关性等。因此，以降低HE患者血氨浓度并显著减少已增加的GABA能神经张力为手段，来促使患者的中枢神经功能恢复到正常生理水平为目的的治疗方法有一定依据，但也非完全有效。多种已知或未知的因素之间的相互作用可产生HE患者氨水平的不同、对BZ受体拮抗剂反应的不同、降氨处理效果的不同等现象。
(三)假性神经递质和氨基酸代谢失衡学说
这种学说主要与作为真性神经递质(包括去甲肾上腺素、多巴胺等)前体的芳香族氨基酸代谢有关。由于肝解毒功能降低或门体分流形成，肠道产生的胺类(如苯乙胺和酪胺等)在肝内清除发生障碍，导致苯乙胺和酪胺在体循环中的浓度增高，大量的苯乙胺和酪胺透过血脑屏障进入脑内，在β-羟化酶的作用下分别生成苯乙醇胺和β-多巴胺。这两种物质在化学结构上与去甲肾上腺素和多巴胺十分相似，可被脑干网状结构中的肾上腺素能神经细胞摄取、储存和释放，但其对突触后膜的生理效应很低，仅相当于去甲肾上腺素1/10左右，所以两者被称为假性神经递质，当其在神经突触堆积至一定程度时，则排挤或取代正常神经递质，致使神经传导发生障碍。研究还发现，肝硬化失代偿患者血浆芳香族氨基酸(aromatic amino acid，AAA，如苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸等)增多而支链氨基酸(branched-chain amino acid，BCAA，如缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸等)减少。两组氨基酸代谢呈不平衡现象。前组在肝中代谢分解，肝衰竭时分解减少，故血浓度增高。后组在骨骼肌而不在肝中代谢分解，胰岛素有促使这类氨基酸进入肌肉的作用。肝衰竭时由于胰岛素在肝内的灭活作用降低，血浓度升高，因而促使支链氨基酸大量进入肌肉组织，故血浓度降低。最后使BCAA/AAA值由正常的(3～3.5)∶1降低至1∶1或更低。在相互竞争和排斥的过程中，通过血脑屏障进入大脑的BCAA减少，而AAA增多，使脑内假性神经递质增多而正常神经递质的合成减少，最终导致HE的发生。
(四)锰中毒学说
流行病学资料提示锰中毒和HE的锥体外系症状相似。肝是锰排泄的重要器官，当其功能受到影响或存在门体分流及胆汁排泄减少时均可使血锰浓度升高。通过MRI的T1加权发现80%以上急性肝炎和肝硬化患者血液中锰含量急剧增高，HE患者大脑基底神经节中苍白球密度增高(部分高2～7倍)，组织学检查证实为锰沉积而致，而在肝移植后锰沉积消退，提示可能引起多巴胺功能紊乱。锰沉积除直接对脑组织造成损伤外，还影响5-羟色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)、去甲肾上腺素和GABA等神经递质的功能，也造成星形细胞功能障碍，且与氨有协同作用。但血锰含量和HE的严重程度还没有持续可靠的相关性，这可能与锰的慢性沉积有关。MRI成像改变是否为锰沉积的特征性表现，还有待更多的研究证实。清除锰对改善HE患者的症状和神经系统征象是否有效还未确定，需要进一步验证。
(五)炎症反应与氧化应激学说
炎症可导致血脑屏障破坏，从而使氨等有毒物质及促炎性细胞因子进入脑组织，引起脑实质改变和脑功能障碍。一方面，高血氨能够诱导中性粒细胞功能障碍，释放活性氧，促进机体产生氧化应激和炎症反应，造成恶性循环；另一方面，炎症过程所产生的细胞因子又反过来加重肝损伤，增加HE发生率。脑氧化应激在肝性脑病(HE)的发病机制中起重要作用，有研究发现，葡萄糖胺合成依赖性蛋白通过上调血红素氧合酶(HO)1和NADPH氧化酶4(Nox4)触发氧化反应、内质网应激以及衰老，揭示了发生HE的新机制。基因表达分析谱显示，在肝硬化所致的HE患者中，促炎性(M1)和抗炎性(M2)小神经胶质细胞表型标志物表达上调。小神经胶质细胞的激活是促炎和抗炎信号作用的结果，在生理条件下有利于抑制小神经胶质细胞的激活，这些信号可能来自小神经胶质细胞本身，也可能是神经细胞或星形胶质细胞间信号转导的结果。而皮质酮可能参与了MHE发生过程中诱导小胶质细胞激活、突触过度修剪和运动学习障碍。
在高氨血症大鼠模型中，小神经胶质细胞和星形胶质细胞在促炎性细胞因子白细胞介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)和IL-6的作用下被激活，虽无法单独证实神经炎症的调节是高氨血症的结果，但仍提示血氨在HE中可诱发神经炎症。并且有研究对高氨血症啮齿动物模型进行谷胱甘肽抑制剂治疗，证实氧化应激与高氨血症间的协同作用是导致HE发生脑水肿的必要条件。
(六)其他学说
氨及硫醇等毒素和短链脂肪酸的协同毒性作用、5-HT假说、最近10年有学者提出的幽门螺杆菌尿素酶作用的学说、阿片类物质、内毒素及肿瘤坏死因子、褪黑素、胆汁酸水平、肠道微环境、骨骼肌减少、乙型肝炎病毒本身、脑干网状系统功能紊乱等，在HE发病机制中有所研究，并可能与其他学说有协同作用。
三、肝性脑病的常见诱发因素
A型HE因急性肝衰竭引起大量肝细胞被破坏，残存肝细胞不能有效清除毒物而导致中枢神经系统功能紊乱，相当于内源性HE，又称非氨性脑病，常无明确诱因。单纯B型HE在我国少见；慢性肝衰竭或伴有门体分流的患者，肝脏尚能处理有限的代谢毒物，一旦这些毒物产生增多，超过肝脏的代偿能力，即发生C型HE。C型HE的发生在很大程度上与下列诱因有关。这些因素实际上也是HE预防及治疗中重要的可控因素。
(一)感染与脓毒血症/全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)感染(包括腹腔、肠道、尿路和呼吸道等感染，尤以腹腔感染最为重要)是肝性脑病最常见的诱发因素。自发性腹膜炎、肺炎、尿路感染等可增加组织分解，代谢产氨增多，同时可继发脓毒血症或SIRS，大量表达的TNF-α、IL-1、IL-6等致炎因子及氧化应激反应，加重肝脏及脑损伤，还可增加血脑屏障对氨等毒性分子的通透性，促发HE。研究表明，SIRS与急性肝衰竭(acute liver failure，ALF)患者HE、脑水肿的恶化直接相关，且其程度和病死率随SIRS严重程度的增加而增加。同样SIRS也是触发以HE和肾衰竭为特征的慢性肝衰竭的常见因素。在一项有肝硬化患者参与的试验中，10例脓毒症患者口服谷氨酰胺人为诱发高氨血症可使心理智力检测结果恶化；而在炎症解除后其作用不明显，TNF-α等水平随之降低，表明感染及其诱导的炎症介质加强了高血氨的脑毒性作用。据此，有学者提出SIRS可能是一种独立的HE发病机制，而非诱因。
(二)摄入过量的含氮物质
慢性肝衰竭或伴有门体分流的患者对蛋白质食物的耐受性较差，尤其是动物蛋白，若患者进食过多，蛋白质在肠道被细菌分解可产生大量氨及AAA，进而诱发HE。口服尿素、甲硫氨酸等使含氮物质吸收增加，也可使血氨升高而诱发HE。
(三)消化道大出血
消化道大出血导致肠道内大量积血，每100mL血相当于食入15～20 g蛋白质，可使肠道产氨增加，同时由于血液中缺乏异亮氨酸，当积血消化吸收后，血中亮氨酸、缬氨酸增加，刺激支链氨基酸脱氢酶活性增加，使血中BCAA分解增加，加重了BCAA与AAA比例的失衡。失血后血容量不足，脑缺血、缺氧，还可增加中枢神经系统对氨及其他毒性物质的敏感性。
(四)水、电解质紊乱
低血钠能影响细胞内、外渗透压而导致脑水肿，诱发HE；低血钾常合并代谢性碱中毒，应用大量利尿药或放腹水亦可引起碱中毒，氨易被肠道吸收或通过血脑屏障而诱发HE。
(五)氮质血症
各种原因所造成的血容量不足、厌食、腹泻或限制液体用量、应用大量利尿药或大量放腹水，均可诱发肾前性氮质血症；肝肾综合征或其他原因所致的肾性氮质血症，均可导致血氨升高。
(六)便秘及肠梗阻
便秘及肠梗阻使肠道来源的氨及其他毒性物质与肠黏膜的接触时间延长，吸收增加。
(七)低血糖
可使脑内脱氨作用降低。
(八)镇静催眠药
镇静催眠药可直接与脑内GABA/BZ受体结合，对大脑产生抑制作用。
(九)TIPS术后
TIPS术后HE的发生率增加，TIPS术后HE的发生与术前肝功能储备状态、有无HE病史、支架类型及直径等因素有关。
(十)质子泵抑制剂
质子泵抑制剂可能导致小肠细菌过度生长，从而增加肝硬化患者发生HE的风险，且风险随用药量和疗程增加而增加。
四、肝性脑病的病理改变
A型HE患者脑部常无明显的解剖异常，但38%~50%有脑水肿，可能是本症的继发性改变。C型患者可能出现大脑、小脑灰质及皮质下组织的原浆性星形细胞肥大和增多，病程较长者则出现不同程度的脑萎缩(尤其是酒精性肝硬化患者)，大脑皮质变薄，神经细胞及神经纤维消失，皮质深部有片状坏死，甚至小脑和基底部也可受累。
五、肝性脑病的临床表现及分期
HE的临床表现因基础疾病的性质及肝细胞损伤的程度、快慢、诱因的不同而很不一致，且和其他代谢性脑病相比并无特异性。HE早期表现为轻微肝性脑病(minimalhepatic encephalopathy，MHE)，常无明确的临床症状，只有通过神经心理测试及智力测试才能测出，进一步可发展为有症状型HE。MHE是HE发病过程中的一个非常隐匿的阶段，其定义为肝硬化患者出现神经心理学/神经生理学异常而无定向力障碍、无扑翼样震颤等，即认知功能正常；其发病率高达25％~39.9％。发病率的高低与年龄、性别、吸烟及受教育程度无关，而与Child-Pugh分级有明确关系。
A型HE发生在急性肝衰竭基础上，患者常在起病数日内由轻度的意识错乱迅速陷入深昏迷，甚至死亡，并伴有急性肝衰竭的表现，如黄疸、出血、凝血酶原活动度降低等。C型HE以慢性反复发作的性格、行为改变，甚至木僵、昏迷为特征，常伴有肌张力增高、腱反射亢进、扑翼样震颤、踝阵挛阳性，或巴宾斯基征阳性等神经系统异常。多数患者在初期为复发型，随后症状转为持续型。常有高蛋白饮食等诱因，亦可以是自发的或在停用HE治疗药物后发生。C型HE患者除有脑病表现外，还常伴有慢性肝损伤、肝硬化等表现。
目前强调HE的发生是一个连续的疾病进展过程，应当将其看作是程度和范围广泛的神经精神异常，而非各个孤立的临床阶段。为了观察脑病的动态变化，有利于早期诊断和处理及分析疗效，一般根据患者意识障碍程度、神经系统表现和脑电图改变，将HE进行分级及量化评价。目前国内外应用最广泛的仍是West-Haven分级标准，它将HE分为0～4级。但该分级标准对于0级(可能是MHE)及1级判别的主观性很强。MHE患者没有能觉察的人格或行为异常变化，神经系统体征正常，但神经心理测试异常。而1级HE临床表现中，欣快或抑郁或注意时间缩短等征象难以识别，只有了解患者性格的细心亲属才能洞悉患者轻度认知功能异常变化，在临床实践及多中心研究中重复性和可操作性较差。为方便国际交流和指导临床实践，近年来国际肝性脑病和氮代谢协会(International Society on Hepatic Encephalopathy and Nitrogen Metabolism，ISHEN)提出的肝硬化神经认知功能变化谱(spectrum of neuro-cognitive impairment in cirrhosis)分级标准中，建议将MHE和West-Haven分级0级、1级HE统称为隐匿性肝性脑病(coverthepatic encephalopathy，CHE)；若出现性格、行为改变及昏迷等神经精神异常，属于West-Haven分级2～4级HE，称为显性肝性脑病(OHE)(图8-2)。在临床随访中，MHE患者中3年累计发生OHE者占56％，这些患者的与健康相关的整体生活质量、驾驶安全性、工作效率及社会经济地位显著降低，且其他并发症发生率和病死率显著增加。而OHE恢复后，MHE可能持续存在。如果没有得到有效治疗，部分患者可进展成为OHE。因此，临床的重点是在肝硬化等终末期肝病患者中筛查MHE，故2018年《肝硬化肝性脑病诊疗指南》指出应用修订的MHE和HE 1~4级分级标准(表8-3、表8-4)。
六、实验室和辅助检查
除肝功能异常外，患者还可能出现胆红素升高、胆酶分离、凝血酶原活动度降低等表现。目前有助于HE诊断的常用的辅助检查包括血氨测定、血浆与脑脊液氨基酸分析、心理智能测试、神经生理测试、脑电图和神经影像学检查等。
(一)血氨测定
正常人空腹静脉血氨为6～35μg/L(血清)或47～65μg/Ｌ(全血)，动脉血氨含量为静脉血氨的0.5～2倍。一般认为，测定动脉血氨比静脉血氨更有意义。采集静脉血时必须方法得当，转运时用冰保存，并及时检测，静脉血氨检测结果与动脉血氨检测结果一样有效。在B型、C型HE时血氨水平升高，而A型HE的血氨多正常，因此血氨正常不能排除HE。尽管新近报道血氨水平升高程度与A型HE程度相关，但在不同临床分期患者中有明显的重叠。因此，在诊断HE时不常规推荐血氨测定。临床上亦需排除由于止血带压迫时间过长、采血后较长时间才检测、高温下转运等操作不当导致的假性血氨增高，以及肾衰竭、完全肠外营养、消化道大出血、使用类固醇激素等肝外因素导致的血氨增高。
(二)血浆与脑脊液氨基酸分析及其他
血浆BCAA减少、AAA增高，二者比值≤1(正常情况下比值>3)。研究发现，HE患者脑脊液中谷氨酸浓度增高2倍以上，苯丙氨酸和酪胺浓度亦明显增高，而丙氨酸水平更是与HE程度相关。但因需要特殊设备，普通化验室无法检测，故尚未应用于临床。
近年来有研究表明IL-6是鉴别肝硬化患者发生明显肝性脑病的高危因素。其对未来180天有无明显肝性脑病发展的预测能力高于MELD或CRP。此情况下，IL-6的理想截断值为23.5 pg/mL，敏感性和特异性分别为89.3%和89.5%，尚缺少大规模的临床数据进行验证。
(三)心理智能测试
隐匿性HE患者认知功能障碍的特征性表现是注意力缺乏、工作记忆问题及执行功能缺陷。故使用各种心理智能测试以测试患者在认知或精确运动方面的细微改变，对隐匿性HE(CHE)的诊断有重要帮助，而对显性HE(OHE)不适用。该测试方法有多种，世界胃肠病学大会(WCOG)工作小组推荐使用肝性脑病心理智能评分(psychometrichepatic encephalopathy score，PHES)和可重复神经心理状态测验(repeatable battery for the assessment of neuropsychological status，RBANS)。其中PHES包括数字连接试验A(number connection test-A，NCT-A)、数字连接试验B(number connection test-B，NCT-B)、数字符号试验(DST)、轨迹描绘试验(line-tracing test，LTT)和系列打点试验(serial dotting test)5项纸笔试验。心理智能测试相对简单、易行、廉价，是诊断轻微HE(MHE)的“金标准”。不足之处是耗时较长，欧洲的研究发现其结果受患者年龄、性别、受教育程度的影响。国内有学者采用年龄、受教育程度矫正后的NCT、DST，显示了更高的准确性和应用价值。总之，NCT、DST简单易行，可操作性强，适用于MHE流行病学调查。近年来，开发了电子数字连接试验(eNCT)等计算机软件辅助的工具，用于肝硬化患者自身认知功能障碍的监测与筛查，具有更好的重复性和可靠性。
目前，计算机辅助心理测试如控制抑制试验(inhibitory control test，ICT)、认知药物研究(CDR)实验室测试、临界闪烁融合试验(critical flicker fusion test，CFFT)等，这些检测方法与上述影响因素的相关性小，操作非常简单方便，可作为替代纸笔试验的选择。其中以ICT最为常用，有研究显示其诊断MHE的敏感性和特异性分别为87%和77%。CFFT原用于检测警戒障碍患者的临界闪烁频率，可反映大脑神经传导功能障碍。近年来在217例西班牙肝硬化患者及健康人群的对照研究中发现，CFFT可敏感地诊断出CHE，具有敏感、简易、可靠的优点，且有研究表明其在39Mz具有较高的准确性。而随着智能工具的发展，基于Stroop测试(记录识别彩色字段和书写颜色名称之间的干扰反应时间来评估精神运动速度和认知灵活性)而研发的 Encephal APP 软件得到应用，研究表明该软件具有较好的重测信度，并可以对患者进行即时检验，使用方便，适合临床使用。但应注意色盲患者无法使用该测试。另外，扫描测试(SCAN)已被证明具有判断预后的价值，但其临床应用受教育背景影响较大。新的神经心理学测试方法包括动物命名测试(animal naming test，ANT)、姿势控制及稳定性测试、多感官整合(multi-sensory integration)测试。经过统计学分析，人们认为ANT易于使用，并与HE程度和随访时HE≥2级发作的风险有关。而国外学者使用简化动物命名测试S-ANT1(即患者被要求在1min内说出尽可能多的动物名称并使用年龄和受教育程度矫正)分析表明，在ROC分析中，命名少于20只动物在有无CHE的患者中识别效果最好。如果截止值不少于23个动物名，其阴性预测值可达84%。姿势控制及稳定性测试：该项目用以评估患者对姿势和稳定性的控制能力，研究发现，MHE患者平衡模式和稳定性极限受损，可导致更高的跌倒风险。多感官整合测试：对受试者给予间隔时间很短的两种不同方式的刺激(如图像、声音)，评价患者判断刺激次序的能力。研究发现，MHE 患者的感官整合能力明显受损，表现为辨别图像和声音刺激时间间隔延长。传统的神经心理学测试方法易受年龄、受教育程度等的影响，而新的神经心理学测试方法则在一定程度上消除了这些因素的存在。但由于诊断轻微HE的检测刚刚起步，其诊断价值仍需进一步临床应用才能做出更客观的评价。
(四)神经生理测试
1.脑电图(electroencephalogram，EEG)检查
常在生化异常或精神异常出现前EEG就已有异常，主要表现为节律变慢，出现散在的或普遍性的θ波(4～7次/秒)，有时也出现α波(1～3次/秒)。这种变化通常先出现在两侧前额及顶部，逐渐向后移。EEG的变化对HE并非特异性改变，在尿毒症性脑病等其他代谢性脑病中也可以有同样的改变，但变化的严重程度与临床分期有很好的相关性，随着意识障碍加深，两侧同时出现对称的δ波及三相波。对于CHE，传统EEG检查的诊断价值较小，自动化的人工神经网络和专家系统(ANNES)与SEDACA(short epoch，dominant activity，cluster analysis)等光谱分析用计算机分析EEG的频率分布，较传统EEG检查更为客观，对早期HE的诊断有一定价值。虽然EEG早已被临床广泛研究和应用，但只有在严重HE患者中才能检测出典型的EEG改变，故临床上基本不用于HE的早期诊断，仅用于儿童HE的辅助诊断。
2.诱发电位的检测
诱发电位有多种，包括视觉诱发电位(visual evoked potential，VEP)、脑干听觉诱发电位(brainstem auditory evoked potential，BAEP)、躯体感觉诱发电位(somatosensory evoked potential，SSEP)和内源性事件相关电位(event-related potential，ERP)P300，但其中以P300诊断HE的敏感性最好。与心理智能测试相比，神经生理测试更客观，且不受年龄、受教育程度的影响，但不足的是受仪器、设备、专业人员的限制，仅用于临床研究中。
(五)影像学检查
颅脑CT及MRI检查可发现A型HE患者有脑水肿，在B型、C型HE患者中可发现额叶皮质脑萎缩，苍白球、壳核内囊T1加权信号增强，提示可能与锰沉积有关。研究显示，肝硬化及HE患者MRI表现正常的脑白质区，平均弥散度(mean diffusivity，MD)仍可显著增加，且与HE分期、血氨及神经生理、神经心理改变程度相关。一项基于体素的脑部磁共振弥散峰度成像(DKI)数据分析结果显示，MHE患者和无MHE患者的轴向峰度(AK)和峰度的部分各向异性(FA)降低，径向扩散率、轴向扩散率(AD)和平均扩散率增加，并主要表现在扣带回、颞叶和额叶皮质，表明DKI对MHE患者和无MHE患者的脑微结构异常检测有一定的价值。另有研究表明磁共振弥散峰度成像(DKI)对MHE患者大脑白质及基底神经节区变化的检测较弥散张量成像(DTI)更敏感。壳核内平均峰度(MK)值可作为诊断肝硬化患者MHE的有用指标。动脉自旋标记(arterial spin labeling，ASL)可无创检测脑血流灌注变化。研究显示MHE患者比无MHE患者脑灰质的脑血流灌注增加，且这种改变与神经心理学评分有一定相关性，但尚需大规模临床数据验证是否可作为MHE的诊断标志物。同时，近年来国内外在应用功能性核磁共振成像(fMRI)技术研究大脑认知、感觉等功能定位及病理生理机制方面取得了很大进步。采用静息态fMRI研究显示，HE患者的基底节-丘脑-皮层回路受损，功能连接的改变与HE患者认知功能的改变有关。采用局部一致性(regionalhomogeneity，ReHo)分析的静息态fMRI可作为一种无创性检查方法，用于揭示肝硬化患者的认知改变，具有重要价值。使用质子磁共振波谱分析(H-MRS)检测HE患者可发现脑部的代谢改变，包括谷氨酸与谷氨酰胺增加，肌醇、牛磺酸与胆碱减少。使用水抑制快速反转脉冲序列(FLAIR)和弥散加权成像(diffusion weighted imaging，DWI)技术检测可发现大脑半球白质及皮质脊髓束弥漫性T2加权信号增强，提示可能与脑水肿相关。但上述影像学异常改变的敏感性和特异性尚未可知，且与HE分期的相关性较差或尚不明确。因此，头颅神经影像学检查的主要意义在于排除脑血管意外、颅内肿瘤等疾病，而非对HE做出诊断。
七、诊断与鉴别诊断
依据临床表现和体征，按照West-Haven分级标准，对OHE的诊断并不困难。一般不需要做神经心理学、神经生理学及影像学等检查。诊断要点：①有引起HE的基础疾病，严重肝病和(或)广泛门体侧支循环分流；②有临床可识别的神经精神症状及体征；③排除其他导致神经精神异常的疾病，如代谢性脑病、中毒性脑病、神经系统疾病(如颅内出血、颅内感染及颅内占位)、精神疾病等情况；④特别注意寻找引起HE(C型、B型)的诱因，如感染、上消化道出血、大量放腹水等；⑤血氨升高。
MHE患者无明显的认知功能异常表现，常常需要借助特殊检查才能明确诊断，是临床关注的重点。符合以下主要诊断要点①②及③~⑥中任意一条或以上，即可诊断为MHE。
(1)主要诊断要点：①有引起HE的基础疾病，严重肝病和(或)广泛门体侧支循环分流；②传统神经心理学测试指标中至少有2项异常；③新的神经心理学测试方法(ANT、姿势控制及稳定性测试、多感官整合测试)中至少1项异常；④临界闪烁融合试验异常；⑤脑电图、视觉诱发电位、脑干听觉诱发电位异常；⑥fMRI异常。
(2)鉴别诊断要点：HE需与以下疾病鉴别。①精神障碍；以精神症状如性格改变或行为异常、失眠等为唯一突出表现的HE易被误诊为精神障碍。因此，凡遇有严重肝病或有门体分流病史的患者出现神经精神异常，应警惕HE发生的可能。②颅内病变：包括蛛网膜下腔、硬膜外或脑内出血、脑梗死、脑肿瘤、颅内感染、癫痫等。通过检查神经系统定位体征或脑膜刺激征等，结合CT、腰穿刺、动脉造影、EEG、病毒学检测等做出相应诊断。③其他代谢性脑病：包括酮症酸中毒、低血糖症、低钠血症、肾性脑病、肺性脑病等。可通过相应的原发疾病及其血液生物化学分析特点，做出鉴别诊断。④韦尼克脑病：多见于严重酒精性肝病患者，由维生素B1缺乏导致，补充维生素B1后患者症状可显著改善。⑤中毒性脑病：包括酒精性脑病、急性中毒、戒断综合征、重金属(汞、锰等)脑病，以及精神药物或水杨酸盐药物毒性反应等。通过追寻相应病史和(或)相应毒理学检测进行鉴别诊断。⑥肝硬化相关帕金森病。⑦肝性脊髓病：多发生在肝硬化基础上，以皮质脊髓侧束对称性脱髓鞘为特征性病理改变，临床表现为肢体缓慢进行性对称性痉挛性瘫痪，肌力减退，肌张力增高，痉挛性强直，腱反射亢进，常有病理反射阳性，部分患者有血氨升高。⑧获得性肝脑变性：少见且大部分为不可逆性神经功能损害，是由慢性肝病引起的一种不可逆性锥体外系综合征。患者表现为帕金森综合征、共济失调、意向性震颤、舞蹈症等运动障碍以及精神行为异常和智能障碍等神经心理学改变，fMRI有较好鉴别价值。
八、肝性脑病的治疗
HE是终末期肝病患者的主要死因之一，是多种因素综合作用引起的复杂代谢紊乱，强调从多个环节采取综合性的措施进行治疗，并根据临床类型、不同诱因及疾病的严重程度设计不同的治疗方案。中国2018年《肝硬化肝性脑病诊疗指南》强调早期识别、及时治疗是改善HE预后的关键。HE的治疗依赖于其严重程度分层管理(图8-3)。治疗原则包括及时清除诱因、尽快将急性神经精神异常恢复到基线状态、一级预防及二级预防。
图8-3HE的治疗(https://www.daowen.com)
注：引自中国2018年《肝硬化肝性脑病诊疗指南》。
针对显性HE的治疗一般包括以下几个方面：①支持治疗；②鉴别及去除诱因与可能并发的其他脑病；③病因治疗；④经验性治疗(图8-4)。
图8-4显性HE治疗方案示意图
(一)支持治疗
1.营养治疗
重点不在于限制蛋白质的摄入，其主要目的在于促进机体的合成代谢，抑制分解代谢，保持正氮平衡。为减少氨的来源，传统上建议HE患者应限制蛋白质的摄入，尤其是重症患者，应停止所有蛋白质的摄入，随病情好转逐渐增加蛋白质的摄入量直至临床耐受的最大限度。目前这个建议已受到质疑。因为大多数肝硬化患者存在营养不良，长时间限制蛋白质饮食会加重营养不良的严重程度，且负氮平衡会增加骨骼肌的动员，减少氨代谢反而可能使血氨含量增高。最近的研究显示，与限制蛋白质摄入相比，正常摄入蛋白质1.2g/(kg·d)是安全的，对血氨和HE的恢复没有负面影响。结合2009年欧洲肠外肠内营养学会(ESPEN)指南，建议在摄入蛋白质的问题上应把握以下原则：①急性期患者首日禁食蛋白质饮食，给予葡萄糖保证能量供应，不能进食者可经鼻胃管供食，短期禁食无必要；②慢性HE患者无禁食必要；③蛋白质摄入量为1～1.5g/(kg·d)；④口服或静脉使用富含支链氨基酸及必需氨基酸的制剂，可调整AAA/BCAA平衡、促进正氮平衡；⑤益生菌和益生元可增强机体对蛋白质的耐受力；⑥植物蛋白优于动物蛋白，前者含甲硫氨酸、AAA较少，含BCAA较多，还可提供纤维素，有利于维护结肠的正常菌群及酸化肠道，缩短结肠通过时间，减少氨吸收。中国2018年《肝硬化肝性脑病诊疗指南》指出HE患者蛋白质补充遵循以下原则：3~4级HE患者应禁止从肠道补充蛋白质；MHE、1~2级HE患者最初数日应限制蛋白质的摄入，控制在20g/d，随着症状的改善，每2～3天可增加10~20 g蛋白质；植物蛋白优于动物蛋白；静脉补充白蛋白较安全；慢性HE患者，应少食多餐，掺入的蛋白质宜个体化，逐渐增加蛋白质总量。
2.其他支持治疗
①维持水、电解质及酸碱平衡，保证每日进出水量的平衡；②保证能量供给30～35 kcal/(kg·d)，其中糖类占50%～60%，蛋白质占20%～30%，脂肪占10%～20%，鼓励食用蔬菜和乳制品；③酌情补充维生素和微量元素；④积极纠正低钾血症、高钾血症、低钠血症、低钙血症、低镁血症及代谢性碱中毒；⑤加强基础治疗，酌情输注新鲜血浆或白蛋白，提高血浆胶体渗透压；⑥积极治疗低氧血症和脑水肿；⑦预防和治疗出血和细菌感染。
(二)去除诱因
C型HE多有各种各样的诱因。积极寻找诱因并及时排除可有效阻止HE的发展。例如，感染是最常见的诱发因素，应积极寻找感染源，尽早开始经验性抗菌药物治疗，积极控制感染，纠正水、电解质紊乱，消除便秘，改善肾功能等；食管和胃底曲张静脉破裂大出血后可发展成HE，积极止血、纠正贫血、清除肠道积血等有利于控制HE；严格控制麻醉、止痛、镇静、安眠等药物。当患者狂躁不安或抽搐时，可减量使用地西泮、东莨菪碱，并减少给药次数，亦可使用异丙嗪、氯苯那敏等抗组胺药。
(三)针对发病机制采取经验性措施
1.减少肠道内氨及其他有害物质的生成和吸收
1)灌肠或导泻
引起HE的毒性物质主要来自肠道，故清洁肠道以减少氨及其他毒性物质的产生和吸收在HE的防治中非常重要。清除肠道内的积血、积食及其他毒性物质，可用生理盐水或弱酸性溶液(如稀醋酸液)灌肠，或口服或鼻饲25％硫酸镁30～60mL导泻；亦可用不吸收双糖如乳果糖加水500mL进行灌肠，尤其适用于B型HE。其他可用的药物包括乳梨醇、甘露醇、大黄等，但应警惕过量应用可能导致脱水，加重病情。
2)不吸收双糖
临床常用的不吸收双糖，包括乳果糖、乳梨醇等。乳果糖是人工合成的含酮双糖，由于人体消化道内没有分解乳果糖的酶，所以在胃及小肠内不被分解和吸收，至结肠后被肠道细菌酵解生成低分子的乳酸、醋酸，使肠腔pH降低，减少氨的形成并抑制氨的吸收；不吸收双糖在肠道中分解产生的有机微粒可增加肠腔渗透压，再加上其酸性产物对肠壁的刺激作用可产生轻泻的效果，有利于肠道内氨及其他毒性物质的排出；不吸收双糖可发挥益生菌的作用，在结肠内还可抑制产氨、产尿素酶细菌的生长，减少氨的产生。日剂量15～30mL，每日2～3次口服或鼻饲，以调节到每日排便2～3次为宜。不良反应主要是腹部不适、腹胀、腹痛、食欲下降、恶心、呕吐、腹泻等。不吸收双糖的杂糖含量低(2％)，有糖尿病或乳糖不耐受症者亦可应用，但有肠梗阻时禁用。多项随机对照研究显示，乳果糖或乳梨醇较安慰剂能更显著地改善MHE症状，提高患者的认知功能和生活质量，但是否提高患者的生存率尚不确定，但目前仍是治疗HE的一线药物。
3)抗菌药物的应用
抗菌药物的应用可作为不吸收双糖的替代方法治疗急、慢性HE。过去常用口服吸收很少的氨基糖苷类抗生素(如新霉素)来抑制结肠细菌的过度生长，但最近随机安慰剂对照研究并未显示新霉素的应用可给HE患者带来益处，且长期服用仍有耳毒性和肾毒性的发生风险，且对小肠黏膜功能有影响；甲硝唑可抑制肠道厌氧菌、改善HE，但长期服用可能会导致肠道菌群失调、胃肠道不适或神经毒性；利福昔明是利福霉素的衍生物，具有广谱、强效抑制肠道内细菌生长的作用，口服后不吸收，只在胃肠道局部起作用，可以抑制肠道细菌过度繁殖，减少产氨细菌的数量，减少肠道中氨的产生与吸收，从而减轻HE症状，预防HE的发生，但对B型HE无明显效果，常用剂量：800～1200mg/d，分3~4次口服，疗程有待进一步研究。研究显示，利福昔明与安慰剂相比能显著预防HE的发生；在治疗慢性HE时，利福昔明与乳果糖、新霉素效果相当或更优，且对听神经及肾功能无毒性，还可以改善MHE患者的驾驶操作能力。
4)益生菌制剂的应用
含双歧杆菌、乳酸杆菌的微生态制剂可通过调节肠道菌群结构，抑制产氨、产尿素酶细菌的生长，以减少肠道氨及其他毒性物质的产生及吸收，亦可与益生元制剂合用。最近一项开放性研究，将190例肝硬化患者(其中55％有MHE)随机分成3组，分别接受乳果糖30～60mL/d，或益生菌胶囊(包括乳酸杆菌、粪肠球菌的四联活菌制剂)或同时接受两种处理治疗1个月后，患者在神经心理测试、P300听觉诱发电位及血氨等指标上均有明显的改善，但三组间疗效相当。
2.促进氨的转化和代谢
临床上常用的有谷氨酸钠、谷氨酸钾、盐酸精氨酸及门冬氨酸钾镁，但均为经验性用药，其确切疗效有很大争议，目前有效的降氨药物如下所述。
1)门冬氨酸-鸟氨酸
门冬氨酸-鸟氨酸(LOLA)是一种二肽。其中鸟氨酸作为体内鸟氨酸循环的底物，可增加氨甲酰磷酸合成酶及鸟氨酸氨基甲酰转移酶的活性，促进尿素的合成；门冬氨酸作为谷氨酰胺合成的底物，在体内转化为谷氨酸、谷氨酰胺的过程中可消耗血氨。因此，LOLA可促进脑、肝、肾消耗和利用氨合成尿素、谷氨酸、谷氨酰胺而降低血氨。门冬氨酸还参与肝细胞内核酸的合成，间接促进肝细胞内三羧酸循环的代谢过程，以利于肝细胞的修复。临床研究显示，与安慰剂对照组相比，20g/d LOLA静脉注射，可明显降低空腹血氨、餐后血氨，并改善HE患者的精神状态分级。口服LOLA亦可改善HE患者数字连接试验、扑翼样震颤及EEG检查的结果。
2)锌
锌是催化尿素循环酶的重要辅助因子。有研究显示HE患者血清锌浓度降低，且与血氨浓度呈负相关；补锌后患者血氨水平降低，部分患者HE症状改善。口服锌制剂还可减少肠道对二价阳离子如锰的吸收。但迄今所进行的临床研究尚不能确定锌对改善HE症状有积极的治疗作用，还需有严格的临床对照研究来探讨其应用价值。
3)苯甲酸钠
苯甲酸钠可激活非尿素循环的解氨毒途径并促进尿排氨，从而降低血氨浓度。有研究显示苯甲酸钠对改善HE的疗效与不吸收双糖相当。推荐剂量每次5 g，每日2次。但因其胃肠道副作用较大，很少患者能够耐受。
3.拮抗假性神经递质的作用
内源性BZ类似物与抑制性神经递质GABA受体结合对中枢神经系统产生抑制作用是HE的发病机制之一。理论上应用GABA受体拮抗剂氟马西尼治疗HE是可行的，560例较大规模的临床研究显示治疗组与对照组脑功能的改善率分别为15％与3％。另有13项对照研究对805例患者的Meta分析显示，氟马西尼可明显改善HE症状，但未显示有长期效益或提高患者生存率。因此，目前只考虑在曾用过BZ类药物的HE患者中应用。多巴胺能神经递质的活性降低也是HE的发病机制之一，但在临床对照研究中应用溴隐亭、左旋多巴，除可部分改善患者锥体外系症状外，并未能给HE患者带来更多益处。有研究比较了丙泊酚在40例有狂躁症的HE患者中的临床疗效及不良反应，与地西泮比较，丙泊酚能更安全、更有效控制HE患者的狂躁症状。与咪唑安定相比，丙泊酚组恢复时间更短，认知功能恢复更快。
4.改善氨基酸平衡
口服或静脉输注以BCAA为主的氨基酸混合液，理论上可纠正氨基酸代谢不平衡，抑制大脑中假性神经递质的形成。1个纳入5项研究的Meta分析显示，静脉输注BCAA可明显改善HE症状，虽其中2项研究及另外1项研究用BCAA并未能降低HE的病死率，但近年的2项大型研究(分别对174例及622例肝硬化患者进行的随机对照研究)显示，应用BCAA不仅可以减少HE的发生，还可提高患者的营养状态，改善肝功能，降低肝衰竭的发生，提高生存率。另有研究显示，BCAA可刺激肝细胞再生而降低肝衰竭的发生率。摄入足量富含BCAA的混合液对恢复患者的正氮平衡是有效的，还可增加患者对蛋白质食物的耐受性，改善脑血流灌注。其不良反应主要有恶心、呕吐、过敏反应等，故输注速度宜慢。
5.其他治疗
随着近年来对HE认识的加深，针对新发现的发病机制的一些治疗策略和靶点的基础与临床研究正在进行，如旨在降低系统性炎症和氧化应激的Toll样受体4拮抗剂、非甾体抗炎药(布洛芬)、N-甲基-D-天冬氨酸拮抗剂、抗胆碱酯酶、低温疗法及致炎因子血浆去除术、靶向神经类固醇合成及其受体调控的治疗等。另外，有研究比较了苯甲酸钠、甘油苯、鸟氨酸苯乙酸、AST-120、聚乙二醇与对照组或不吸收双糖的疗效，得出：上述药物治疗能降低血氨浓度，但没有足够的证据证明这些药物治疗对肝硬化患者的HE具有非常确切的预防和治疗作用，对临床结局的影响和使用后的潜在危害仍然是不确定的。
(四)基础疾病的治疗
1.改善肝功能
对于乙型肝炎引起的慢性肝衰竭，用核苷(酸)类似物进行抗病毒治疗，减轻或消除肝脏的炎症、坏死，促进肝细胞再生，有助于恢复肝脏的代谢、解毒功能。对于急性肝衰竭，由于病情进展迅速，抗病毒治疗可能很难奏效，需转重症监护病房进行综合救治。
2.人工肝支持系统
人工肝支持系统可分为非生物型、生物型及混合型三种，但目前临床上广泛应用的主要是非生物型，包括血液透析、血液滤过、血浆置换、血液灌流、血浆吸附及分子吸附再循环系统(molecular adsorbent recirculating system，MARS)等方式。人工肝支持系统可代替肝脏的部分功能，清除体内积聚的毒物，为肝细胞的再生提供条件和时间，也是等待肝移植的过渡疗法，可用于急、慢性HE，2期以上HE者需慎用血浆置换。但对于急性肝衰竭或终末期肝病晚期患者而言，肝移植是唯一有希望的治疗。
3.肝移植
对于内科治疗不满意的各种顽固性、严重HE，原位肝移植是一种有效的治疗手段。新近报道显示，部分重症HE患者经肝移植治疗，其认知功能亦不能完全恢复。因此早期识别、及时治疗是改善HE预后的关键，在确定CHE存在时就要积极治疗。
4.阻断门体分流
从理论上讲，对于门体分流严重的患者，采用介入或手术永久性或暂时性部分或全部阻断门体分流，可改善HE症状。但由于门静脉高压的存在，该方法可增加消化道出血的发生风险，应权衡利弊。
(五)隐匿性HE的治疗
近年来对该型患者的关注和研究迅速增加。隐匿性HE患者多无明显症状及体征，但患者可能会有日常活动中操作能力的降低或睡眠障碍，生活质量降低，若不及时治疗可向显性HE(OHE)进展。因此，对高危人群特别是从事潜在危险工作者应及早筛查，早期预防和治疗。
有Meta分析提示利福昔明和乳果糖对逆转MHE最有效。门冬氨酸-鸟氨酸(LOLA)和乳果糖对预防OHE最有效。乳果糖是唯一可以有效逆转MHE、预防OHE，减少血氨并改善生活质量的药物，但有可耐受的不良反应。可参考以下方案：①调整饮食结构，蛋白质摄入以植物蛋白为主；②乳果糖口服15~30mL，每日2~3次；③利福昔明口服550mg，每日2次；④LOLA口服6g，每日3次；⑤BCAA口服；⑥益生菌制剂口服。
九、预防
1.一级预防
HE一级预防是指患者有发生HE的风险，但尚未发生HE，其目标是预防MHE/OHE发生、减少OHE相关住院、改善生活质量、提高生存率。对肝硬化、肝衰竭、TIPS术后患者，除了密切观察患者病情变化外，还应定期对患者进行神经生理学、神经心理学、影像学等MHE筛查，一旦诊断MHE，需要立即治疗，以免进展至OHE。一级预防的重点是治疗肝脏原发疾病及营养干预。病因治疗可减轻肝脏炎症损伤及肝纤维化，降低门静脉压力，阻止或逆转肝硬化的进展，对预防和控制HE及其他并发症的发生有重要意义。积极预防及治疗感染、消化道出血、电解质紊乱、酸碱平衡失调、便秘等HE的诱发因素，避免大量放腹水或利尿，少食多餐，避免摄入过量高蛋白饮食。
2.二级预防
在第一次OHE发作后，患者反复发生HE的风险高，为了改善患者生活质量、提高生存率，推荐二级预防。二级预防的重点是对患者及其家属进行健康教育、控制血氨升高及调节肠道微生态。加强对患者及其家属健康教育，告知HE特别是MHE的潜在危害，并使其了解HE的诱因。患者应在医师指导下根据肝功能损伤的情况，合理调整饮食结构，HE发作期间避免一次性摄入大量高蛋白饮食。乳果糖、拉克替醇等可作为预防用药。逐步引导患者自我健康管理，并指导家属注意观察患者的行为、性格变化，考察患者有无注意力、记忆力、定向力的减退，尽可能做到HE早发现、早诊断、早治疗。
十、展望
尽管近年来医疗技术有长足进步，对HE的研究也不断深入，但其发病机制迄今为止仍不清楚，治疗尚未取得根本性进展，还缺乏特异性方法，仍以综合治疗为主。当前普遍认为，HE发病可能是多种因素协同作用后的结果。因此，在临床只针对某一特定发病机制或诱因进行干预的随机对照试验通常难以实施或难以得出令人信服的结论。如何进一步规范HE治疗试验的研究设计方法，更加科学、客观评价其疗效，是亟待解决的问题。一些包括粪便移植预防治疗HE的研究、干细胞治疗HE的研究、HE新治疗靶点的研究正在进行，可能会为HE治疗带来新的希望。此外，早期识别、及时治疗是改善HE预后的关键，因此在确定MHE存在时就要积极治疗。现行的MHE认知功能障碍检测方法难以普及，研制早期诊断MHE的血清生物标志物、探索适合临床医师实际应用和推广的新神经心理学测试方法是今后的研究重点和难点。
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