肝肾综合征
宦红娣 陈成伟
肝肾综合征(hepatorenal syndrome，HRS)是终末期肝病常见的临床并发症，发病率约为8%。其主要特点是肾血管强烈收缩，导致肾脏灌注和肾小球滤过率(glomerular filtration rate，GFR)明显下降，肾脏排钠和排水功能严重降低，大多表现为稀释性低钠血症，但肾脏病理组织学无明显异常。
1963年Flint提出了HRS的概念，认为其是晚期肝硬化严重的并发症，预后很差。1979年HRS被定义为肝硬化或其他严重的实质性肝病中发生的进展性肾功能异常，主要特征是肾前性肾衰竭(尿钠浓度下降、低渗尿)，扩容治疗无反应。1996年，国际腹水俱乐部(IAC)提出，HRS是慢性肝病患者出现进展性肝衰竭和门静脉高压时，以肾功能不全、动脉循环血流动力学改变和内源性血管活性系统显著异常为特征的一种临床综合征。2015年，IAC共识认为既往HRS只有血清肌酐(Scr)升高至不低于2.5mg/dL时才进行血管活性药物及白蛋白治疗，有可能延误患者的治疗，建议将急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)引入肝硬化患者肾衰竭的诊断及治疗中(因为HRS不能涵盖所有的肾脏并发症，其只是AKI的一种功能形式)，并且重新修订了HRS的诊断标准。AKI按病因可分为肾前性(容量反应性、非容量反应性即HRS)、急性肾小管坏死(acute tubular necrosis，ATN)和肾后性，AKI的诊断及分期参考改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)标准，即48h内Scr升高≥0.3mg/dL(26.5μmol/L)；或7天内Scr升高≥1.5倍基线值。以过去3个月内最近一次获得的Scr作为基线值，如果不能获得，以入院时的Scr为基线值；或尿量≤0.5mL/(kg·h)持续至少6h。住院的肝硬化患者AKI的发生率为25%~50%。一旦诊断AKI即应进行分期，AKI的分期：1期Scr升高≥0.3mg/dL(26.5μmol/L)；或Scr升高≥1.5倍基线值；2期Scr升高 2~3倍基线值；3期Scr升高＞3倍基线值；或Scr≥4.0mg/dL(353.3μmol/L)并且急性升高≥0.3mg/dL(26.5μmol/L)；或开始肾脏替代治疗。
一、定义
HRS是指在严重肝病时发生的功能性急性肾衰竭(functional acute renal failure，FARF)，一般认为此种FARF在病理学方面无ATN或其他明显的形态学异常。按2005年IAC标准可分为Ⅰ型和Ⅱ型，Ⅰ型HRS严重、快速进展，2周内Scr升高2倍(Scr＞2.5mg/dL)，预后差，发生肾功能衰竭后中位生存期2周；Ⅱ型HRS中度缓慢进展(Scr＜2.5mg/dL)，常表现为顽固性腹水，中位生存期6个月，可能是真正意义上的FARF。既往认为HRS是FARF，主要基于以下几点：①尸检常看不到明显的组织学变化；②有明显但可逆的肾血管收缩；③肝移植后肾功能恢复；④HRS患者的肾脏可用作肾移植供肾。因此HRS是排除性诊断，但从来没有组织学证实HRS无肾实质损害。近来，有学者认为HRS包括一系列肾损伤，可以是功能性的，也可以有一定程度的肾实质损害。由于Ⅰ型HRS诊断时至少是AKI 2期，可能会延误应用缩血管药物治疗，Ⅱ型HRS常没有明确的时间界限。现建议按IAC共识分为HRS-AKI(即Ⅰ型HRS)和HRS-NAKI(即Ⅱ型HRS)，新旧分型比较见表8-5。
表8-5HRS新旧分型比较
KDIGO指南将急性肾病(acute kidney disease，AKD)定义为AKI或肾脏结构异常或GFR＜60mL/(min·1.73m2)持续＜90天。慢性肾病(chronic kidney disease，CKD)定义为肾脏结构异常或GFR＜60mL/(min·1.73m2)持续＞90天。
AKI增加肝硬化患者的死亡风险，且更容易出现腹水、肝性脑病等并发症。因此一旦诊断为1期AKI，必须尽早进行治疗。
二、临床表现及分类
(一)HRS-AKI
HRS-AKI属于肾前性AKI，占11%~20%。可以自发，但常与一些促发因素紧密相关，如严重细菌感染、自发性细菌性腹膜炎(SBP)、胃肠道出血、大手术、肝硬化合并急性肝炎等。SBP常为主要诱因，且即使应用非肾毒性药物使SBP快速得到控制，HRS的发生率仍高达25%左右。严重的循环衰竭后出现感染或强烈的炎症应答者更易发生SBP诱发的HRS-AKI，还会有肝功能和循环功能快速恶化的症状和体征，分别表现为黄疸、凝血功能障碍、肝性脑病及动脉低血压，血浆肾素、去甲肾上腺素水平急剧升高。
非HRS-AKI是指除了HRS以外的所有AKI，包括低容量性AKI(常由上消化道出血、利尿剂过度使用、腹腔穿刺放液、腹泻、发热等导致体液丢失、胆汁酸对肾小管的毒性作用等引起)、肾实质性AKI(包括缺血性肾损伤、ATN、急性肾小球肾炎、急性间质性肾炎等，占比为30%)，以及肾后性AKI(占比不到1%)。
(二)HRS-NAKI
近来欧洲肝脏研究学会(EASL)建议将Ⅱ型HRS命名为HRS-NAKI。HRS-NAKI可以发生在HRS-AKD或HRS-CKD基础上。
1.HRS-AKD
即肾功能损害未达到AKI标准，或HRS患者eGFR＜60mL/(min·1.73 m2)持续＜90天，无结构性损伤。
急性透析质量倡议(acute dialysis quality initiative，ADQI)认为AKI和AKD是同一疾病的不同阶段，AKI超过7天未恢复就进展至AKD。但这可能不适用于HRS患者，因为HRS-AKI的缩血管药物治疗可能延长至7天，最多2周；其次HRS-AKI中Scr未下降至基线值的病程和Ⅱ型HRS的病程不同。
2.HRS-CKD
即HRS患者eGFR＜60mL/(min·1.73 m2)持续＞90天，无结构性损伤。HRS-NAKI的定义可能不准确，因为其定义包含eGFR，但可便于诊断发生在HRS-AKD或HRS-CKD基础上的HRS-AKI；同样便于临床医师诊断伴结构性损伤的CKD合并HRS-AKI。随着非酒精性脂肪肝发病率的升高，这些患者往往合并糖尿病、高血压等，这些并发症可引起肾脏结构性损伤。因此，这一新的定义及分型标准尚有待于前瞻性研究的证实。
(三)HRS时其他器官变化
传统观点认为，HRS包括严重肝硬化导致的终末期不可逆转的肝衰竭和肾血管收缩所致的功能性肾衰竭，两者的特点是全身血流动力学的恶化。越来越多的证据表明，HRS是一种更为复杂的综合征，影响的不仅仅是肝脏和肾脏。
1.皮肤、肌肉和脑血液循环
HRS患者四肢血流量显著下降，表明皮肤和肌肉动脉血管床收缩；大脑动脉的平均抵抗指数也增加，表明脑部血管收缩。HRS患者常伴发肝性脑病，脑血管收缩可能也起到一定的作用。失代偿期肝硬化患者这些部位的血管收缩程度与肾血管收缩程度和血浆肾素水平直接相关。晚期肝硬化患者肌肉血流量下降的临床结果尚不清楚。HRS和顽固性腹水者常伴有肌肉痛性痉挛，在使用白蛋白扩容后消失或改善，表明可能与肌肉血流量下降有关。
2.心功能不全
HRS发生时，动脉血管扩张，血浆肾素、去甲肾上腺素水平升高，内脏外器官血管收缩以维持动脉压。但是，心脏应答存在异常，心输出量轻度下降，心率无明显变化，表明HRS患者心脏变时变力作用受损。
严重肝硬化时常发生一种特异性心肌病，以对应激发生收缩和舒张应答减退、心电复极化改变、心室肥大为特点，这种肝硬化性心肌病可能在经颈静脉肝内门腔静脉分流术(TIPS)、大手术或肝移植后心力衰竭的发生中起作用。但是其他临床特征表明，HRS中心肌收缩功能受损主要为功能性的，与静脉回流减少相关。因为HRS患者心输出量下降发生在心肺压下降的情况下，心脏前负荷下降，而且静脉给予白蛋白后或TIPS后心功能不全可以逆转。心脏的变时性作用受损很可能与交感神经系统慢性刺激继发的β受体表达下调相关。
3.肾上腺功能不全
肝硬化和继发于严重脓毒血症的ACLF患者常发生肾上腺功能相对不全。约25%的失代偿性肝硬化患者发生肾上腺功能不全，进一步下调β受体表达、心肌收缩力及血管反应性。有研究显示，HRS组80%发生肾上腺功能不全，而Scr＜1.5mg/dL组肾上腺功能不全的发生率仅为34％。提示肾上腺功能不全和HRS间存在紧密联系。严重脓毒血症、肝硬化伴肾上腺功能不全患者，给予氢化可的松治疗可快速改善全身血流动力学，减少对缩血管药物的需求，增加住院生存率。局部血管收缩导致的肾上腺血流减少可能是肾上腺功能受损的原因之一。细胞因子可以直接抑制肾上腺皮质醇的合成，因此细菌感染相关的炎症应答可能也起到一定作用。
三、HRS-AKI发病机制
(一)门静脉高压
门静脉高压是血流动力学改变的始动因素，肝硬化发生、发展与肝脏内血管结构的扭曲、受压和消失有关，血管壁的切应力增加，造成各种舒血管物质(如一氧化氮)产生增加，细菌移位增加，内脏血管对缩血管物质的反应下降等因素造成内脏血管扩张，血管床淤血，进而导致体循环动脉扩张，引起体循环的有效动脉血容量下降，触发了高动力学改变。门静脉高压本身可通过增加交感神经系统活性导致肾血管收缩。例如，TIPS降低门静脉压力，可改善肾脏的血流；阻断HRS患者的腰部交感神经丛可以增加肾脏血流，提示肾脏交感神经活性在肝肾反馈中发挥重要作用。
(二)肾脏缩血管物质增加
有效动脉血容量下降可导致各种缩血管物质系统代偿性激活，正常情况下，肾脏通过增加舒血管物质(如前列腺素、激肽释放酶)的产生以维持肾脏血流的稳定，而在肝硬化患者中这些舒血管物质产生减少，因此有利于缩血管反应；肾脏的低灌注使肾内各种缩血管物质(如血管紧张素Ⅱ、内皮素等)增加，进一步恶化了肾脏血流动力学，引起肾脏缺血和系膜收缩。
(三)肾脏自身调节的异常
肾脏的自身调节机制确保了血压在一定范围内波动的情况下，肾脏有相对稳定的血流供应，平均动脉压在低于65mmHg时，肾血流量随肾脏灌注压的下降而下降。肝硬化时，肾脏自身调节曲线随着肝病的进展而右移，肝硬化患者的肾脏灌注压逐渐下降。
(四)动脉血管扩张(经典的外周动脉扩张学说)
肝硬化合并门静脉高压时，由于局部一氧化氮(NO)和其他舒血管物质释放，内脏动脉血管扩张。在起始阶段，全身血管阻力下降被高动力循环(心率和心输出量升高)代偿。随着病程进展，动脉血管扩张增加，高动力循环不足以纠正有效动脉血容量降低，从而出现动脉低血压，激活压力感受器，反射性兴奋肾素-血管紧张素系统和交感神经系统，增加动脉压至正常或接近正常水平，机体发生水钠潴留。随着抗利尿激素被激活，机体发生稀释性低钠血症。由于局部释放NO和其他舒血管物质，内脏血液循环对血管紧张素Ⅱ、去甲肾上腺素等发生抵抗，动脉血压的维持依赖于肾脏、肌肉、皮肤和脑等部位血管的收缩。HRS发生在疾病的最终阶段，这时有效动脉血容量极度降低，动脉血压严重降低，肾素-血管紧张素系统、交感神经系统强烈兴奋，导致肾血管收缩、肾脏灌注和GFR明显下降，机体出现氮质血症、Scr升高。
(五)心功能不全(修订的外周动脉扩张学说)
大部分关于肝硬化血流动力学的研究是在非氮质血症伴或不伴腹水患者中进行的，少数评价HRS或顽固性腹水患者心血管功能的研究显示，与未发生HRS者相比，HRS患者心输出量显著下降，部分患者心输出量甚至低于正常人群，说明HRS合并的循环功能障碍不仅由动脉扩张引起，而且与心功能下降相关。因此，肝硬化患者循环衰竭是由动脉扩张增加和心输出量降低共同造成的，HRS继发于心血管功能受损者有效动脉血容量严重下降的基础上。
(六)炎症反应
脓毒症相关的AKI可能是肾血流重新分布致皮质、髓质交界处缺血及肾小管损伤的结果。肝硬化患者易发生细菌感染、肠道细菌移位和(或)病原体相关分子模式(PAMPs)，HRS-AKI发展中起重要作用的是Toll样受体4(TLR4)。TLR4上调与肾功能异常、肾小管损伤及细胞凋亡有关，但其上调机制尚不清楚，可能与细菌移位有关。病原体或活化的免疫细胞产生的促炎趋化因子和细胞因子，引起肾脏微循环障碍、氧化应激和肾小管损伤，从而导致AKI的发生。
系统性炎症是非HRS-AKI的主要发病机制之一。系统性炎症及肾脏局部炎症是慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure，ACLF)患者发生AKI的重要因素。发生AKI的ACLF患者死亡率比其他器官功能障碍者高20%。有研究表明，ACLF患者血清中29种炎症因子明显升高，如IL-6、IL-8等，且肾功能异常严重程度与炎症因子水平相关，提示肝硬化患者，尤其是ACLF患者，非HRS-AKI的发生与系统性炎症有关，而不是传统意义上的血流动力学异常。
一项回顾性分析发现，65例不明原因肾功能异常(Scr＞1.5mg/dL)的肝硬化患者肾活检结果提示，28%的患者有结构性损伤，包括慢性小管间质损伤、肾小球损伤或血管损伤，提示那些肾功能异常患者可能有潜在的器质性损伤。其中5例非HRS-AKI患者肾小管TLR4和半胱天冬酶表达增加，提示非HRS-AKI与肾小管损伤有关，在胆管结扎的动物模型中也观察到类似现象。
(七)肠道细菌移位
肠道细菌移位使系统炎症因子及脂多糖(LPS)增多，直接导致肾小管上皮细胞凋亡。动物模型中预防性应用诺氟沙星可以减轻肾小管损伤。肝硬化患者预防性应用诺氟沙星不仅可以延缓HRS发生，还可以提高1年生存率。利福昔明也可以降低AKI的发生，包括HRS。
黄疸患者内毒素血症的发生率为50％~80％。内毒素血症时肾脏中诱导型一氧化氮合酶(iNOS)的表达增加，皮质管周毛细血管血流减少。由于肠内缺乏胆汁酸，肠道细菌移位增加，可导致全身的内毒素血症，血管活性物质(如内皮素、血栓素)增多，以及胆道对血流动力学的作用，使肾脏对肾前性AKI和ATN敏感。
(八)胆汁酸对肾小管的直接毒性作用
生理条件下肾脏参与胆汁酸(bile acid，BA)代谢。非蛋白结合的BA通过肾小球滤过，在近曲小管通过顶端钠依赖性BA转运体(ASBT)重吸收，尿液排泄BA 1~2μmol/d。胆汁淤积时肾脏滤过的BA超出肾小管的最大重吸收能力，尿液中BA排泄增加，BA可直接造成小管细胞膜损伤，引起血管活性介质释放，导致GFR下降。胆总管结扎(CBDL)小鼠模型的研究表明，尿液中排泄的BA在胆汁性肾病的发病机制中起关键作用。2019年Brsen等选取汉诺威医学院2000—2016年共149例肾活检患者，发现79例同时存在肝病和肾功能异常，按照2018 EASL指南标准，45例(57％)为AKI，其中8例(17.8%)诊断为胆汁性肾病(cholemic nephropathy，CN)，34例(43％)为CKD，无1例CN。肾脏病理表现为原发或继发性肾小球疾病(如膜性肾炎、感染后肾炎、紫癜性肾炎、IgA肾病等)、间质性肾炎及血管病变。
综上所述，门静脉高压时，局部血流切应力应激及肠道细菌移位后内毒素刺激可致患者血管内皮细胞和血管平滑肌细胞合成NO增多，引起局部循环血管扩张和对血管活性物质反应性低下，加之其他血管扩张物质也增加，导致内脏动脉扩张。作为代偿，机体增强内源性血管收缩反应，肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)等激活，增强心输出量以代偿有效血容量降低趋势而形成高动力循环状态，这种高动力循环状态实际上是一种进行性内脏血管扩张综合征。一旦遇到失血、严重感染(尤其是SBP)等打击，心输出量降低，高动力循环状态不能维持，RAAS进一步激活，导致肾血管强力收缩，肾脏严重缺血，肾灌注压和GFR明显下降，致使HRS发生。继发于门静脉高压的血管舒张和全身炎症反应综合征(SIRS)或败血症均可诱发肾动脉血管收缩，从而导致AKI。系统性炎症是晚期肝硬化患者发生AKI的关键因素，特别是ACLF患者，炎症更有可能造成非HRS-AKI。总之，HRS的发病机制十分复杂，大血管功能紊乱(系统性动脉扩张、心输出量降低)、微循环障碍、氧化应激、胆汁酸的直接肾小管毒性作用等共同参与HRS的发生及发展。
四、诊断与鉴别诊断
(一)诊断标准
1996年，IAC制订了HRS诊断标准，其中包括Scr＞1.5mg/dL，24h肌酐清除率小于40mL/min，由于尿液收集常存在误差，导致诊断假阳性率增高，目前已不再采用肌酐清除率作为诊断标准。
临床上通常依据传统指标(如尿量、尿钠浓度、尿渗透压/血渗透压等)来区分功能性肾衰竭和ATN，但是肝硬化伴腹水患者的ATN存在特殊性，尿钠浓度相对较高。因此，2005年IAC修订的HRS诊断标准中已将这些参数去除，但这一诊断标准没有考虑Scr的动态变化。2015年IAC提出肝硬化患者HRS-AKI的诊断标准，见表8-6。该标准去除了Scr>1.5mg/dL这一条，而且加入了尿量的相关标准(仅限于导尿患者)，其余标准维持不变，便于HRS患者更早地得到治疗。
表8-6肝硬化患者HRS-AKI诊断标准
常规采用Scr诊断和评估AKI的严重程度，但饮食蛋白摄入、肌肉体积、非肾途径清除等都影响Scr水平。高胆红素影响光谱效应，使Scr测定值偏低，因此，现在多用酶法代替原来的比色法。
晚期肝硬化患者常存在腹水、体液负荷，肌肉体积减少，释放的肌酐也随之降低，在GFR极低的情况下也可以表现为Scr正常或仅轻度升高。同样，尿素由肝脏合成，肝功能不全时合成减少，也不能作为判断肾功能的依据。
尿钠排泄分数(FENa)＜1% 常用于区分肾前性AKI，但HRS-AKI患者FENa也常下降，FENa极低(＜0.1%)可作为诊断肝硬化患者发生肾前性AKI的标准。此外，尿钠排泄受利尿剂、脓毒血症的影响，因此FENa有其局限性。
尿素排泄分数可用于区分肾脏低灌注和肾小管损伤。尿素经肾小球滤过、近曲小管重吸收，在内髓形成浓度梯度，肾脏低灌注降低其滤过分数，肾小管损伤则造成其升高。利尿剂主要作用于髓袢升支及远曲小管，因此利尿剂对尿素影响不大。最近一项纳入50例肝硬化腹水伴AKI患者的研究发现，尿素排泄分数可用于鉴别不同原因的AKI，如HRS、肾前性氮质血症及肾小管损伤。
(二)新的诊断标志物
AKI的早期诊断对患者的预后至关重要，同样，对于区分HRS-AKI和非HRS-AKI也很重要。
1.胱抑素C(Cystatin C)
Cystatin C是半胱氨酸蛋白酶抑制剂超家族中的一员，由体内有核细胞分泌，可自由滤过肾小球，被近曲小管几乎完全重吸收并迅速分解代谢。Cystatin C水平受年龄、药物、伴随疾病、吸烟等影响，炎症状态下水平升高，尚不清楚晚期肝硬化患者非肾途径清除是否改变。一项纳入350例肝硬化腹水患者的观察性研究发现，Cystatin C是死亡率和HRS的独立预测因子。
2.中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL)(https://www.daowen.com)
NGAL又称脂质运载蛋白2，属于载脂蛋白超家族成员，是1993年由Kjeldsen等从被激活的中性粒细胞上清液中分离出来的小分子物质，主要由肝脏合成，但当肾缺血、肾毒性损害或感染时，早期肾小管上皮细胞即高表达，促进肾小管上皮细胞修复、再生，随着AKI的修复而降低。有研究显示尿NGAL＞220μg/g Cr时可预测ATN-AKI，因为缺乏诊断ATN的组织学证据，NGAL仍无法用于鉴别肾前性、HRS及肾实质性AKI。
3.肾损伤分子-1(kidney injury molecule-1，KIM-1)
KIM-1是一种跨膜管状蛋白，由近曲小管上皮细胞合成和分泌，正常肾脏中不能检测到，肾脏缺血或毒性损伤后，表达明显增加，且与肾损伤严重程度密切相关，尿液中KIM-1持续升高提示预后差。
4.白介素-18(IL-18)
IL-18是一种由单核-巨噬细胞产生的促炎性细胞因子，机体发生AKI后，近曲小管上皮细胞表达上调，可作为AKI的早期诊断指标。其他如肝型脂肪酸结合蛋白(L-FABP)、胰岛素样生长因子-1(IGH-1)等也无法鉴别HRS和非HRS-AKI。
5.微RNA(microRNA)
近来有研究发现，ATN和HRS-AKI患者循环中microRNA 21水平明显高于对照组，而microRNA 146a和microRNA 210水平则低于对照组，提示不同的microRNA 可用于鉴别ATN和HRS-AKI。
(三)鉴别诊断
慢性肝病可发生其他肾功能异常，如肾小球肾炎、ATN、肾小管性酸中毒、膜性增生性肾小球肾炎等，是慢性乙型肝炎和慢性丙型肝炎的常见并发症。根据病史及临床特征不难与HRS做出鉴别。
其次，要注意鉴别肝、肾同时损伤时的感染性疾病，如钩体病和人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染等。流行病学资料、病史及临床表现有助于鉴别。
此外，尚需注意与肝、肾共有毒性或肝病时肾毒性药物应用相鉴别，特别是非甾体抗炎药、四环素和磺胺类药等。
HRS需与由肾脏(利尿)或肾外液体丢失所致的肾前性AKI相鉴别。因此，即使没有失液史，也应在停用利尿药和扩容后评价肾功能，以排除血容量轻度减少的可能病因。修订后的诊断标准建议，通过静脉给予白蛋白(而不是等渗盐水)扩容，因为在随机试验中观察到SBP患者使用白蛋白扩容的效果优于等渗盐水和羟乙基淀粉。对于休克后出现肾衰竭的患者，更倾向于诊断为ATN。肝硬化合并感染时可能会发生暂时性肾衰竭，在感染控制后肾功能恢复，这种情况约占1/3。原有肾病也可导致肾衰竭，特别是HBV和HCV感染患者的肾小球肾炎(免疫复合物沉积)或酒精性肝硬化(IgA沉积)，这些病例可以通过蛋白尿和(或)血尿，或肾脏超声检查异常(肾脏体积缩小，形态和结构不规则)来明确。
五、治疗
(一)一般治疗措施和治疗应答
HRS-AKI的早期诊断及治疗至关重要，因为HRS-AKI可进展为不可逆转的HRS-AKI。因此，肝硬化腹水患者一旦明确发生1期AKI，就应该采取下列措施：①停用一切肾毒性药物(如非甾体抗炎药、利尿剂、ACEI、抗生素等)；②纠正低容量；③如确诊或高度怀疑合并细菌感染，立即进行细菌鉴定并给予早期治疗；④必要时行腹腔穿刺放液，当腹腔间室综合征患者腹内压＞18mmHg时可造成AKI。肝硬化时常用腹腔穿刺放液来缓解症状，易引起低血压、缺血性肾损伤，因此常建议放液量大于5 L时联合应用白蛋白治疗。一项非对照研究显示，HRS-AKI患者因腹内压升高行腹腔穿刺放液后，彩色多普勒超声检查显示肾内压下降，舒张期灌注改善。此外，如何在肝硬化腹水患者中正确评估静脉内容量状态是关键，中心静脉压(CVP)测定意义不大。一项Meta分析显示，AKI患者用羟乙基淀粉、白蛋白、明胶等进行液体复苏，未发现白蛋白能降低死亡率，羟乙基淀粉则增加AKI发生风险及病死率。但另一些研究发现，使用6%羟乙基淀粉和生理盐水液体复苏的患者在90天死亡率无区别。
治疗应答分为：①无应答，AKI无恢复；②部分应答，AKI分期下降，Scr降低至不低于基线值0.3mg/dL(26.5μmol/L)；③完全应答，Scr降低至基线值0.3mg/dL(26.5μmol/L)以下。如果患者完全应答，则应密切随访(住院患者每2~4天评估Scr水平，出院后前6个月至少每2周检测Scr)，以便尽早发现可能的AKI复发。如果患者在AKI分期上有进展，应按照IAC-AKI 2期和3期进行治疗。
(二)特殊治疗措施
1.肝移植
肝移植(liver transplantation，LT)是治疗终末期肝病和逆转HRS-AKI最有效的治疗方法。所有终末期肝病(包括伴有HRS)的患者，都可选择肝移植。由于移植后使用的免疫抑制剂环孢素A和他克莫司(Tacrolimus，FK506)有一定的肾毒性，临床上观察到移植后部分患者GFR进一步下降，甚至需要透析治疗(HRS患者为35％，非HRS患者为5％)。因此，有人建议延迟使用该类药物，在观察到肾功能恢复(通常是移植术后48～96h)后再使用。通常，血流动力学和神经内分泌异常在术后1个月内与HRS一同消失，肾脏恢复正常的排泄钠、水的能力。HRS患者较无HRS患者行肝移植术后的并发症更多，需要在重症监护病房监护更长时间，并且院内死亡率更高。有研究报道，移植前伴AKI的患者行肝移植术后1年和5年的生存率分别为77%和69%。移植前HRS 型AKI病程小于4周的患者预后更好，如果HRS病程在6周以上，建议最好行肝肾联合移植(simultaneous liver-kidney transplantation，SLKT)。因为一些接受SLKT的患者肾衰竭可能是可逆的，为确保器官移植给真正需要者，国际移植协会在2006年3月讨论后认为，伴有结构损伤的肾病(最好由活检证实)患者中肌酐清除率≤30mL/min者适合进行SLKT，单纯HRS不是进行SLKT的指征；透析依赖或透析6~8周后肾功能仍未恢复的HRS患者是否需要SLKT尚需评估。
HRS患者行肝移植的主要问题是适应证，由于生存期极短，大部分患者在等候供肾时死亡。依据终末期肝病模型(model for end-stage liver disease，MELD)评分(包括Scr、血清胆红素和INR)对患者进行排序，使该问题得到部分解决，因为HRS患者通常排在名单前列。使用缩血管药物和白蛋白治疗可以使更多的患者有机会进行肝移植，并降低移植后的早期死亡率，延长生存时间。
最近，日本一项回顾性研究发现，肝移植术前GFR 40mL/(min·1.73 m2)是1年生存率的独立预测因子。伴HRS-AKI患者的1年、3年、5年生存率显著低于无HRS-AKI的患者。
肝移植后肾功能能否恢复及恢复程度依旧是困扰移植界的一大难题，影响因素包括合并症的存在、未诊断的肾实质损伤、围手术期事件和移植后免疫抑制剂的使用等。
2.缩血管药物及白蛋白
缩血管药物联合白蛋白治疗可作为肝移植前的过渡治疗措施，一旦怀疑发生HRS-AKI就应给予缩血管药物联合白蛋白治疗。基线Scr水平与HRS预后相关，基线Scr每升高1mg/dL，肝肾综合征逆转率就下降39%。因此，肝肾综合征应在Scr仅升高1.5倍时尽早治疗。回顾患者所有用药情况，将利尿剂减量或停用，停用所有具有潜在肾毒性的药物、血管舒张药或非甾体抗炎药。伴细菌感染者，若感染征象明显改善而Scr没有明显降低，应在抗生素治疗完成前就开始对HRS的治疗。
静脉使用缩血管药物(如垂体后叶素、特利加压素、去甲肾上腺素等)或联合口服甲氧胺福林(α受体拮抗剂)，以及在第1～3周皮下或静脉使用奥曲肽，是治疗HRS-AKI的有效方法。缩血管药物可以提高有效动脉血容量，改善肾血管收缩和肾血流量。缩血管药物联合静脉输注白蛋白可进一步增加有效血容量。白蛋白除了提高胶体渗透压外，尚有抗氧化、抗炎作用。有12项研究共观察176例HRS患者(Ⅰ型HRS为141例)。在其中9项研究(150例患者)中，64％的患者Scr降至1.5mg/dL以下，且大部分患者HRS未复发。这些结果与未接受特殊治疗，或者仅予扩容治疗，或联合扩血管(多巴胺)及腹腔静脉分流术治疗的患者预后情况形成鲜明对比。
有13项关于生存率的研究报道，其中8项使用缩血管药物，5项给予其他治疗，接受缩血管药物治疗的96例患者1个月和3个月生存率分别为41.6％和30％，而接受其他治疗的65例患者1个月和3个月生存率分别为3％和0。34例接受缩血管药物治疗者进行了肝移植。
有16项随机对照试验(randomized controlled trail，RCT)比较了HRS患者使用特利加压素或去甲肾上腺素(noradrenaline，NE)联合白蛋白治疗比单用白蛋白HRS完全逆转(Scr＜1.5mg/dL)的比例更高。由于其中两项大型RCT研究未发现生存率改善，一般认为肝移植仍是HRS治疗的首选，而特利加压素是有效的过渡治疗药物，该药有效且不良反应发生率很低。
EASL指南将特利加压素联合白蛋白推荐为Ⅰ型HRS患者的一线药物。特利加压素的剂量应当足够大，开始剂量为每4~6h 0.5～1mg。如果治疗2天后没有早期应答(Scr下降超过25%)或3天内Scr未下降30％，剂量可每2天加倍，最大剂量12mg/d(即每4h静脉给药2mg)。关于最大剂量尚无定论，通常认为如果每天12mg仍无效，那么更大的剂量也不会有效。特利加压素引起的不良反应少见，主要为心血管功能障碍，其次是腹痛、腹泻、细菌感染等。近来有研究发现，特利加压素静脉持续滴注较间断静脉注射有助于减少不良反应的发生率(62.2% vs. 35.3%，p＜0.025)，耐受性更好。
如果采用最大剂量治疗7天，Scr下降小于50%，或治疗最初3天Scr无下降，应停止治疗。对于有早期应答的患者，治疗应持续到HRS逆转(Scr＜1.5mg/dL)或最长疗程14天。如果停药后肝肾综合征复发，应重新开始缩血管药物治疗。一旦Scr降至正常，可考虑进行TIPS，尤其对于近期无法进行肝移植或伴难治性腹水的患者。
虽然目前倾向于将特利加压素作为HRS患者的一线治疗药物，但其价格昂贵，很多地区没有，在美国NE是被广泛研究的特利加压素的替代品，对于治疗HRS的有效性与特利加压素相似，但不良反应更少。NE通过α肾上腺素能效应收缩血管，改善系统血管阻力。建议剂量为0.5~3mg/h并联合白蛋白治疗。在一个纳入12例患者的小队列研究中，应用NE后83%HRS患者症状得到改善，伴尿排出、钠排出，血清钠浓度、肌酐清除率、细胞质中肾素及醛固酮活性改善。
美国肝病研究学会指南推荐使用米多君联合奥曲肽及白蛋白治疗HRS。米多君是一种口服的α肾上腺素能血管收缩剂，用法为7.5mg，3次/天，但米多君单独使用对于难治性腹水效果不明显。当联合白蛋白及奥曲肽使用时，肾功能、平均动脉压及细胞质中肾素的活性均得到改善。奥曲肽可抑制胰高血糖素的扩张内脏血管作用，增加血管收缩性。用法：100~200μg皮下注射，3次/天。
3.经颈静脉肝内门腔静脉分流术(TIPS)
TIPS将门静脉和肝静脉建立连接，使血液从胃肠道系统绕过肝脏直接进入体循环，从而降低了门静脉的压力，用于治疗门静脉高压并发症，包括食管静脉曲张和难治性腹水。TIPS能有效改善患者的肾血流动力学，改善肾功能，提高生存率，增加肝移植机会。TIPS的禁忌证包括充血性心力衰竭、多囊肝、难治性系统感染或败血症、严重的肺动脉高压。有研究表明，TIPS治疗HRS可使大部分患者Scr降低，但是肾功能好转的速度较接受特利加压素联合白蛋白者慢。在分流存在时，极少发生HRS复发，但是肝性脑病是常见的并发症。
4.肾脏替代治疗
肾脏替代治疗(renal replacement therapy，RRT)在HRS-AKI患者中尚存在争议，在施行RRT后，HRS-AKI患者30天和180天生存率无明显改善。RRT可增加HRS患者8%的死亡率，但有限的证据表明，RRT的应用可延长未行肝移植患者的生存率。持续的RRT对于那些缩血管药物无效且伴有尿毒症、容量负荷、代谢性酸中毒或高钾血症的HRS患者有效。因此，急性透析质量倡议(acute dialysis quality initiative，ADQI)建议RRT只用于等待肝移植或期待肝功能改善者。分子吸附循环系统(molecular absorbent recycling system，MARS)通过与白蛋白连接去除损伤肝细胞的毒物，因此能稳定改善器官功能。欧洲肝脏研究学会指南指出，RRT对于缩血管药物治疗效果欠佳者可能有效，但RRT能否作为一线治疗方案尚不清楚。
5.实验性药物
Serelaxin是一种重组人松弛素，是具有血管保护作用的多肽，在大鼠肝硬化模型中可以降低肾血管阻力，从而增加肾脏灌注。与特利加压素相比，静脉应用Serelaxin可以增加肝硬化患者65%肾动脉血流，且安全、耐受性好，不影响系统性血压或肝脏灌注。
Nebivolol是第三代非选择性β受体阻滞剂，用于D-氨基半乳糖诱导的HRS大鼠模型，具有抗氧化、抗炎、抗凋亡特性，有肾脏和肝脏保护效应，提示Nebivolol可能是预防HRS-AKI的药物。
己酮可可碱用来治疗酒精性肝炎，可降低前炎症因子水平，从而减轻炎症反应，如TNF-α等。一项随机、安慰剂对照的临床研究结果显示，在米多君联合奥曲肽治疗Ⅰ型HRS时加用己酮可可碱，安全性良好，其疗效有待于大规模的前瞻性研究证实。
利福昔明可降低血浆IL-6、TNF-α、内毒素水平及HRS-AKI的发病率。
虽然HRS-AKI和非HRS-AKI发病机制不同，是AKI的不同类型，但两者可能有同样的特性。仅有40%的HRS-AKI患者采用特利加压素联合白蛋白治疗有效，随着时间的推移，无反应的患者增加，可能是因为即使开始诊断为HRS-AKI，但持续缺血造成肾间质炎症，肾小管细胞死亡，则有可能进展为非HRS-AKI。无论最初治疗反应如何，80%的HRS-AKI患者3个月内死亡，如果HRS-AKI持续超过6周，即使进行肝移植肾功能亦不能恢复。
六、预防
在特定临床情况下，HRS是可以预防的。在用利尿剂治疗腹水时螺内酯不能超过400mg/d，呋塞米不超过160mg/d，如大剂量利尿剂治疗无效，不应当继续增加利尿剂剂量，对肝硬化腹水患者在用利尿剂同时不应严格限钠，以防血钠过低而诱发HRS。在反复放腹水之前，应检测Scr水平和群体反应性抗体来评估患者放液后是否容易发生循环功能不全。对放腹水者，每放1 L腹水应补给白蛋白6~8 g。对急性胃肠道出血的患者在预防再出血同时须及时补足血容量，对伴腹水的患者发生急性食管静脉出血时预防性应用抗生素，以减少SBP的发生率。Sort等对肝硬化伴SBP患者给予白蛋白治疗，显著降低了循环功能障碍和Ⅰ型HRS的发生率，白蛋白治疗组HRS发生率为10％，对照组为33%；住院死亡率分别为10%和29%，3个月死亡率分别为22%和41%。
Ⅰ型HRS常继发于细菌性感染(特别是SBP)，口服诺氟沙星可以阻止细菌移位，改善循环功能，显著增加动脉压和全身血管阻力，抑制血浆肾素活性和NE水平。循环功能改善使患者对Ⅰ型HRS的易感性降低，这可能是口服诺氟沙星预防Ⅰ型HRS的机制。
HRS是排除性诊断，临床工作中约1/3的HRS患者并非完全符合2007年IAC诊断标准，可能会延误患者的治疗。最近认识到，应将HRS纳入AKI范畴进行研究，HRS只是AKI的一小部分，2015年IAC共识提出了肝硬化患者AKI新的动态定义，并据此形成了新的治疗规则，这意味着沿用至今的HRS的传统标准发生了本质转变。但对于AKI的早期诊断，如肾小管损伤的生物标志物在预测AKI进展和预后及在不同类型AKI的鉴别诊断中的作用有待进一步研究。同时，对于肝硬化患者同时合并慢性肾病基础上出现AKI，该共识并未提及，因此临床上如何早期诊断及治疗HRS还需多学科通力协作，强化基础和临床的联系，为HRS的诊断、治疗寻找新思路、新方案、新靶点，促进基础研究成果向临床应用转化。
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