第二节 感染
陈韬 缪晓辉 杭小锋
一、重型肝炎与感染概论
急、慢性重型肝炎患者由于免疫力降低，极易发生各种感染，而且病情进展快，易发生休克、DIC及多脏器功能衰竭，成为导致患者死亡的重要原因。重型肝炎患者可发生细菌或真菌感染，少数患者还可同时发生多部位、连续多次由不同病原体引起的感染。引起重型肝炎患者感染的病原体包括细菌、真菌、原虫、病毒等，临床表现可有肺部感染、肠道感染、胆道感染、尿路感染、自发性细菌性腹膜炎(spontaneous bacterial peritonitis，SBP)和血流感染等。感染直接影响到重型肝炎患者的预后，同时成为重型肝炎患者死亡的主要原因之一。
(一)重型肝炎合并感染的流行病学
重型肝炎患者是并发各类感染的高危人群。国内资料显示，不同时期重型肝炎合并感染的发生率有较大差异，低至18%左右，高可达59.8%，这与重型肝炎诊治水平逐渐提高、对其继发感染的预防和控制举措日趋得力有关。上海市公共卫生临床中心统计2007年1月至2009年12月收治的重型肝炎患者372例，其中：68例患者发生医院感染，感染发生率为18.3%；68例患者发生医院感染72例次，例次感染率为19.4%。而南昌大学第一附属医院报告，在2006年1月至2012年6月收治的1260例重型肝炎患者中，754例发生医院感染，感染率为59.8%。早期的研究报道显示，并发SBP后重型肝炎患者的病死率为76％、胆道感染患者的病死率为39％、肺部感染患者的病死率为73％、肠道感染患者的病死率为43％、尿路感染患者的病死率为78％，继发2个部位感染时病死率为80％，继发3个部位感染时病死率为100％。
急性肝衰竭、慢加急性肝衰竭、慢性肝衰竭三者并发感染的概率类似。年龄大、住院时间长的患者并发感染的概率高。重型肝炎患儿并发感染的概况国内鲜有报道。2011年，英国Godbole等报道145名重型肝炎患儿中25%并发感染，主要为菌血症、下呼吸道感染、尿路感染。患儿并发感染多在入院后2周内，并发感染后患儿住院治疗时间明显延长。
重型肝炎患者并发的感染以肺部感染、SBP较为常见，其他依次为尿路感染、胆道感染、消化道感染、血源性感染等。感染的病原体以细菌最为多见，真菌感染也较常见。多项临床研究显示，重型肝炎合并细菌感染中革兰阳性菌感染的发生率有增高趋势，主要为粪肠球菌、金黄色葡萄球菌感染；革兰阴性菌感染在腹腔感染、尿路感染及下呼吸道感染中仍占有重要的地位，主要为大肠埃希菌、克雷伯菌属及其他革兰阴性菌感染。真菌感染中常见的有白色念珠菌、曲霉菌感染，其他尚有孢子丝菌、组织胞浆菌、球孢子菌等感染，隐球菌及毛霉菌感染较为少见(表8-1)。
表8-1重型肝炎并发感染常见的病原体及感染类型
(二)重型肝炎合并感染的发生机制
1.全身和局部器官组织抵御病原体感染能力下降
肝脏是单核-巨噬细胞系统的主要器官，具有极其重要的防御和免疫功能，其所含的Kupffer细胞占单核-巨噬细胞总数的80%。正常情况下，肝内Kupffer细胞可以清除通过门静脉进入肝脏的微生物、内毒素、异种抗原和免疫复合物等大分子物质，从而起到抵御感染的作用。重型肝炎时肝细胞广泛坏死，肝内单核-巨噬细胞系统严重受损，树突状细胞(DC)与Kupffer细胞数目下降且功能减退，作为肝巨噬细胞调理素的血浆纤维连接蛋白(fibronectin，FN)活性下降，来自肠道的细菌、内毒素和其他有害物质难以被肝脏过滤和清除而直接进入体循环。FN水平与感染发生率及病死率显著相关。
很多严重肝病患者的中性粒细胞功能有不同程度的改变。最常见的是中性粒细胞有明显的超微结构异常、功能异常，集中表现为中性粒细胞胞质变性、细胞器减少、线粒体肿胀、细胞核浓缩等，网状内皮系统过滤和吞噬作用减弱，细胞趋化功能下降，使机体抵抗力降低，为细菌入侵创造了条件。中性粒细胞的吞噬和杀菌能力下降，巨噬细胞及白细胞黏附功能明显降低，导致重型肝炎患者容易发生细菌或真菌感染。
肠道细菌移位是指正常情况下定居在肠道某特定部位的细菌在机体其他部位出现。需氧或兼性需氧革兰阴性菌存在于正常人小肠内，数量较少，研究发现这些细菌在许多严重肝病患者空肠菌群中数量显著增多。肝衰竭时，由于宿主免疫功能下降，肠道细菌过度繁殖和移位，感染的发生率增加。肝衰竭时肠道细菌过度繁殖和移位，可能是肝衰竭患者发生内源性感染的主要原因。
此外，重型肝炎患者常合并腹水，为细菌繁殖提供了良好的培养基。
重型肝炎患者胆汁分泌不足，胆汁成分改变，胆管和胆囊上皮抵抗力下降，易发生胆道感染。重型肝炎患者肠壁有明显的水肿和蜂窝织炎，部分可发展为急性浆膜炎。部分重型肝炎患者伴有门静脉高压性胃肠病变，胃肠道黏膜的再生和修复能力减退，天然免疫屏障的功能也相应降低。一旦发生食管和胃底曲张静脉破裂出血，胃肠道的缺血加重，抗感染能力下降。
2.系统性免疫麻痹
肝脏是产生补体的主要器官，大部分补体如C2、C3、C4、C5等可在肝细胞内合成。补体可通过趋化作用、调理作用与免疫黏附作用等增强巨噬细胞的吞噬功能。补体还能协助抗体杀灭或溶解某些革兰阴性杆菌。Weke等研究表明，补体缺损和血清调理作用下降密切相关，进一步研究还表明，血清对大肠埃希菌的调理作用与溶血补体CH50的总体水平有关。补体成分C3和C5的缺损可导致多形核白细胞运动减弱。重型肝炎时肝实质细胞受到严重损伤，生产补体的能力下降，导致补体活性降低(补体的活性只有正常的40%)，且血清对大肠埃希菌和酵母菌的调理作用明显下降。此外，重型肝炎患者常伴有高血氨，高血氨也可抑制补体因子活性，从而干扰其杀菌功能。
约有22%的重型肝炎患者血清中含有一种拮抗剂，抑制了正常血清刺激多形核白细胞运动的能力。同时，补体缺损也可能导致白细胞黏附性减弱，从而大大降低了白细胞对炎症刺激的反应性。
补体合成减少，血清调理作用显著下降，最直接也是最重要的后果是宿主对微生物易感性增加。
3.广谱抗生素的应用
广谱抗生素的应用也是重型肝炎患者继发感染的主要原因之一。广谱抗生素除了抑制或杀灭致病菌外，还抑制或杀灭正常菌群中的敏感菌群，尤其是腔道中定植的正常菌群，结果导致菌群比例失调，非致病菌可能致病，或者致病菌大量繁殖成为优势菌株并致病。研究证实，广谱抗生素使用的剂量越大、使用时间越长、联合使用的种类越多，肠道菌群失调的情况越严重，发生自发性腹膜炎的概率也越高。当前，重型肝炎患者预防性使用广谱抗生素的指征掌握过于宽松、广谱抗生素选药不当、抗生素联合应用的品种过多、疗程过长或过短、更换过于频繁等，是引起继发感染或二重感染的主要原因。
(三)重型肝炎患者并发感染的高危因素
肝脏功能失代偿的严重程度、其他并发症的发生、广谱抗生素的使用、侵入性操作、有基础疾病、住院时间长、年龄大是重型肝炎患者并发感染的高危因素。老年患者合并其他基础疾病时，免疫功能下降，原发病多且较危重，并发感染概率高且易并发危重感染。此外，白蛋白含量高低与腹水的产生及SBP的发生密切相关。免疫抑制剂如糖皮质激素的不合理使用，可抑制免疫功能，导致菌群失调，促进条件致病菌及耐药菌株形成。重型肝炎的病死率与感染关系密切，控制感染的发生直接影响到重型肝炎的预后。为减少重型肝炎患者医院感染的发生，应针对各种危险因素，提高机体免疫力，纠正低蛋白血症，积极治疗原发病，防治各种并发症，加强消毒隔离，严格无菌操作，严格掌握侵入性操作的适应证，同时合理应用抗生素。
二、细菌感染
1.自发性细菌性腹膜炎(SBP)
感染的病原体来自胆道、肠道或泌尿道，当这些部位有炎症或梗阻时更易发生SBP。重型肝炎患者极易发生SBP，发生率为8%~25%，暴发性肝衰竭患者的SBP发生率为19%。20世纪60年代，SBP患者病死率高达90%，随着对该病的早期诊断及抗生素的合理应用，目前，其病死率降为15%~30%。SBP发生后存活者1年内复发率为40%~70%。SBP的发病原因除与全身免疫功能降低有关外，还与消化道出血及低蛋白血症密切相关。低蛋白血症者腹水中蛋白含量亦低，腹水中蛋白含量低于10g/L者比高于10g/L者SBP发生率高10倍。Runyon等通过前瞻性研究发现，腹水中蛋白含量低于10g/L者SBP发生率为15%，腹水中蛋白含量高于10g/L者SBP发生率仅为2%。随访3年后发现，腹水中蛋白含量高于10g/L者SBP发生率可忽略不计。腹水中蛋白多少与有杀菌能力的调理素活性相关，故腹水中蛋白含量低于10g/L成为SBP发生的独立危险因素。消化道出血者易患SBP，这与胃肠道缺血加重、防御能力下降、易发生肠道细菌移位有关。食管和胃底曲张静脉破裂出血后内镜硬化剂治疗，特别是紧急内镜硬化剂治疗，很容易引起菌血症，菌血症的发生率为5%～30%。虽然大多数情况下这种菌血症是一过性的，但在某些情况下可引起细菌性腹膜炎。
1)病原学
SBP感染的致病菌多为肠道细菌，由肠源性细菌所致者约占70%，绝大多数为单一细菌感染，大肠埃希菌最为常见，其次为肺炎克雷伯菌、肺炎链球菌、其他链球菌及肠球菌属，葡萄球菌少见，占2%~4%，见于脐疝坏死糜烂的患者。厌氧菌及微需氧菌少见，由需氧菌所致的SBP患者的占比高达75%，且伴发菌血症，而厌氧菌所致者极少伴发。国内报道SBP致病菌中革兰阴性杆菌占80.5%，其中大肠埃希菌占43.7%。超广谱β-内酰胺酶(extended spectrum β-lactamases，ESBLs)阴性的大肠埃希菌占比为36.2%，而ESBLs阳性的大肠埃希菌占比为7.5%，占大肠埃希菌总数的17.1%，且近年来ESBLs阳性的大肠埃希菌感染比例有逐渐增多的趋势。革兰阳性球菌占17.8%，主要为粪肠球菌和表皮葡萄球菌。
2)临床表现
SBP的临床表现多样。多数患者起病隐匿，病情轻，较常见的症状是腹痛和发热。发病急者可突发寒战、发热及腹痛等症状。一般体温在38 ℃左右，高者可达40 ℃，多为弛张热，少数为低热。腹痛主要在脐周或下腹部，呈阵发性或持续性隐痛；恶心、呕吐症状明显，亦可有腹泻。患者无腹水时可出现腹水，有腹水者，腹水则增多。有明显的腹胀、腹肌紧张、全腹压痛、肠鸣音减弱或消失等现象。神志未达到深昏迷者有反跳痛。严重者血压可下降，甚至出现休克。
根据临床表现，可将SBP分为如下5型。
(1)普通型：急性起病，突起腹痛，继而发热，或先有不规则发热，后有腹痛，腹部有压痛及反跳痛，腹壁轻中度紧张，腹水迅速增多。外周血白细胞计数增加及核左移，腹水常规检查符合急性炎症性改变。
(2)休克型：多在腹痛或发热数小时至一日内突然发生感染性休克，休克发生后体温不升，唇指发绀，腹部可有压痛，休克不易纠正。外周血白细胞计数增加，血细菌培养阳性。
(3)脑病型：发热、腹痛常不明显，早期出现神志恍惚等神经精神症状，迅速进入昏迷状态。临床上对浅昏迷患者仔细检查腹部，仍可能发现患者的疼痛表情。该型若不做腹水常规检查，容易漏诊。此型黄疸较深，肝功能损害严重。
(4)顽固腹水型：腹水进行性增多，腹水量大，呈张力性，很难消退，利尿剂治疗无效。腹胀明显，常无腹痛。仔细检查腹部仍可能发现轻微腹膜刺激征。
(5)无症状型：症状不明显，可有轻微腹胀，偶有低热。仔细检查腹部，深触诊时方可发现有轻压痛。若不做腹水检查，则极易漏诊。
此外，相当一部分患者表现为非特异的症状和体征，如昏迷程度加深、黄疸加深、少尿、氮质血症或腹水急剧增多。出现以下情况应考虑SBP发生的可能：①发热，不能用其他原因或其他部位的感染来解释；②出现腹痛、腹部压痛，或有反跳痛，但不一定严重；③腹水突然增多，或利尿效果不佳，表现为难治性腹水；④突然发生感染性休克；⑤无明显原因出现一般情况迅速恶化或肝肾功能迅速恶化，短期内黄疸加深，出现肝性脑病。
3)实验室检查和诊断
诊断SBP主要依靠腹水穿刺，但在临床上，简单的腹腔穿刺常被医师忽视，不少肝硬化腹水患者入院后由于缺乏典型的SBP临床症状(实际上半数左右的SBP患者并没有临床症状)，尤其是没有腹部症状，未能得到及时的腹水穿刺检查，往往是在利尿效果不佳之后医师才开始考虑SBP，因此可能延误了诊断，也延误了治疗。EASL的腹水处理指南明确建议，中度腹水者住院后都应该行腹腔穿刺。对于重型肝炎患者，诊断性腹腔穿刺的指征如下。
(1)肝硬化合并腹水的患者入院时即应行腹腔穿刺，以判断有无SBP。
(2)住院期间患者若出现下列情况亦应行诊断性腹腔穿刺：①腹部体征提示腹腔感染，如腹痛、反跳痛及胃肠道症状(如呕吐、腹泻、肠麻痹等)；②全身感染的征象，如发热、白细胞计数升高或感染性休克等；③没有明确诱因的肝性脑病或迅速出现的肾功能损害。
(3)腹水合并消化道出血的患者，预防性应用抗生素之前，应行腹腔穿刺。
一旦获得腹水，就应该分别进行多形核白细胞(PMN)计数和腹水培养。当PMN计数大于2.5×108/L时就应当考虑SBP；当PMN计数超过5×108/L时即可确诊SBP；如果出现血性腹水(红细胞数大于10000/mL)，PMN计数则按1/250红细胞数计。
行腹水培养时需要注意以下问题。①应同时做厌氧菌和需氧菌培养。②同时进行血液培养。研究发现50%的SBP患者有菌血症，而且其菌株与引起SBP的菌株相同。因此，腹水PMN计数增加的患者在予以抗生素治疗前，应进行血培养。腹水中PMN计数增加的患者，即使腹水培养和血培养阴性，仍应诊断SBP。这种情况被称为培养阴性的SBP或单纯性SBP。③为了提高培养的阳性率，培养的腹水量不应少于10mL，在严格无菌条件下做腹水离心后培养可提高阳性率。④即使是后来明确诊断的SBP，仍不能获得培养阳性结果的概率为30%～50%。据此要进一步强调腹水PMN计数在诊断SBP中的重要性。
一些所谓快速诊断SBP的技术，如腹水pH测定，目前已经肯定没有应用价值。关于腹水快速诊断纸片法，其原理是测定白细胞酯酶活性。有8个临床试验结果显示：腹水PMN计数大于2.5×108/L者，快速诊断纸片的敏感度大于85%，假阴性率为0～50%。有待进一步扩大病例数和对比试验以验证其应用价值。
细菌性腹水：腹水中有细菌定植，但无炎症反应者。其诊断依据如下：腹水培养阳性，但腹水PMN计数小于2.5×108/L，而且无全身或局部感染证据。细菌性腹水有两种转归：一种为短暂的一过性可自愈的细菌性腹水(多为无症状者)，另一种则发展为SBP(多为有症状者)。细菌性腹水一旦诊断成立，应于2天后再次行腹腔穿刺检查，进行PMN计数及培养。根据情况进行相应处理：①腹水PMN计数大于2.5×108/L，提示细菌性腹水已进展成为SBP，应立即予以抗生素治疗；②腹水PMN计数小于2.5×108/L，腹水培养持续阳性，应考虑使用抗生素治疗；③腹水PMN计数小于2.5×108/L，腹水细菌培养呈阴性，若腹水量逐渐减少，可不做处理；④腹水细菌培养呈阳性，腹水PMN计数小于2.5×108/L且有腹腔感染征象者，一般数日内即进展为SBP。这些患者应予以恰当的抗生素治疗。
原无腹水的重型肝炎合并SBP：国外称为自发性细菌性腹膜炎暴发(fulminant onset of spontaneous bacterial peritonitis)，系Brolin等于1982年首先提出。其发生机制如下：重型肝炎早期尚未出现腹水，但肝细胞进行性坏死，Kupffer细胞功能受损严重，肝内免疫屏障崩溃较早，肠道细菌较易通过肝脏进入体循环，引起自发性肠源性菌血症，继而引起SBP。由于人们重视程度和警惕性的提高，在临床实践中新病例不断减少。
其诊断标准如下：①原发病为重型肝炎，经严格体检和B超探测尚无腹水；②住院过程中出现发热，不同程度的腹痛、腹泻、腹部弥漫性压痛及反跳痛，外周血白细胞计数增高，腹腔穿刺液李凡他试验阳性，白细胞计数大于5×108/L，或PMN计数大于2.5×108/L；③排除腹腔脏器穿孔，未发现原发感染灶。
传统观点认为大量腹水是合并SBP的基础，无腹水SBP的存在提醒我们这一观点需要改变。在临床严密观察下，一旦发现原因不明的发热伴腹部隐痛等就应首先想到SBP发生的可能，立即进行必要的检查。若能认识到SBP是重型肝炎患者肝衰竭早期和最常见的并发症这一规律，可早期发现无腹水的SBP，就有可能提高诊断率和救治成功率。
4)鉴别诊断
(1)继发性细菌性腹膜炎：少数患者的细菌性腹膜炎继发于腹腔内脏器穿孔或急性炎症。出现下列情况之一应考虑继发性细菌性腹膜炎：①治疗无效者，即在合理抗生素治疗过程中再次行腹腔穿刺腹水PMN计数无显著下降者；②腹水中分离出一种以上细菌者，尤其是发现厌氧菌或真菌者；③腹水有两项下列表现者，葡萄糖浓度小于2.78mmol/L，蛋白浓度大于10g/L，腹水乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase，LDH)水平大于血清LDH水平。一旦怀疑继发性细菌性腹膜炎，应立即进行相应的辅助检查，并加用针对厌氧菌及肠球菌的抗生素。必要时应进行剖腹探查。
(2)结核性腹膜炎：结核性腹膜炎患者腹水中白细胞分类应以淋巴细胞及单核细胞为多，中性粒细胞少。结核性腹膜炎患者可能有其他结核病史，如肺结核或肠结核，且绝大多数继发于其他器官的结核病变，如肠结核、肠系膜淋巴结结核、输卵管结核等。特征性的腹壁柔韧感有助于结核性腹膜炎的诊断。
2.肺部感染
在重型肝炎患者继发感染中，肺炎最为常见。有研究表明，肺部感染占重型肝炎患者继发感染的57.5%。尤其是肝性脑病患者，由于卧床较久，咳嗽反射减弱，换气不足，特别是在接受气管插管、气管切开的昏迷患者中，更易发生肺部感染，多表现为肺炎。合并胸、腹水的患者行胸腔穿刺、腹腔穿刺等创伤性操作破坏了患者的非特异性免疫屏障，为细菌入侵提供了条件。有文献报道，经创伤性操作治疗的患者发生肺部感染的危险性显著增加，提示病原菌血行感染是患者发生肺部感染的重要途径。此外，存在腹腔感染、肠道感染等肺外感染者发生肺部感染的危险性显著增加。
1)病原学
近年来，将肺炎按感染场所的不同分为社区获得性肺炎(community acquired pneumonia，CAP)和医院获得性肺炎(hospital acquired pneumonia，HAP)。CAP：医院外到住院48h以内发生的肺炎，其病原体以肺炎链球菌为主，其他尚有军团菌、支原体、衣原体、病毒和结核分枝杆菌等。HAP：住院48h以后发生的肺炎，感染菌中革兰阴性杆菌占60%以上，常见菌有铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、鲍曼不动杆菌、其他假单胞菌等。其中国内以鲍曼不动杆菌占首位；革兰阳性球菌约占20%，主要是金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、草绿色链球菌及肺炎链球菌等。厌氧菌少见。
2)临床表现和诊断
临床表现为发热、咳嗽、咳痰、呼吸困难及发绀等症状。
肺部感染的诊断标准如下。
(1)胸部叩诊有浊音，听诊闻及啰音，同时具备下述条件之一者：①出现脓痰或痰的性状改变；②从痰液中培养出病原体。
(2)胸部X线和(或)CT检查发现新的或进展性渗出性病灶，并出现(1)条件中①②之一者。
3.尿路感染
尿路感染占所有重型肝炎并发感染的6%~28.5%，常在入院后2天内发生，可表现为脓尿。尿路感染多发生于留置导尿管的重症患者，因此，注意尿道插管的无菌操作与无菌管理和适时更换尿道插管是预防这类感染的有效措施。尿路感染分为上尿路感染和下尿路感染，上尿路感染主要是肾盂肾炎，可表现为急性肾盂肾炎和慢性肾盂肾炎，下尿路感染包括尿道炎和膀胱炎。
1)病原学
尿路感染最常见的致病菌为大肠埃希菌，其次为粪肠球菌、肺炎克雷伯菌和无乳链球菌。
2)临床表现
(1)急性肾盂肾炎：①起病急骤；②寒战、畏寒；③发热；④全身不适、头痛、乏力；⑤食欲减退、恶心、呕吐；⑥尿频、尿急、尿痛；⑦腰痛、肾区不适；⑧上输尿管点压痛；⑨肋腰点压痛；⑩肾区、膀胱区叩击痛。
(2)慢性肾盂肾炎：①急性发作时的表现可与急性肾盂肾炎一样，但通常要轻得多，甚至无发热、全身不适、头痛等全身表现，尿频、尿急、尿痛等症状也不明显；②水肿；③高血压。
(3)膀胱炎、尿道炎：尿频、尿急、尿痛，膀胱区疼痛。尿道有分泌物。
3)实验室检查与诊断
其诊断依据如下：①肋腰点压痛、肾区叩击痛；②尿常规检查示尿中白细胞增多、脓尿；③尿沉渣涂片染色，找到细菌；④尿细菌培养找到细菌；⑤尿菌落计数大于105/mL，有尿频等症状者，菌落计数大于102/mL也有意义，球菌计数为103~104/mL也有诊断意义；⑥1h尿沉渣计数白细胞大于20万个；⑦血常规示白细胞计数升高，中性粒细胞核左移；⑧血沉增快。
4.胆道感染
1)病原学
胆道感染是重型肝炎常见的并发症，可单独存在，但多与胆石症并存，互为因果。乙型肝炎病毒可以直接侵犯胆道细胞并导致胆囊炎，在此基础上易继发胆石症和细菌感染，成为患者体内一个重要的病灶，并可引起重型肝炎患者其他部位的感染。此外，重型肝炎患者常有胃酸分泌减少，十二指肠内的大肠埃希菌易于繁殖而引起上行性感染。胆道感染通常为需氧菌与厌氧菌混合感染，肠道革兰阴性杆菌包括大肠埃希菌、肠杆菌属、变形杆菌属和肠球菌属等，厌氧菌包括拟杆菌属、梭菌属及梭杆菌属，以拟杆菌属多见，占比为80%~90%，脆弱拟杆菌尤为多见。
2)临床表现
胆道感染常见的症状有畏寒、发热、恶心、呕吐、右季肋部疼痛及胆囊区压痛等。临床上重型肝炎合并胆道感染的临床表现不一定非常明显，常得不到细菌学证实。患者多表现为中上腹或右上腹疼痛，并向右肩放射，在饱餐或进食高脂肪餐后数小时内，病情严重的患者可出现胆绞痛，常伴有恶心、呕吐。慢性胆道感染患者会有胃灼热、嗳气、反酸及腹胀等消化不良症状，有时还会出现发热及右上腹疼痛等症状。南京市传染病医院(现更名为南京市第二医院)曾报道83例重型肝炎并发胆道系统感染者24例，其中急性发病者4例，表现为发热、右季肋部疼痛、黄疸加深、血液白细胞计数及中性粒细胞比例增高。缓慢发病者20例，表现为轻重不等的反复上腹胀痛或隐痛，并有恶心、食欲减退等消化系统症状。无右上腹明显疼痛者14例，其中3例仅表现为长时间低热或外周血白细胞计数增高，经B超或胆囊造影证实有炎症。胆道感染的诊断依据如下：发热、腹痛、墨菲征阳性等临床表现，白细胞计数及中性粒细胞比例升高，影像学检查(B超或CT)提示有胆囊炎表现。
5.肠道感染
1)病原学
重型肝炎患者肠道局部抵抗力减弱，尤其是肠道分泌物中免疫球蛋白A减少，为细菌侵入创造了良好的机会；另外，如前所述，重型肝炎患者易发生肠道菌群失调，故肠道感染十分常见。少数患者可有呈蜂窝织炎样的结肠炎，进一步引起腹膜炎和败血症而导致死亡。肠道细菌感染的致病菌有志贺菌属、沙门菌属、空肠弯曲菌、艰难梭菌、伤寒杆菌等。(https://www.daowen.com)
2)临床表现
临床表现有恶心、呕吐、腹痛、腹泻、稀水便或黏液脓血便，部分患者可有发热及里急后重感。依据不同的发病机制和临床表现，可分为肠毒素性细菌性肠炎和侵袭性细菌性肠炎。肠毒素性细菌性肠炎的发病机制是致病菌黏附而不侵入肠黏膜，细菌在生长繁殖过程中分泌肠毒素，刺激小肠黏膜上皮细胞大量分泌水和电解质，并超过了细胞吸收量，过量的水和电解质潴留在肠腔内引起水样便，称为分泌性腹泻。腹泻次数较多、量较大，无脓血，一般无腹痛，无里急后重感，常伴有呕吐，容易发生水、电解质紊乱及酸中毒，全身中毒症状较轻。大便镜检常无红细胞、白细胞或数量极少。侵袭性细菌性肠炎是指致病菌黏附并侵入肠黏膜和黏膜下层，引起明显的炎症。不同的病原菌侵犯肠的部位不同，有的以侵犯小肠为主，有的以侵犯结肠为主，有的可同时引起小肠和结肠炎症。此类肠炎的基本临床表现为全身毒血症明显，有高热，重症患者可发生感染性休克。一般可呈黏液脓血便，便量少，便次多。腹痛明显，呈阵发性绞痛。若病变侵及远端结肠特别是直肠，可出现里急后重症状。乙状结肠镜检查可见弥漫性炎症及溃疡。若仅侵袭小肠或上部结肠，则大便含水量较多，不伴里急后重症状。大便镜检有较多白细胞。
3)实验室检查与诊断
肠道感染的诊断虽不难，但要注意区分感染部位，尽可能明确病原体，尤其要注意是否合并水、电解质紊乱和酸碱失衡。因此，除了开展粪便常规或培养检查外，还应当及时了解全身状况，避免因内环境紊乱而加重肝损害。
6.血流感染
重型肝炎并发血流感染的发生率约3%，肝功能损害越重、免疫功能损伤越明显，败血症发生率越高。细菌最常经过肠道进入门静脉，进而进入体循环，其次为经皮肤、呼吸道、泌尿道等侵入。败血症的病原菌以条件致病菌为多，其中以大肠埃希菌为主的革兰阴性菌多于革兰阳性菌。
重型肝炎患者并发血流感染时临床表现无特异性，易被原发病及并发症所掩盖，部分病例无明显的原发病灶，确诊主要靠血培养。其临床表现如下：①不明原因突发畏寒、发热、休克、外周血白细胞计数或中性粒细胞比例增高；②短期内无其他原因可解释的黄疸加深、腹水增多或发生肝性脑病、肝肾综合征。当重型肝炎患者出现上述情况时应警惕发生血流感染的可能。重型肝炎并发血流感染的病死率较高，一旦并发血流感染，不但加重肝功能损害，而且可诱发肝性脑病、肝肾综合征、上消化道出血等多种严重并发症，发生多器官功能衰竭。Nancy Rolando等报道并发血流感染的重型肝炎患者病死率高达59%，其中98%的患者发生感染性休克。
三、真菌感染
(一)重型肝炎合并真菌感染的病原学特点
真菌感染根据真菌的来源可分为内源性感染和外源性感染，前者属于条件致病菌感染，后者为环境中的真菌经各种途径接触而感染。重型肝炎患者并发的真菌感染多为侵袭性深部真菌感染，大多数为医院感染，且感染菌以内源性条件致病菌多见。念珠菌感染最常见，其次为曲霉菌感染，再次为新型隐球菌和组织胞浆菌等感染。白色念珠菌广泛存在于正常人消化道。正常人口腔、咽腔培养阳性率为30%，回肠内容物培养阳性率为55%，粪便培养阳性率可高达65%。其他真菌如新型隐球菌、曲霉菌等广泛存在于自然界，可在人体表面皮肤、非封闭腔道正常定植，医院工作环境中存在大量念珠菌和曲霉菌，增加了患者在医院发生感染的机会。临床上，重型肝炎合并真菌感染大多属于二重感染。
(二)重型肝炎合并真菌感染的概况及影响因素
近年来重型肝炎合并真菌感染的发生率有逐年上升的趋势，发生率约为30%，主要是念珠菌感染。英国的Nancy Rolando等报道50例急性重型肝炎患者中16例(32%)出现真菌感染，15例为念珠菌感染，1例为曲霉菌感染。国内有研究报道，在发生真菌感染的病例中，重型肝炎(急性、亚急性、慢性)的占比最多(51.3％)，其次为肝硬化(31.3％)、肝癌(8.6％)，其他各种肝病仅占8.8％。
重型肝炎合并深部真菌感染的发生机制复杂且影响因素多，除与患者免疫功能紊乱和防御感染能力下降有关外，更多是由于广谱抗生素的应用甚至滥用。有人报道在194例并发口腔真菌感染的患者中，168例(86.6%)患者有抗生素应用史，应用激素及免疫抑制剂者有81例(41.8%)。
由于广谱抗生素破坏了人体消化道内菌群的平衡状态，能抑制有抗真菌作用的某些革兰阴性菌和能合成B族维生素的细菌的生长，而B族维生素缺乏也可导致细胞内有氧化作用的辅酶受抑制，组织抵抗力降低，进而有利于真菌生长。笔者曾观察到一例重型肝炎患者因发生SBP，在应用头孢曲松治疗3天即并发口咽部及肠道白色念珠菌感染的现象，提示重型肝炎患者可能更容易发生体内菌群失调，导致二重感染。就重型肝炎患者而言，抗生素可谓“双刃剑”：一方面，细菌感染必须通过有效、足量抗生素尽快控制，否则肝病进展加快，救治成功率下降；另一方面，如果抗生素使用不当，或者即使恰当使用，仍可能在较短时间内并发真菌感染。这就需要引起临床医师的高度重视，尤其应合理使用抗生素，并在使用抗生素期间严密监测并发真菌感染的可能。
研究和经验均证实，重型肝炎患者多次、重复使用糖皮质激素也是诱发真菌感染的重要因素，因此，糖皮质激素的使用也是需要特别慎重的。目前对重型肝炎患者是否应用糖皮质激素仍存在较多争议，不主张使用者占多数，或认为在疾病的早期阶段可短期使用，但应该尽快撤除，否则引发真菌感染的可能性很大，既增加了救治重型肝炎患者的难度，也降低了救治成功率。另外多次输注全血、血浆和其他血液成分时，也要尽可能减少或避免使用地塞米松等糖皮质激素。
真菌感染是导致重型肝炎患者死亡的主要原因之一，据Rolando等的分析，11例重型肝炎死亡病例中7例与真菌感染直接有关。另外，Verma等研究报告显示，39例重型肝炎合并真菌感染患者中有30例患者死亡，病死率高达76.9%。国内最近有学者分析115例重型肝炎患者的转归并发现，合并真菌感染者的病死率明显高于无真菌感染者。
(三)重型肝炎并发深部真菌感染的临床表现
据统计，真菌感染出现的时间多在入院后8天或应用广谱抗生素后5.5天。重型肝炎患者发生深部真菌感染后，临床表现常被肝功能严重损害的有关症状掩盖，发热等全身和系统相关症状与细菌感染难以甄别。感染常发生在口腔、呼吸道、消化道及泌尿道，严重免疫功能低下者则可出现全身播散性感染。
1.口腔感染
口咽部为真菌感染最多见部位，以白色念珠菌感染最常见，其次为非白色念珠菌和曲霉菌感染。重型肝炎患者因长期卧床不能很好地保持口腔卫生，口腔局部环境pH及血液流量发生改变，白色念珠菌易滞留在口腔中并大量繁殖，致使口腔菌群失调，导致机会感染。患者全身症状较轻微，常首先有味觉异常或味觉丧失，继而出现口腔干燥、黏膜灼痛等症状。念珠菌性口炎可有颊部假膜形成，不易剥脱，并伴有口角炎，但有时主要表现为黏膜充血糜烂及舌背乳头呈团块状萎缩，周围舌苔增厚。口腔假膜损害界限清楚，擦去假膜会留下鲜红的基底，有时假膜增厚呈一层乳酪样。取膜状物直接镜检可见假菌丝及芽孢。口腔真菌感染往往为深部真菌感染的前奏，应该警惕同时可能存在肺部等深部真菌感染。单纯口腔白色念珠菌感染者并不发热，口腔真菌感染较易被发现，因此，若口腔真菌感染而出现发热和血白细胞计数增高，应注意是否合并肺部或其他器官的深部真菌感染。
2.呼吸道感染
患者常有咳嗽、咳痰、呼吸困难、胸痛，常有黏痰，痰液为絮状或拉长呈丝状。文献报道曲霉菌是重型肝炎患者并发呼吸道感染的主要病原体，约占70%。
曲霉菌在自然界普遍存在，可通过空气传播致病。引起侵袭性曲霉菌感染的病原体最常见的是烟曲霉菌，较少见的是黄曲霉菌、黑曲霉菌和土曲霉菌。曲霉菌孢子通过呼吸道吸入后，可在正常人和免疫系统受损者体内繁殖。呼吸道感染是侵袭性曲霉菌感染的主要感染途径，占95%。一旦组织感染发生，曲霉菌侵犯血管和侵入血流就十分常见。侵袭性曲霉菌感染有三个特征，即组织坏死、出血、播散。重型肝炎合并侵袭性肺曲霉病患者的病死率高达90%，其临床表现缺乏特异性，多数患者以发热为首发症状，多为中低热，亦可为突发高热。发热同时或1~8天后出现咯血，多为咯棕褐色脓痰或痰中带血，有的痰液中可见针头大小的灰绿色颗粒。感染后期多出现气促胸闷、呼吸困难、发绀、低氧血症，可咯大量鲜红色血痰或血块。肺部体征出现较晚，多数病例仅于死亡前1天或当天才出现比较明显的肺部体征，表现为双肺干、湿啰音，偶有胸膜摩擦音。部分病例无肺部体征。
侵袭性肺曲霉病患者肺部X线检查表现为斑片状浸润影和(或)结节样病变，典型的结节呈棉团样，可发生于单侧或双侧，病变进展迅速，浸润影扩大，并有节段性或肺叶实变。侵袭性肺曲霉病患者肺部CT检查表现为团块影、结节影，或团片渗出性病变，存在以下两个典型的影像学表现：①晕轮征的早期CT表现，围绕肺结节周围出现不透明的圆边；②空洞形成，出现在感染后期，空洞性病变征象是中空性病变，坏死的肺组织周边可见气圈呈弦月征。
3.消化道感染
为了防止肝性脑病的发生，可能会给患者大量服用乳果糖类通便药，而这类药可降低肠道pH，使真菌生长有了适宜的环境，从而增加了肠道感染真菌的概率，特别是与一些抗生素合用更增加了肠道念珠菌病的发病率。患者常表现为腹泻，大便次数每日最多20次，最少2次。大便为水样或豆腐渣样，泡沫较多，黄色或绿色，偶有血便。同时伴有腹胀，腹痛不明显，可有呕吐及低热。因重型肝炎患者肠黏膜防御能力下降，念珠菌可侵犯肌层而引起肠出血、肠穿孔。部分重型肝炎患者甚至发生真菌性腹膜炎，在临床表现上与细菌性腹膜炎相似。有口腔念珠菌感染的患者如有吞咽困难或疼痛，尤其是胸骨后灼痛时，应想到病变已波及食管。食管钡剂检查可发现食管上端和下端运动不协调。胃镜检查有助于确诊。
4.尿路感染
主要影响膀胱和肾，念珠菌感染最常见，但所有的致病真菌(如新型隐球菌、曲霉菌、毛霉菌、组织胞浆菌、芽生菌、球孢子菌)感染可作为全身性或播散性真菌感染的一部分波及泌尿系统，多与广谱抗生素的应用及留置导尿管有关。临床上可有发热及尿路刺激症状，部分患者有无症状性念珠菌尿，念珠菌感染和细菌感染经常同时发生。肾脏的念珠菌感染多为继发性，由血行播散引起，肾皮质和髓质可发生脓肿，严重时影响肾功能。患者可有腰痛、腹痛、发热、寒战，伴尿急、尿频、蛋白尿、血尿等。尿真菌检查可有菌丝和芽孢，尿培养可见念珠菌等生长，白色念珠菌常见，但光滑念珠菌目前有增多趋势。
5.血流感染
真菌性血流感染的主要病原体是酵母菌属。多数患者有高热，体温常在39 ℃以上，热型不一，以间歇热、弛张热为多见。外周血白细胞计数及中性粒细胞比例常见升高。真菌性血流感染发生后重型肝炎患者病情迅速恶化，甚至出现休克。同一患者的真菌感染可侵犯全身各脏器，受累器官亦有相应表现，如伴有真菌性肺炎、口腔真菌感染、肠道及尿路感染等。
全身播散性真菌感染常发生在严重免疫功能低下并长期应用抗生素者，念珠菌、隐球菌、曲霉菌等可随血行播散至全身各器官，如肾脏、肺、心及肝脏本身，病情凶险，患者常在短期内死亡。
(四)重型肝炎并发深部真菌感染的诊断
由于真菌感染的临床表现常被肝功能严重损害的有关症状掩盖，发热等全身和系统症状也同细菌感染难以甄别，而并发深部真菌感染又容易被临床医师忽视，因此在重型肝炎的救治过程中，临床医师头脑中首先要强化深部真菌感染的意识。在患者出现以上各系统特征性的临床表现时，甚至在患者尚未出现临床症状，肝功能进行性恶化用其他原因无法解释，而又有诱发真菌感染的因素存在时，就应该及时、定期留取相关标本进行病原学检查，这对早期发现有无合并真菌感染至关重要。病原学检查是确诊真菌感染的“金标准”，对任何疑为并发真菌感染的患者，都必须进行病原学检查，即使在已开始经验性治疗甚至获得疗效之后，也必须坚持获取病原学诊断结果。仅依靠基于咽拭子、肛拭子和晨痰等标本所开展的直接镜检结果甚至是一次真菌培养的结果均不能完全确诊，需要进行多次检查，结合临床表现和其他辅助检查手段(如胸部影像学检查等)综合判断。无论是镜检还是培养，从血液、脑脊液、胸水、腹水等标本中检出真菌可以确诊，并可以明确为深部真菌感染。除镜检和各种经典的真菌培养(如菌落形态、显色、酵解等)手段外，新近发展起来的基于真菌外膜、细胞壁和细胞膜等的抗原与抗体免疫学检测方法，基于真菌特异性基因片段的分子生物学检测手段等发挥了很好的补充作用，如非侵袭性实验室技术 β-D-葡聚糖试验(G试验)及曲霉半乳甘露聚糖抗原试验(GM试验)已在临床上广泛应用，并成为真菌感染的诊断标准之一。PCR等分子诊断技术，也已在临床开展应用，其快速检测特点显示了替代传统诊断方法的潜力，但其结果的不稳定性限制了它们的可重复性及大规模临床应用。
在病原学检查上应重视以下几个问题。①注重重复检查、多部位获取标本及正确留取和送检保存。除损伤组织外，从自然开放器官获得的标本中镜检发现条件致病真菌宜慎重诊断；非开放器官标本如血液、脑脊液、胸水和腹水(也可以包括中段尿)镜检或培养发现真菌均应考虑深部真菌感染的可能。②一旦发现非条件致病真菌如组织胞浆菌即可确诊。合理选择病原学诊断技术，既不能简单化，也不应过度检查，比如从脑脊液中镜检发现隐球菌即可确诊隐球菌感染，只有做药敏试验才需要进一步培养。③要将病原学检查结果与全身情况、使用抗菌药物的情况(种类、剂量和疗程)及其他相关检查等结合起来进行综合判断。值得一提的是，如果考虑肺部真菌感染，胸部影像学检查是必需的，而通过支气管镜获取肺泡灌洗液做真菌检查，不仅敏感性高，而且特异性强。④重型肝炎患者出现以下情况应高度怀疑合并真菌感染：发热和其他临床症状、体征难以用原发感染解释；病情稳定后又再度恶化而不能用其他原因解释；抗细菌感染治疗有效但体温未恢复正常或恢复后再度升高、外周血白细胞计数增高，且更改抗菌治疗方案无效者。⑤重型肝炎合并真菌感染不仅可以是多部位性或系统性的，还可以有两种或两种以上真菌合并感染，应得到全面诊断，以正确指导治疗。⑥疑为留置管道的真菌感染一定要同时进行管外和腔内(血液)真菌培养。
四、其他感染
除常见细菌和真菌感染外，重型肝炎患者亦可并发其他病原体感染，如病毒、结核分枝杆菌、非结核分枝杆菌、原虫等。
(一)病毒感染
巨细胞病毒(cytomegalovirus，CMV)、EB病毒(Epstein-Barr virus，EBV)、单纯疱疹病毒(herpes simplex virus，HSV)、水痘-带状疱疹病毒(varicella-zoster virus，VZV)是重型肝炎感染比较常见的四种疱疹科病毒，它们的共同特点是一旦感染，就可在宿主体内长期持续存在。当宿主免疫力低下时，病毒可重新增殖而使疾病复发。Hu等研究报告100例乙型肝炎相关的慢加急性肝衰竭患者中，约5%患者发生CMV感染，约23%患者发生EBV感染。
间质性肺炎是重型肝炎合并CMV感染患者最常见的临床表现，病死率为75%~85%。胸部X线检查主要表现为两肺弥漫性间质性或肺泡性浸润，极少数可呈结节状阴影，偶尔出现胸水征象。肺实变提示并发细菌性或真菌感染。病理表现为肺泡间质水肿、不同程度的纤维化、淋巴细胞浸润和上皮细胞增生。血常规检查见白细胞计数下降。由于间质性肺炎在临床表现上与病毒性肺炎具有一定的相似性，因此主要依靠病原学检查进行诊断。CMV的病原学检查可通过以下几个方面进行：①检测CMV包涵体细胞和病毒颗粒：呼吸道分泌物和纤维支气管镜肺组织活检标本内发现嗜酸性核内包涵体巨细胞。以呼吸道分泌物、唾液、尿液、宫颈分泌物、肝和肺活检标本接种至人胚成纤维细胞培养基中可分离到巨细胞病毒。②免疫学方法：可通过荧光或酶标抗体对患者分泌物中的CMV抗原进行测定，有利于早期诊断，也可通过补体结合试验对血清中的抗体进行动态检测，急性期和恢复期双份血清抗体效价呈4倍以上者为阳性。③分子生物学方法：如PCR技术和核酸杂交，可以对各种不同亚型的病毒进行区分。
重型肝炎患者VZV感染大部分是由潜在病毒被激活所致。曾患过水痘的患者，会有少量病毒潜伏于脊髓后根神经节或颅神经的感觉神经节中。重型肝炎时免疫力下降，激活潜伏在神经节内的病毒，活化的病毒经感觉神经纤维轴突下行至所支配的皮肤区域，增殖后引起带状疱疹。初期局部皮肤有异感，瘙痒、疼痛，进而出现红斑、疱疹，连成带状，多见于躯干和额面部，呈单侧分布，病程为3周左右，少数可达数月之久。部分重型肝炎患者可发生播散型带状疱疹，在局部发疹数天内，全身出现类似水痘样疱疹，常伴有高热，可并发肺、脑损害，病死率极高。
(二)结核分枝杆菌和非结核分枝杆菌感染
潜伏体内的结核病灶在细胞免疫功能低下时可突发肺结核和肺外结核。在宿主正常免疫系统作用下，淋巴细胞、单核-巨噬细胞和朗格汉斯细胞共同作用可促进肉芽肿形成及感染局限化。当宿主免疫功能受损时，组织反应很小甚至消失，导致结核分枝杆菌继续增生而不形成肉芽肿，也无任何对感染的有效防御。重型肝炎患者并发结核分枝杆菌感染可表现为急性粟粒性肺结核，临床表现除肝功能恶化外，还出现发热、咳嗽、咳痰、咯血、胸痛、气急等肺部感染症状。此外，重型肝炎患者结核病灶极易扩散，抗结核治疗效果也差，常见的肺外结核有淋巴结结核、肠结核、骨结核、肾结核、附睾结核、神经系统结核、结核性脑膜炎等。重型肝炎患者合并结核分枝杆菌感染时，结核菌素反应约半数为阴性，尤其是在合并应用糖皮质激素时，诊断主要依靠痰抗酸染色，亦可采用PCR技术检测结核分枝杆菌基因，但诊断阳性率不高。
T-Spot检测是近年来发展起来的用于检测结核分枝杆菌感染的新方法，其原理是当体内曾经受到结核分枝杆菌抗原刺激而致敏的T淋巴细胞再次遇到同类抗原时能产生γ干扰素，运用酶联免疫斑点技术从单细胞水平检测分泌γ干扰素细胞的数目，可以判断机体是否存在结核分枝杆菌感染。T-Spot检测采用的结核分枝杆菌特异抗原为早期分泌靶向抗原-6(early secreting target antigen-6，ESAT-6)和培养滤过蛋白-10(culture filtrate protein-10，CFP-10)，与卡介苗或环境中多数非结核分枝杆菌不存在抗原交叉，具有高度特异性。重型肝炎患者由于免疫功能下降，更容易从潜伏感染发展成为活动性肺结核。T-Spot检测诊断结核分枝杆菌潜伏感染亦具有较高的敏感性和特异性。
非结核分枝杆菌一般引起局部伤口感染，但对免疫功能受损的重型肝炎患者，非结核分枝杆菌可侵犯肺部，引起结核样病变，但引起血行播散的甚少。病变部位组织学检查主要特征为类上皮细胞性肉芽肿和泡沫细胞样的组织球增殖，病变部位能查到非结核分枝杆菌。
(三)寄生虫感染
致病性较弱的原虫和蠕虫，如弓形虫、贾第鞭毛虫、隐孢子虫和粪类圆线虫等，亦可感染重型肝炎患者，尤其是合并应用免疫抑制剂及合并肿瘤的患者。弓形虫病主要表现为全身淋巴结肿大、肝脾大、脑炎、肺炎等。贾第鞭毛虫感染患者的临床表现为慢性腹泻和吸收不良，也有发热和胆囊炎等症状。病理变化为小肠黏膜绒毛变形和淋巴组织增生。虫体存在于小肠黏膜表面和胆囊，从粪便和十二指肠引流液中检出虫体即可确诊。粪类圆线虫是一种致病力很弱的蠕虫，临床很少有粪类圆线虫感染，但这种蠕虫感染对重型肝炎患者是一种严重的威胁，甚至可以致死。临床表现为长期恶心、呕吐、腹泻、腹胀、肠麻痹、脱水、电解质紊乱、水肿和消瘦；广泛肺脏病变者有呼吸困难。所有病例均有低蛋白血症和贫血。伴嗜酸性粒细胞增多的患者预后较好，反之，嗜酸性粒细胞减少常是危险的信号。死于粪类圆线虫感染的患者中，出现嗜酸性粒细胞减少的概率为87%。隐孢子虫为体积微小的球虫类寄生虫，隐孢子虫感染是一种以腹泻为主要临床表现的人畜共患性原虫病，Yu等研究报告在218例重型肝炎合并腹泻患者中，有13例发现隐孢子虫感染，高于慢性乙型肝炎患者(约为0.8%)。
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