肝肺综合征
尚佳 马力
一、定义
肝肺综合征(hepatopulmonary syndrome，HPS)是由各种急、慢性肝病并发的肺脏血管扩张和动脉氧合作用异常引起的低氧血症，实质上是原发性肝病、肺内血管扩张和动脉氧合不足所构成的三联征。一般情况下将中度至重度的低氧血症(PaO2＜9.33kPa(70mmHg))列入肝肺综合征范畴，主要是由肝病引起的扩血管物质的异常升高造成肺内毛细血管扩张、肺内动-静脉分流、新生血管形成等所致的高动力循环状态等病理生理改变。临床上主要表现为呼吸困难和发绀。其诊断主要依赖于原发性肝病、肺内血管改变的影像学检查及血气分析，并应排除原发性心肺疾病及慢性肝病患者同时合并其他肺部异常造成的血氧变化，如肺部继发感染、胸水及吸烟导致的呼吸道阻力增加等，这些因素可与肝肺综合征同时存在。
二、历史回顾
早在1884年，Fluckiger等在报道一例37岁女性梅毒患者时，同时对肝硬化、发绀及杵状指进行了描述，当时并未认识到这些临床表现之间的内在联系。直到1935年Snell报道了38例肝实质病变和胆道梗阻患者均有动脉血氧饱和度下降(低于94%)，并伴有血红蛋白的异常，3年后提出这种现象与氧分子和血红蛋白亲和力下降有关。1956年，Rydell和Hoffbauer详细报道了一例17岁男性“少年肝硬化”的临床诊疗经过并在尸体解剖中发现肺内多处存在动-静脉吻合支，认为是引起临床发绀的主要原因，这为本病患者提供了组织学依据，此后人们进行了大量研究。1966年，Berthelot等率先在本病患者死亡后的尸体解剖时将不透明胶注入肺血管床，发现肝硬化患者存在肺内小动脉异常扩张，当时称为肺蜘蛛痣。肝肺综合征这一术语是由Kennedy和Knudson等于1977年首先提出的。经过近20年的大量研究，人们对其发病机制逐渐有了较为明确的认识。1988年Eriksson首次使用“功能性肝肺综合征”这一名称。1989年著名肝病学家Sherlock在其《肝胆系统疾病》专著中正式应用这一诊断名词，现已被众多学者认可。
三、流行病学
所有年龄段的患者均可发病。由于采取的诊断标准不统一，因此各个研究所报道的肝肺综合征发病率差异较大。有报道称各种慢性肝病患者的肝肺综合征发病率平均为5%～29%，而肝硬化患者的肝肺综合征发病率较高，30%～70%可合并轻度动脉低氧血症，12%～28%合并明显动脉低氧血症。Binay等研究发现，在以乙型肝炎为主要病因的印度肝硬化人群中，本病的发生率相对较低，仅为6.7%。Schenk等对98例肝硬化患者进行经胸对比超声心动图(TTCE)检查、肺功能试验和血气分析，研究肝肺综合征的发病率。其结果显示：应用肺泡-动脉血氧分压差(alveolar-artery oxygen partial pressure gradient，P(A-a)O2)作为低氧血症的指标时，肝肺综合征的发病率比应用动脉血氧分压者明显增高，此项指标不仅适用于评价肺功能，还适用于无症状患者的筛查，因此较PaO2敏感性更高。动脉血氧分压降低反映低氧血症，肝肺综合征的发病率依次如下：PaO2＜80mmHg时为19%；PaO2＜70mmHg时为15%。而应用肺泡-动脉血氧分压差增加反映低氧血症，诊断肝肺综合征的发病率较高，P(A-a)O2＞15mmHg时为32%，P(A-a)O2＞20mmHg时为31%。2004年欧洲呼吸学会制定了综合PaO2和P(A-a)O2指标的诊断标准，近年来在数个大型的肝移植中心进行推广和应用，所获数据分析显示肝硬化患者肝肺综合征的发病率在4%~47%。
四、病因
肝肺综合征最常见于各种病因所致的肝硬化患者，各种急、慢性肝病患者均可伴有肺血管异常和动脉低氧血症，最主要的是慢性肝病导致的肝硬化(特别是隐匿性肝硬化、酒精性肝硬化、肝炎肝硬化及原发性胆汁性肝硬化)患者，也可见于慢性肝炎、急性重型肝炎、胆汁淤滞、α1抗胰蛋白酶缺乏症、Wilson病、酪氨酸血症及非肝硬化门静脉高压症(如特发性门静脉高压、血吸虫性肝硬化等)患者，肝外门静脉阻塞患者也可并发动脉低氧血症，对这些患者的观察提示门静脉高压可能是肝肺综合征的主要发病因素。肝肺综合征也可发生于非肝硬化门静脉高压症，甚至是无肝硬化或无门静脉高压的急、慢性病毒性肝炎患者。2000年Binay等研究发现伴有高动力循环的进展性肝衰竭患者最可能发生肝肺综合征，并未发现其与肝硬化严重程度具有相关性。
五、病理生理
肝肺综合征的实质是肝病时发生的肺内血管扩张和动脉血氧合作用异常所致的低氧血症。动脉低氧血症是由血液流经肺脏时血液中的红细胞未得到充分的氧合作用，或部分血液未流经肺泡氧合所致。因此肺内血管扩张、新生血管形成以及肺内动-静脉分流可能是肝肺综合征的基本病理生理变化，其中肺泡毛细血管扩张对低氧血症的形成可能最为重要。现有研究资料显示，肝肺综合征的发生至少与全身高动力状态、门静脉高压、肝性脑病、肝肾综合征及肺动脉高压有关。因此，人们认为其发生的原因主要是全身代谢及血流动力学紊乱，同时其又参与了全身代谢和血流动力学紊乱的形成，具有重要的病理生理意义。
1.肺内血管扩张
(1)主要表现：大量前毛细血管及毛细血管扩张；肺基底部动-静脉交通支形成与开放；胸膜“蜘蛛痣”形成。在尸体解剖中，人们发现肝硬化等慢性肝病患者肺部的基本病理改变是广泛的肺内血管扩张和动-静脉交通支形成。有学者通过血管塑形发现了上述病理改变，并伴有肺底部胸膜血管扩张或胸膜下蜘蛛痣的形成。国内顾长海教授于1997年将这些病理改变概括如下：肺腺泡内动脉不均匀分布并扩张；整个肺下叶可见直径为60～80μm的薄壁血管；邻近肺泡气体面前毛细血管水平的肺部血管床广泛扩张；肺动脉细支和肺毛细血管显著扩张，直径可达160μm。电镜显示：肺毛细血管和肺小动脉壁增厚，小静脉基底层也增厚。
(2)影响肺内血管扩张的因素：肺内血管扩张的机制目前尚未完全阐明，其可能的影响因素如下。
①扩血管物质活性增加：各种急、慢性肝病导致肝细胞功能衰竭，肝硬化造成的胆管细胞增生，肠道细菌移位以及内毒素血症等，均可引起扩血管物质的生成增加以及灭活减少，并可通过异常吻合的侧支血管直接进入体循环，造成全身血流动力学紊乱，血液循环中扩血管物质含量升高，可作用于肺内血管造成肺血管扩张、肺脏充血。引起血管扩张的物质有一氧化氮、一氧化碳、高血糖素、前列腺素、血管活性肠肽、血管舒缓素、缓激肽及内毒素等，其中一氧化氮和一氧化碳是影响肺内血管扩张的重要因素。
②缩血管物质减少或肺内血管床对内源性缩血管物质的敏感性下降：如去甲肾上腺素、内皮素、心钠素、血管升压素、5-羟色胺、酪氨酸等，这些物质的含量并非绝对减少，可能是其作用敏感性降低。慢性肝病可致使原关闭的无功能性毛细血管前交通支开放，本属正常的缺氧性肺血管收缩功能发生障碍，仅为正常的75%。
③神经因素：肝硬化患者体内交感神经张力亢进，但形成门静脉高压后体内交感神经功能受损。门静脉高压动物常表现出异常的加压反应，血管对去甲肾上腺素的敏感性降低，造成心输出量增加，肺内血管容积也扩张，肺内高血流动力状态也是全身高动力状态的一种表现。
④肺内血管对缺氧的反应性降低：近年来，人们通过惰性气体弥散试验发现，有2枚以上蜘蛛痣的肝硬化患者不仅表现为肝脏功能受损，其全身血管及肺内血管阻力也降低，血管对缺氧的反应性也降低，肺内血管扩张。也有学者应用肺血管造影发现虽然动脉末梢的血管扩张，但对给氧的反应几乎是正常的，因此不支持这一观点。
到目前为止，对于肝肺综合征引起肺内血管扩张的机制尚不清楚，但由于肺内血管活性物质的长期作用可引起细胞内环磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate，cAMP)和(或)环磷酸鸟苷(cyclic guanosine monophosphate，cGMP)显著增多，从而导致缺氧性肺血管舒缩功能失调、肺动脉扩张，这可能是本病发生的重要原因，也可能是全身高动力循环的肺部表现。由于肺毛细血管和前毛细血管显著扩张，毛细血管周围与肺泡接触的部分血液仍可进行气体交换，而中心部位的血液却因与肺泡之间的弥散距离增大而致气体交换不充分，引起动脉氧合不足，从而出现一系列低氧血症表现。
2.新生血管形成
肺内新生血管生成可能是肝肺综合征形成的另一项病理生理因素。肝病患者肠道菌群移位以及随之而来的内毒素血症可引起单核细胞和活化的巨噬细胞在肺内集聚。在这些炎性细胞和循环中TNF-α的共同作用下，血管内皮生长因子(VEGF)信号通路被激活，此信号通路与血管生成密切相关。这一理论在近期以肝肺综合征动物模型为对象的多个研究中得到了进一步的证实。
3.肺内血管分流
由于肝肺综合征诊断时已排除了原发性心肺疾病，因此肺内血管分流的途径如下：①经过胸膜和肺门支气管血管而未到达肺泡；②在纵隔中由于压力较高的门静脉系统血流直接流入肺静脉，从而绕过了肺循环；③通过扩张的肺泡毛细血管或肺动-静脉瘘直接流入肺静脉。
胸部CT检查提示，更多更明显的肺内血管扩张和动-静脉交通支位于下肺区域，这或许可以解释患者出现直立性缺氧的原因(体位变化使下肺氧气含量减少)。另外重力性肺血流重新分布亦导致了下肺区域的血流过量灌注及肺内分流的增加。
六、发病机制
迄今为止，关于本病的发病机制尚未阐明。鉴于上述病理生理变化及当前的研究，人们认为本病的发病可能为通气不足、弥散障碍、通气/血流失调、氧合血红蛋白亲和力下降等因素或综合因素共同作用的结果。
1.通气不足
正常情况下，各种原因(如慢性支气管炎、气管异物、肺不张及呼吸肌麻痹等)造成通气不足，吸入肺泡内的氧气不足，血氧交换减少，均可导致低氧血症。而慢性肝病、肝硬化患者是否存在通气不足尚有争论。
1982年Fujiwara研究了22例肝硬化失代偿期患者的肺功能，发现患者肺活量(vital capacity，VC)、功能残气量(functional residual capacity，FRC)及呼气储备容积(expiratory reserve volume，ERV)均明显减少，而残气量/肺总量(R/T)值轻度升高，且没有1 s用力呼气容积(forced expiratory volume in one second，FEV1)的变化，因此认为肝硬化患者肺间质水肿造成肺组织的机械性受压通气功能不足是其肺功能受损的主要原因。后来Edison等也对21例肝硬化失代偿期患者的肺功能进行了研究，发现VC、最大通气量(maximal voluntary ventilation，MVV)、FRC、肺总量、R/T值均明显降低，认为肝硬化患者存在明显的阻塞性及限制性通气不足，主要是由患者并发腹水时腹内压增加、膈肌上升、胸腔容积减少及压力增强等压迫肺组织、引起肺不张造成的。而FEV1下降则是由肺间质水肿和血管扩张压迫小气管，呼气早期关闭所致。理论上讲上述因素均可导致通气不足。这也被给伴有胸水的肝硬化患者抽取胸水后其肺不张部分恢复，其动脉血氧分压明显上升、二氧化碳分压(partial pressure of carbon dioxide，PaCO2)下降所证实。当然肝硬化伴有胸水或腹水、肺部继发感染、肺水肿及循环系统疾病者，其肺组织通气明显不足均可造成低氧血症。
然而，也有学者认为低氧血症并非由通气不足造成，而是因为肝硬化患者的动脉血氧分压下降时不伴有高二氧化碳血症，这也可能是由于低氧血症时患者过度通气部分代偿造成动脉血二氧化碳分压不仅不升高，反而出现动脉血二氧化碳分压下降，甚至出现呼吸性碱中毒。不仅如此，在部分没有肝功能失代偿的肝硬化患者中，也可伴有动脉低氧血症，甚至有学者发现肝硬化代偿期患者的肺功能试验均正常。因此，目前多数学者认为通气不足并非肝硬化患者发生低氧血症的主要原因。
2.弥散障碍
肝肺综合征患者应用惰性气体排除技术，确实证明了氧的弥散存在着障碍。这是由肝肺综合征的基本病理改变——肺血管扩张所决定的。肺血管造影显示肺内有细微蜘蛛样到明显海绵状弥漫性血管扩张。由于肺毛细血管和前毛细血管显著扩张，血管中心部位的血流与肺泡之间弥散距离增大，此外，肺泡毛细血管壁较厚，妨碍了肺泡内气体进入肺毛细血管，从而影响气体交换。有研究发现肝硬化患者的低氧血症常在运动时出现或加重，认为患者存在肺内氧分子的弥散障碍或受限。Agusti等研究了肝硬化患者运动时的肺血流动力学和气体交换，发现患者运动时动脉血氧分压明显下降而二氧化碳分压仅轻度下降，认为这种血气变化完全可以用肺外因素解释。事实上，肝硬化患者确实存在影响氧分子弥散的因素，但仍不足以解释其发生的明显低氧血症。肝肺综合征患者虽有动脉末梢血管扩张，在吸入正常空气时其动脉血氧分压可以下降，但在给予纯氧吸入时其动脉血氧分压可以明显升高。这进一步证明了虽然弥散障碍确实存在，在本病的形成中起一定的作用，但并非重要作用。
3.通气/血流失调
进行气体交换是肺组织最主要的功能。这种气体交换必须在适宜的通气/血流的情况下才能充分完成，正常情况(正常成人静息状态)下，生理上最适宜的通气/血流值为0.8。任何原因导致的比值变化，均可影响气体交换而发生低氧血症。肝肺综合征患者出现通气/血流失调的原因主要是肺内血管扩张及动-静脉分流。
(1)肺内血管扩张。肺内血管扩张已为病理血管造影等手段所证实。肺内血管扩张，造成气体弥散障碍，而且空气中的氧分子不能弥散至扩张的血管中央进行气体交换，引起通气/血流值下降，肺动脉血氧分压下降。通气/血流值下降，加上反应性心输出量增加，使通过毛细血管网的血流时间缩短，氧合不充分。过度换气可以部分提高患者的动脉血氧分压。若此时增加肺泡内氧分压，氧分子可部分到达扩张的血管中央使动脉血氧分压上升。故有人称此现象为弥散-灌注障碍或肺内动-静脉功能性分流，而并非真正的肺内分流。Krowka观察了一组肝肺综合征患者，88%出现直立性缺氧，他认为是由重力的作用所导致的，这种血管扩张造成血流增加的现象主要出现在中、下肺区，直立位时低氧血症更明显。
(2)动-静脉分流。肝硬化时可并发肺内动-静脉瘘和胸膜蜘蛛痣，均可使肺动脉血流未经气体交换，直接分流入肺静脉，致患者有明显的低氧血症。这种低氧血症不能被吸氧纠正，是真正的肺内分流所致，且肺组织病理学、血管造影、TTCE等检查均已证实。目前认为应用肺血管铸型仍是确定肺内动-静脉分流的最直接证据。肺内动-静脉瘘最初是由Rydell和Hottbauer发现的，他们首次应用醋酸乙烯注入1例11岁肝肺综合征死者的右肺血管，并发现范围广泛、数目众多的动-静脉交通支，此后国内外学者有众多相关报告。这种动-静脉交通支如同门体侧支循环一样是本来就存在的，在正常情况下处于关闭状态。但在病理情况下，由于神经、体液等众多因素的影响而重新开放。这种肺内动-静脉分流是引起通气/血流失调、造成气体交换不足的主要原因。而胸膜蜘蛛痣由于分流量较少，虽然也能引起动-静脉分流，但一般不足以引起明显的低氧血症。另外，近年来许多研究还发现部分肝硬化患者存在少量的门-肺静脉分流，血流也未经过肺泡气体交换而直接进入体循环，可引起通气/血流失调，引起气体交换不足。由于这种分流一般较少，不足以引起较严重的低氧血症，故并非重要因素(图8-5、图8-6)。
图8-5正常肺的气体交换示意图
注：经肺通气进入肺泡的新鲜空气与血液进行气体交换，氧气从肺泡顺着分压差扩散到静脉血，而静脉血中的二氧化碳则向肺泡扩散。静脉血中的氧分压逐渐升高，而二氧化碳分压逐渐降低，由于氧气和二氧化碳的扩散速度极快，静脉血在流经肺部之后变成了动脉血。
(引自：Rodríguez-Roisin R，et al.N Engl J Med，2008，358(22)：2378-2387.有修改。)
图8-6肝肺综合征时肺通气障碍示意图
注：对于肝肺综合征患者，由于肺血管扩张，通气不足、弥散障碍，从而导致通气/血流失调(肺内血管扩张及动-静脉分流)，最终导致低氧血症。
(引自：Rodríguez-Roisin R，et al.N Engl J Med，2008，358(22)：2378-2387.有修改。)
(3)气道关闭。1971年Ruff等证明肝硬化患者闭合气量(closing volume，CV)和闭合气总量(CC)明显增加，闭陷在下肺野的气体增多，导致该处的通气/血流值极低，这是由气道关闭后通气量减少引起的。1984年Furukawa等测定了105例肝硬化患者的肺功能并未发现异常，但多数患者有流量-容积异常，同时闭合气量明显增加，提示气道提前关闭，通气/血流值下降，也可能是引起低氧血症的重要原因。
(4)氧和血红蛋白亲和力降低。一组研究发现15例肝硬化(多为酒精性肝硬化)患者有轻度全身性血管或肺血管扩张，动脉血氧分压正常，轻度低碳酸血症，氧合血红蛋白解离曲线轻度右移，一氧化碳弥散量正常，轻度通气/血流失调。上述情况说明患者由于血红蛋白和氧的亲和力降低而出现氧合血红蛋白解离曲线右移，可能是由红细胞内2，3-二磷酸甘油酯的浓度增加引起的，但在低氧血症的发展中并非重要因素。
综上所述，引起低氧血症的因素很多，但任何一种因素均难以完全解释本病的发生机制。由于患者的基本病理改变为肺内血管扩张及动-静脉交通支开放，结合近年来的研究结果提示肺泡和肺毛细血管氧的弥散障碍与通气/血流失调可能同时存在，是本病发生低氧血症的主要原因，其他因素可能加重了缺氧，属于次要原因，故可认为是上述综合因素共同作用的结果。
七、病理特征
肝肺综合征的病理特征是肺前毛细血管和毛细血管扩张。尸检可发现肺内动-静脉短路、血管扩张、肺动脉肌层增厚。同时，在肝病患者中动脉低氧血症较常见，其原因往往包括多种因素(如腹水、肝性胸水，并与酒精中毒患者慢性阻塞性肺疾病相关)，并在肝肺综合征的特定情况下，具有独特的病理生理特点。肝肺综合征的显著病理改变是肺毛细血管前微动脉和真毛细血管扩张(这些血管的正常直径为8～15μm，而患者休息时其直径可达15～100μm，在某些严重的病例甚至可以扩张至500μm)，肉眼可见的扩张血管数量增多；部分患者出现胸膜和肺的动-静脉交通支、肝肺血管吻合、小静脉和毛细血管壁增厚。肺血管扩张促进混合静脉血快速或直接通过肺内的吻合支进入肺静脉，导致氧合作用缺陷。一氧化氮及一氧化碳增多是肺血管扩张的关键诱因。异常的动脉氧合作用严重影响患者的生存率，同时也是判断肝移植时机和风险的重要指标，是肝肺综合征严重程度分级的重要依据。与肝肺综合征相关的死亡原因常常是多因素的，并且与基础肝病有关，因严重低氧血症导致呼吸衰竭致死的病例很少。
八、临床表现
由于肝肺综合征是由原发肝病引起的肺内血管扩张和动脉氧合不足所构成的三联征，故其临床表现以原发肝病及肺部病变为主要临床特点。
1.原发肝病的临床表现
各种肝病均可发生肝肺综合征，但以慢性肝病最为常见，尤其是各种原因引起的肝硬化，如隐源性肝硬化、酒精性肝硬化、肝炎肝硬化、坏死后肝硬化及胆汁性肝硬化等。多数患者(约占80%)以各种肝病的临床表现而就诊，而此时尚缺乏呼吸系统症状。各种肝病的临床表现由于病因、病程、肝细胞功能损害程度及并发症不同而又有很大差别，其中常见的临床表现有肝掌、蜘蛛痣、黄疸、肝脾大、腹水、消化道出血、肝功能异常等，但与肝肺综合征之间并无明显相关性。部分临床上肝病病情相当稳定的患者也可出现肺功能进行性减退的临床表现。有资料显示慢性肝病、肝硬化患者若出现蜘蛛痣则提示可能有肺血管床的异常改变，甚至有学者认为具有蜘蛛痣体征者，全身及肺血管扩张明显，气体交换障碍严重，提示其可能为肺血管扩张的表皮标记。杵状指对于肝肺综合征诊断有75%的阳性预测价值，而呼吸困难有75%的阴性预测价值，尚没有证据表明肝肺综合征与脾大、腹水、水肿、黄疸、少尿以及侧支循环形成有相关性。另外有研究表明睡眠过程中血氧饱和度下降与肝肺综合征的发生相关。
2.肺功能障碍的临床表现
本病患者无原发性心肺疾病，多数(80%～90%)患者在各种肝病的基础上逐渐出现呼吸系统表现，如发绀、呼吸困难、杵状指(趾)、直立性缺氧、仰卧呼吸等。其中，进行性呼吸困难是肝肺综合征患者最常见的肺部症状，Binay等认为发绀是唯一可靠的临床体征，仰卧呼吸、直立性缺氧是本病较具特征性的表现。肺部检查一般无明显阳性体征。少数(16%～20%)患者可在无各种肝病的临床表现时以运动性呼吸困难为主诉就诊，临床应予以重视，以防误诊。国内高志等曾报道2例肝肺综合征患者以发绀，活动后心慌、气短为主诉就诊，发现同时伴有肝硬化临床表现(如肝掌、蜘蛛痣、肝脾大、腹水等)，利于本病诊断。肝病患者同时合并其他肺部疾病(如慢性支气管炎、肺气肿及肺炎、胸水等)可与肝肺综合征同时存在，则会出现明显的呼吸道症状，应注意鉴别。有资料研究表明，肝肺综合征患者从最初出现呼吸困难到明确诊断平均需要2～7年的时间，也有约18%的患者在肝病诊断明确时即已出现呼吸困难。当然，部分肝肺综合征患者可无任何临床表现，尤其是那些轻度缺氧、肺泡-动脉血氧分压差较小的患者，而在PaO2低于70mmHg的患者中前述症状出现率较高。
1)直立性缺氧
患者由仰卧位改为站立位时动脉血氧分压降低程度≥5%或≥4mmHg。
2)仰卧呼吸
患者由仰卧位改为站立位时出现心慌、胸闷、气短症状，患者恢复仰卧位状态上述症状改善。据Krowka报道，80%～90%的肝肺综合征患者会出现上述两项表现，是由肝肺综合征患者肺部血管扩张主要分布于中、下肺野，当患者从仰卧位到站立位时，在重力的作用下，中、下肺血流增加，加重了低氧血症而引起的。虽然上述两项表现不是肝肺综合征患者所特有的，但提示患者肺内血管系统有明显异常。若各种肝病患者出现上述两项表现，应行进一步检查以便确认。
九、实验室及病理检查
1.动脉血气分析、指脉氧、肺功能检查
动脉血气分析是所有怀疑肝肺综合征的患者必须进行的检查。综合肺泡-动脉血氧分压差以及动脉血氧分压进行分析，能够更准确地判断患者是否存在缺氧以及缺氧严重程度。肺泡-动脉血氧分压差之所以敏感性较高，是因为其计算参数中包含了二氧化碳分压值，PaCO2下降则肺泡-动脉血氧分压差值上升，反映出呼吸力度的增强以维持血液氧合水平，而这一变化甚至可以出现在氧分压受影响之前。Schenk等对诊断肝肺综合征的动脉血氧分压值进行界定，认为PaO2＜70mmHg高度提示肝肺综合征，而PaO2＜65mmHg时可诊断肝肺综合征。根据欧洲呼吸学会任务组制定的标准，肺泡-动脉血氧分压差≥15mmHg或≥20mmHg(患者年龄＞64岁)提示氧合受损。
有研究对指脉氧检测作为肝肺综合征患者初筛方法的可能性进行了报道。结果提示相较于非肝肺综合征患者，肝硬化合并肝肺综合征患者的氧饱和度更低。而指脉氧低于96%时能够检出PaO2＜60mmHg的敏感性和特异性分别为100%和96%。大多数肝肺综合征患者在睡眠期间有不同程度的氧饱和度下降情况，可以部分反映疾病的严重程度。而改变体位后指脉氧的差值可能会成为肺内血管分流的判断指标之一。
肺功能检查主要表现为VC、FRC、MVV、FEV1等指标明显下降，但有时肺总量、FEV1指标正常。一氧化碳弥散能力(DLCO)测定是临床常用的肺功能检查，其数值下降可能与肝肺综合征的发生有相关性。但将DLCO测定作为肝肺综合征的诊断手段却有极大的争议。对于通气/血流失衡的肝肺综合征患者，肝移植后其症状能够完全缓解，而对于那些长期肝病诱发的肺内血管发生结构性改变的肝肺综合征患者，在肝移植后仍存在持续性DLCO水平较低的情况。
2.胸部X线检查、CT、经胸超声造影心动图检查
胸部X线检查对肺内小血管扩张的诊断价值有限，因此仅用于排除合并肺部疾病，而即使高分辨率CT也只能鉴定较大的扩张血管，而对肺内毛细血管扩张并无诊断意义。
经胸超声造影心动图检查是检测肺内血管扩张的最佳手段。普通盐水经过振荡后产生直径大于10μm的微气泡，然后经外周静脉输入患者体内，同时进行经胸超声造影心动图检查。正常情况下这些微泡将被限制在肺循环并留在肺泡中，因为它们无法通过正常的毛细血管。但是，在毛细血管广泛扩张和(或)存在动-静脉分流的情况下，这些微泡可以直接到达左侧心腔。右心房充满微泡后，如果经过4~6个心动周期这些微泡在左心房显影，则提示肺内血管扩张。需要特别注意的是，如果微泡在3个心动周期之内就出现在了左侧心腔，则提示可能存在心内分流，而不能诊断为肺内血管扩张(图8-7)。
图8-7具有低氧血症的肝硬化或门静脉高压患者经胸超声造影心动图表现
注：RV，右心室；RA，右心房；LV，左心室；LA，左心房。
(引自：Rodríguez-Roisin R，et al.N Engl J Med，2008，358(22)：2378-2387.有修改。)
约40％的肝硬化患者经胸超声造影心动图有阳性改变。经胸超声造影心动图检查是一种非常实用的诊断肝肺综合征的检查方法，具有微创、低成本、高敏感性的优点，可对肺内血管扩张及动-静脉分流提供客观的定性证据。有研究试图通过计算一帧静止图像中通过左心房的微泡最大数目，对肺内分流程度进行定量分级，根据相关理论，肺内分流被分为三个等级，从轻到重依次为1级(微泡＜30个)，2级(30~100个微泡)，3级(微泡＞100个)。
3.经食管超声造影心动图
此项检查在诊断肺内血管扩张的敏感性上要优于经胸超声造影心动图，但其操作的简便性不如后者，且不适用于肝硬化伴食管静脉曲张的患者。
4.肺血管造影
肺血管造影是肺内血管扩张的确诊方法，肝肺综合征患者肺血管异常类型如下：①弥散分布的蜘蛛痣样影像，这种类型多伴严重的低氧血症、直立性低氧血症，对吸入100%氧气反应较好；②海绵状或斑点状动脉扩张主要见于肺底部，此种类型对100%氧气反应较差；③显著的肺内动-静脉分流，呈一断续的局部动脉畸形或交通支；④孤立的蚯蚓状或团块状影像，这种类型除伴有严重的低氧血症、直立性低氧血症外，对吸入100%氧气反应极差。
5.99 mTc-聚合白蛋白扫描检查
在肝肺综合征及心肺疾病共同存在导致低氧血症时，白蛋白聚合物99mTc-聚合白蛋白(99mTc-macroaggregated albumin，99mTc-MAA)扫描检查判断低氧血症是否由肝肺综合征引起时准确率较高。静脉注射的放射性标记白蛋白聚合物99mTc-MAA，直径约为20pm，当存在肺内血管分流时，一部分聚合白蛋白流经肺脏进入体循环，闪烁照相术同时可以明确其他脏器的摄取量从而计算分流量。一项研究表明，PaO2<60mmHg的肝肺综合征患者99mTc-MAA扫描检查阳性，而具有同样程度低氧血症的慢性阻塞性肺疾病患者为阴性，说明此方法特异性好。与TTCE相比，99mTc-MAA扫描检查敏感性虽低，但可用于合并COPD的肝肺综合征的诊断(图8-8)。
图8-8肝肺综合征患者肺及脑99mTc-MAA(白蛋白聚合物)扫描表现
注：由于肝肺综合征患者存在肺内血管分流，静脉注射放射性标记白蛋白聚合物99mTc-MAA后，一部分99mTc-MAA流经前肺(a)、后肺及肾(c)进入体循环，闪烁照相术同时可以明确其他脏器如右脑(b)、左脑(d)的放射标记摄取量。
(引自：Rodríguez-Roisin R，et al.N Engl J Med，2008，358(22)：2378-2387.有修改。)
6.病理学检查(https://www.daowen.com)
病理学检查是诊断肝肺综合征最可靠的方法，其基本病理改变为肺血管扩张，表现为弥散性的前毛细血管扩张或不连续动-静脉分支形成。另外，肺灌注扫描与右心导管检查对肝肺综合征的诊断也有一定价值。
十、诊断及病情分级
目前肝肺综合征的诊断还没有统一标准。应以临床表现为基础，加以肺血管扩张的影像学证据进行诊断。
(1)Rodríguez-Roisin等于1992年提出了肝肺综合征的诊断标准。
①有慢性肝病存在，可无严重的肝功能不全。
②无心肺疾病，胸部X线检查正常或伴有肺基底部结节状阴影。
③肺气体交换异常，肺泡-动脉氧梯度增加(≥20kPa/150mmHg)，可有低氧血症。
④造影剂增强的二维超声心动图和(或)肺灌注扫描、肺血管造影证明存在肺血管扩张和(或)肺内血管短路。直立性缺氧、气短等临床表现是重要参考指标。
(2)Chang S W等于1996年提出本病的诊断标准如下。
①肝功能不全。
②低氧血症，卧位休息呼吸空气时的肺泡-动脉血氧分压差≥2.67kPa/20mmHg或直立性缺氧。
③肺内血管扩张。
(3)Krowka等于1997年认为当患者有门静脉高压、蜘蛛痣及杵状指时，强烈提示可能患有本病，需行相关检查以便确诊。诊断的标准如下。
①99 cmTc-MAA扫描、造影剂增强的TTCE、肺血管造影检查等证实存在肺内毛细血管扩张。
②存在慢性肝病和低氧血症(PaO2＜9.3 kPa/70mmHg)。
(4)欧洲呼吸学会任务组于2004年制定的肝肺综合征诊断标准如下。
①伴或不伴门静脉高压的肝病。
②呼吸环境空气时肺泡-动脉氧梯度升高(≥15mmHg或65岁以上患者≥20mmHg)。
③肺内血管扩张的客观证据。
诊断必须基于动脉血气分析以及肺泡-动脉氧梯度计算的结果，而不是对患者进行简单的动脉低氧血症的评估。
国内高志等于1998年认为本病的诊断需根据患者有肝脾大、腹水、肝掌、蜘蛛痣、劳力性呼吸困难、平卧呼吸及直立性缺氧，胸片显示肺基底部的间质及血管纹理增多，可呈斑片状或网状结节状阴影，CT显示基底部肺血管扩张、肺血管分支增多，血气分析提示不一定有严重低氧血症，但肺泡-动脉氧梯度增大(≥20 kPa/150mmHg)，肺功能检查82%有弥散障碍等进行综合分析。此外还需行有关分流的检查，如99 cmTc-MAA扫描、造影剂增强的二维超声心动图、肺血管造影检查等，但后者不如前两者敏感，因为肺内小的血管扩张在造影时不一定会表现出来。
有研究认为肝硬化患者临床上无发绀、杵状指及蜘蛛痣，动脉血气分析、动脉血氧分压及肺功能测试均可正常，而气泡造影超声心动图检查阳性的患者，已出现肺血管扩张，被称为亚临床型肝肺综合征，需引起临床重视。
肝肺综合征病情轻重可根据动脉血气分析结果进行分级。在患者呼吸环境空气的情况下，根据患者氧分压，将肝肺综合征病情从轻到重分为4个等级。详见表8-7。现有的数据表明，大部分肝肺综合征患者病情处于轻中度，而重度和极重度的患者似乎比较少见。
表8-7肝肺综合征严重程度分级标准
十一、鉴别诊断
大部分肝肺综合征患者病情发展较慢，治疗困难，远期预后不良，3年以上的病死率可达40%以上。因此及早考虑该病的诊断并进行鉴别诊断，对改善患者的预后至关重要。
首先需排除肝病患者原有的心肺疾病如慢性阻塞性肺气肿、肺部感染、间质性肺炎、硅肺等，同时需要排除肝硬化并发肺动脉高压、胸水继发感染、间质性肺水肿、肺不张、过度换气综合征等。肝肺综合征主要与下列疾病进行鉴别。
1.肺心病后肝硬化
肺部疾病造成了心功能不全，导致肺静脉压增高，肝脏淤血反复发生或长期存在，可导致中央静脉肥厚和小叶中央区结缔组织增生，病变进一步发展，形成肺心病后肝硬化。后者常有长期慢性肺部疾病病史，有心功能不全的体征，如双下肢水肿、心悸、气促等症状。
2.左心功能不全
肝肺综合征与左心功能不全都能引起严重的呼吸困难和低氧血症。前者有肝病史或慢性肝损害的证据，以血氧分压下降(尤其是直立性低氧血症)及肺内血管扩张为特点；而后者有心脏病病史，有端坐呼吸、咯粉红色泡沫痰及肺部湿啰音等表现。
3.原发性肺动脉高压
肝肺综合征患者的低氧血症症状在吸纯氧后大多数明显缓解，而原发性肺动脉高压患者吸氧效果差。肝肺综合征表现为直立性低氧血症。肝肺综合征的血流动力学特点是患者处于高动力状态，肺动脉压和肺血管阻力正常或降低，而原发性肺动脉高压患者的肺动脉压和肺血管阻力增高。
4.其他
动脉导管未闭、艾森曼格综合征、肺栓塞等都需要与该病鉴别，需要根据病史与其他临床资料综合判断。
肝肺综合征患者也可同时并发上述疾病，需要进行认真、细致的检查，以便于鉴别。
十二、治疗
由于肝肺综合征发病的基础为肝脏原发疾病，其发生的频率及严重程度大多与患者肝细胞功能相关，但也有在慢性肝病较稳定、肝功能正常的情况下发生肝肺综合征者，且肝功能失代偿后出现的胸水、腹水和肺水肿、继发感染等，可加重患者的呼吸功能损害。因此，目前在对肝肺综合征的治疗尚缺乏有效措施的情况下，积极有效地治疗肝脏原发疾病是本病治疗的基础。治疗原发疾病，包括纠正低蛋白血症、消除胸水和腹水、改善肝功能及处理有关的并发症等，可促进组织氧合，提高动脉血氧饱和度。在此基础上可辅以下列治疗方法。
1.吸氧及高压氧舱给氧
1988年Cotes等注意到肝硬化患者的低氧血症可通过吸氧(100%)来纠正。之后许多人的观察证明肝硬化患者的低氧血症可以通过吸氧完全或部分纠正。同时，氧疗还有助于肺内分流的鉴别诊断：吸氧后若血氧分压恢复，则为肺内血管扩张(intrapulmonary vascular dilatation，IPVD)；部分改善者，肺内解剖分流和功能分流可能同时存在；无效者则可能是肺内动-静脉瘘。目前认为，一旦确立诊断，应尽早给予治疗，纠正低氧血症病情较轻的早期，甚至处于低氧血症临界值［PaO2为(8～9)kPa/(60～67.5)mmHg］伴有腹水的患者，活动时甚至睡眠状态下血氧饱和度仍可能小于85%的患者，需要给予2～3L/min鼻导管给氧，改善低氧血症。随着病情的发展，氧流量需逐步增加，必要时气管内给氧。后期患者可使用呼吸机加压给氧或高压氧舱给氧。对于病情较重者单纯氧疗效果并不明显。
2.血管活性药物治疗
肝肺综合征最主要的发病机制，是多种促炎因子参与的由NO介导的肺内血管扩张及血管生成，其中的每个环节都可能成为药物研发的靶点，如果干预药物能够有效阻止疾病的进程，也反过来进一步证实了关于发病机制的理论假设。但由于其发病机制目前尚未阐明及原发性肝病难以逆转等诸多因素的影响，药物治疗的临床疗效尚难肯定。常用药物如下。
(1)阿米三嗪(烯丙哌三嗪)：最初由Krowka等于1987年在临床上试用该药，认为其可通过增加肺血管张力而改变肺通气/血流，此药仅使1例肝肺综合征患者的缺氧症状改善、血氧分压上升大于1.33kPa(10mmHg)，其余4例无明确疗效。但在动物实验和慢性阻塞性肺疾病患者中应用认为其可改善通气/血流。
(2)生长抑素及其类似物：该类药物能阻断神经肽对肺血管的扩张作用，并可抑制高血糖素的产生。Salem等曾报道了一例肝硬化合并严重低氧血症患者应用奥曲肽后血氧分压迅速改善，并成功地进行了肝移植。但Krowka及Schwarty等的研究表明，该类药物对肝肺综合征患者的治疗效果并不明显。理论上讲，该类药物可阻断神经肽对肺血管的扩张作用，也有资料显示奥曲肽可阻断类癌转移综合征的症状，其临床疗效尚需进一步研究证实。Song等发现用长效阿司匹林治疗也有一定效果。
(3)前列腺素抑制药：可抑制肺内PGE2a的合成，减轻PGE2a对肺血管床的扩张作用，提高肺损伤动物的动脉血氧合作用。Shijo等应用吲哚美辛治疗肝肺综合征患者，可使血氧分压上升、肺泡-动脉血氧分压差下降。以上还需临床进一步研究应用证实。
(4)环磷酰胺和糖皮质激素：Cadranel等报道了1例非肝硬化性肝衰竭患者应用环磷酰胺和泼尼松治疗12个月后，患者的低氧血症明显改善。环磷酰胺和糖皮质激素可能对慢性肝病免疫功能异常引起的肺部病变治疗有效。
(5)麻黄碱：国内张黎明等应用雾化吸入盐酸麻黄碱治疗肝肺综合征12例，初步疗效明显。其机制如下：麻黄碱可兴奋肺血管α受体，造成支气管黏膜及肺毛细血管收缩，减轻支气管黏膜水肿，使肺内扩张的血管收缩，减少肺内分流，同时兴奋支气管β2受体，扩张支气管，改善通气/血流，减轻缺氧症状。
(6)其他：拟交感神经药物(异丙肾上腺素)、β受体阻断药(普萘洛尔)等均有改善肝肺综合征患者症状的报道。血管内皮素、雌激素抑制药他莫昔芬等从理论上讲，可减轻肝硬化患者皮肤蜘蛛痣及肺内血管扩张，改善呼吸系统症状，但仍需进一步研究。目前研究较多的是一氧化氮，有报道指出应用一氧化氮合成抑制药可以增加肺血管阻力。Alexander等应用一氧化氮治疗肝移植后的重度低氧血症取得了良好效果。Durand等也报道通过吸入一氧化氮，一名肝肺综合征儿童患者得到治愈，其机制及临床疗效尚待进一步研究证实。在肝肺综合征实验动物模型中，索拉非尼可以通过抑制酪氨酸激酶受体减少VEGF介导的血管生成并下调eNOS活化而改善肝肺综合征症状。诺氟沙星等抗生素理论上可以减轻内毒素血症并减少由于菌群移位而产生的一氧化氮，但在实验动物模型中并不能有效改善气体交换。
3.肺动脉栓塞治疗
1987年Felt等首次应用弹簧圈栓塞治疗肝肺综合征，患者血氧分压上升，症状显著改善。Krowka等也对肝移植术后仍有低氧血症的患者进行肺栓塞治疗，结果血氧分压明显上升。一般认为，肺血管造影正常或有海绵状血管影像的肝肾综合征患者在肝移植术后肺血管扩张可消失；肺血管造影属弥漫性肺血管扩张表现者，病变广泛、疗效差，上述两项多不采用此类栓塞治疗。仅对于孤立的、较严重的肺血管扩张或动-静脉交通支采用局部肺血管栓塞疗法，可获得较好疗效。
4.肝移植
肝移植是目前唯一明确可以改变肝肺综合征自然病程的治疗手段。动脉低氧血症的情况一般在移植后6~12个月得到改善。过去认为严重的低氧血症是肝移植的绝对禁忌证，近年来的研究认为，对于肺泡气体弥散功能较好，吸入纯氧有较好反应，能在麻醉过程中安全进行氧合的患者应首选肝移植治疗。新近报道进一步证实，肝移植后低氧血症可以治愈。Krowka等通过文献回顾及个案报道分析认为，可将肝肺综合征合并的进行性低氧血症作为肝移植的适应证。肝移植后的暂时性低氧血症可通过应用一氧化氮及采用仰卧垂头位和交替侧卧位来纠正。而对于吸入纯氧无反应，肺血管造影显示有直接肺动-静脉交通支，临床缺氧严重的肝肺综合征患者行肝移植，术后其缺氧状态也不易改善，疗效有限，甚至增加术中、术后的危险性，不宜行肝移植治疗。
5.经颈静脉肝内门腔静脉分流术(TIPS)
肝肺综合征的基本病理改变是肺血管异常扩张，肺血管扩张与门静脉压力升高所致的神经和体液因素有关。因此，降低门静脉压力，可改善肺内分流，减少神经和体液因素对肺血管的扩张作用，其增强氧合作用已得到证实。Selim等认为TIPS是治疗肝肺综合征的一种有效方法，其改善症状、增强氧合作用及减少肺内分流之效果可达4个月之久。Riegler等对一例弥漫性肺内血管扩张，不适合行血管栓塞的肝肺综合征患者进行了TIPS治疗，结果患者动脉血氧分压显著升高，低氧血症明显改善。但Coley等也报道了一例患者行TIPS后无反应，故其确切疗效尚待研究。尽管TIPS为更多患者提供了等待肝移植的时间和机会，但很多人担心手术造成的持续的由右向左分流会不利于肺内血管结构性改变的逆转。
6.其他治疗
有学者对1例肝肺综合征患者应用大蒜治疗，18个月后患者氧合作用明显改善，症状减轻。也有应用血浆置换治疗者，其对肝肾综合征患者的动脉氧合作用有限。
综上所述，肝肺综合征目前尚无任何确实有效的治疗手段。由于肝肺综合征患者的基本病因是肝衰竭，患者的死亡原因通常也不是肺衰竭，多由于消化道出血、肾衰竭、肝性脑病、败血症等并发症而死亡。因此笔者认为，针对肝脏原发疾病的治疗尤为重要。在发生低氧血症的早期给予单纯吸氧，或在加用药物治疗有效的情况下，可采用保守治疗，如有条件行肝移植则是最佳方案。目前普遍认为，肝移植是疗效较为肯定、最有前途的方案。如果患者吸氧效果欠佳，经肺动脉造影等检查确诊有肺内局部肺血管扩张或动-静脉瘘者应尽早施行肺动脉栓塞治疗。对于伴有明显门静脉高压的患者，也可采用TIPS治疗。
十三、预后
慢性肝病、肝硬化患者至出现缺氧、呼吸困难等呼吸系统症状而明确诊断为肝肺综合征者，多数历经多年甚至10余年，少数患者亦可在短期内急性发病，也有以呼吸困难为主诉就诊的患者，但仍可追寻到慢性肝病的征象。肝肺综合征一经确立，即已出现明显的低氧血症，其预后较差，患者多于2～3年死亡，其死亡原因常是肝病其他并发症。如果患者氧合作用较好，经过肝移植或随着肝功能的好转，其低氧血症可自行缓解或改善，预后较好。若患者氧合功能严重恶化，预后极差，多在短期内死亡。
肝肺综合征常呈慢性经过，虽不是肝硬化患者的直接死亡原因，但可明显加重病情，因而肝硬化患者，尤其是肝掌及蜘蛛痣阳性、门静脉高压患者应注意发生肝肺综合征的可能，及时发现并给予对症处理(如低流量吸氧等)，可改善患者的预后。肝移植是唯一有效的可以在移植后6~12个月逆转肝肺综合征病情的治疗手段，对那些在术前已出现严重低氧血症的患者依然有效。原则上有肝肺综合征或者低氧血症的患者可以优先进行肝移植，无论其肝病的严重程度如何。利用现有的诊断流程确诊肝肺综合征患者并结合MELD评分对肝移植的候选对象进行综合评估，可使肝肺综合征患者移植后的五年生存率提高到88%。
十四、预防
积极有效地治疗肝脏原发疾病是预防本病的基础。对肝病患者应进行该病的常识教育，在生活中避免诱发本病的因素。对肝病患者，尽可能早期发现轻微的肝肺综合征，并进行适当治疗。
参考文献
［1］Fallon M B，Abrams G A.Pulmonary dysfunction in chronic liver disease［J］.Hepatology，2000，32(4 Pt 1)：859-865.
［2］Ford R M，Sakaria S S，Subramanian R M.Critical care management of patients before liver transplantation［J］.Transplant Rev(Orlando)，2010，24(4)：190-206.
［3］Fuhrmann V，Jager B，Zubkova A，et al.Hypoxichepatitis-epidemiology，pathophysiology and clinical management［J］.Wien Klin Wochenschr，2010，122(5-6)：129-139.
［4］Krowka M J.Hepatopulmonary syndrome：monitoring at your fingertip［J］.Dig Dis Sci，2011，56(6)：1599-1600.
［5］Krowka M J，Wiseman G A，Burnett O L，et al.Hepatopulmonary syndrome：a prospective study of relationships between severity of liver disease，PaO2 response to 100% oxygen，and brain uptake after 99 mTc-MAA lung scanning［J］.Chest，2000，118(3)：615-624.
［6］Pouriki S，Alexopoulou A，Chrysochoou C，et al.Left ventricle enlargement and increased systolic velocity in the mitral valve are indirect markers of thehepatopulmonary syndrome［J］.Liver Int，2011，31(9)：1388-1394.
［7］Rodríguez-Roisin R，Krowka M J.Hepatopulmonary syndrome—a liver-induced lung vascular disorder［J］.N Engl J Med，2008，358(22)：2378-2387.
［8］Schenk P，Fuhrmann V，Madl C，et al.Hepatopulmonary syndrome：prevalence and predictive value of various cut offs for arterial oxygenation and their clinical consequences［J］.Gut，2002，51(6)：853-859.
［9］Schenk P，Schniger-Hekele M，Fuhrmann V，et al.Prognostic significance of thehepatopulmonary syndrome in patients with cirrhosis［J］.Gastroenterology，2003，125(4)：1042-1052.
［10］Swanson K L，Wiesner R H，Krowka M J.Naturalhistory ofhepatopulmonary syndrome：Impact of liver transplantation［J］.Hepatology，2005，41(5)：1122-1129.
［11］Zhang Z J，Yang C Q.Progress in investigating the pathogenesis ofhepatopulmonary syndrome［J］.Hepatobiliary Pancreat Dis Int，2010，9(4)：355-360.
［12］张大志.肝肺综合征的诊断与治疗［J］.中华肝脏病杂志，2009，17(4)：256-257.
［13］Fussner L A，Krowka M J.Current approach to the diagnosis and management of portopulmonaryhypertension［J］.Curr Gastroenterol Rep，2016，18(6)：29.
［14］Chang C C，Chuang C L，Lee F Y，et al.Sorafenib treatment improveshepatopulmonary syndrome in rats with biliary cirrhosis［J］.Clin Sci(Lond)，2013，124(7)：457-466.
［15］Velthuis S，Buscarini E，Gossage J R，et al.Clinical implications of pulmonary shunting on saline contrast echocardiography［J］.J Am Soc Echocardiogr，2015，28(3)：255-263.
［16］Krowka M J，Fallon M B，Kawut S M，et al.International Liver Transplant Society Practice Guidelines：Diagnosis and Management of Hepatopulmonary Syndrome and Portopulmonary Hypertension［J］.Transplantation，2016，100(7)：1440-1452.