其他并发症
黄加权
一、内毒素血症
(一)内毒素代谢及生物学活性
内毒素对机体的影响非常广泛，其构成与细胞壁成分的肽聚糖很相似，生物活性也极为复杂。它们均为细菌细胞的表层物质，有许多共同的生物活性，如能引起机体炎症反应，但内毒素正如它的名称一样，可引起比肽聚糖更强的急性毒性反应，即损伤性反应。大多数内毒素反应为非特异性炎症反应，实质上是机体的防御反应，亦可进一步发展为如内毒素休克这样的严重情况，破坏机体内环境的稳定，使防御反应转为损伤性反应。关于内毒素反应的报道内容极其丰富，相互矛盾的实验报道也不少，下面就内毒素代谢及生物学活性做介绍。
1.内毒素的结构
革兰阴性杆菌细胞壁最外层有外膜结构，一般由脂多糖(LPS)、数种外膜蛋白质、磷脂和金属离子组成，因此，革兰阴性杆菌感染容易引起内毒素血症。少量的内毒素即可引起机体极为复杂的反应是内毒素的重要生物学特征。脂多糖是由多糖和类脂A两大部分组成的，类脂A是脂多糖的毒素活性中心。
2.内毒素的生物活性
内毒素的生物活性多种多样，参与了机体的众多病理生理反应过程，主要包括以下几个方面：①激活中性粒细胞、单核-巨噬细胞、内皮细胞等，合成及释放一系列炎症介质(如TNF-α、IL-1等)、蛋白酶类等，介导体内多种组织、细胞损伤；②促进血小板凝集，激活凝血、纤溶系统，从而触发弥散性血管内凝血(disseminated intravascular coagulation，DIC)；③通过激活补体、促进B淋巴细胞分裂、诱导干扰素产生等来影响免疫系统；④引起机体的一系列病理生理改变，如发热、低血压、高代谢和局部过敏反应、全身性施瓦茨曼(Shwartzman)反应等。这些效应主要是通过脂多糖与细胞表面的受体结合后激活相关信号转导通路而产生的。
3.内毒素代谢与机体防御
机体防御系统主要由天然免疫系统和获得性免疫系统组成。天然免疫细胞受内毒素等病原体特定成分刺激后，能够分泌细胞因子并在细胞表面表达共刺激分子，从而形成激活抗原特异性T淋巴细胞的第二刺激信号，促使T淋巴细胞活化，产生特异性细胞免疫。特异性免疫反过来又可以加强天然免疫，从而有效抵抗病原体感染。革兰阴性杆菌感染时，作为感染危险信号的内毒素，同时也是最主要的机体防御应答诱导剂。内毒素在机体内的代谢过程主要包括内毒素的释放和移位、内毒素的消除和解毒。机体防御系统对内毒素产生应答时，天然免疫系统发挥着重要作用。先天性免疫应答过程包括肠道黏膜屏障抑制肠道内毒素移位；清道夫受体(scavenger receptor，SR)等介导巨噬细胞识别、吞噬、清除内毒素；肝脏Kupffer细胞清除内毒素；杀菌性/通透性增加蛋白(bactericidal/permeability increasing protein，BPI)等中和内毒素等。适应性免疫应答过程包括免疫细胞对特异性抗原识别并产生特异性抗体和细胞因子。免疫细胞对LPS的应答涉及多个辅因子，包括Toll样受体4(TLR4)、髓样分化因子2(MD2；也称为LY96)、CD14和LPS结合蛋白(LBP)，这些因子会激活许多下游细胞内信号通路(包括IL-1受体相关激酶(IRAK)和肿瘤坏死因子(TNF)受体相关因子(TRAF)家族成员的通路)，最终导致丝裂原活化蛋白激酶(MAP3K)活化，进而激活转化生长因子激酶1(TAK1；也称为MAP3K7)、干扰素调节因子(IRFs)以及核因子κB(NF-κB)途径。最后，这些途径的激活触发相关基因转录，进而发挥清除机体内毒素血症的作用。
1)内毒素的释放
内毒素是革兰阴性杆菌细胞壁的成分之一，由菌体自溶或被裂解时释放，但这并非细菌释放内毒素的唯一途径。在革兰阴性杆菌生长繁殖过程中，内毒素也不断从细胞壁上脱落下来并释放到周围的介质中去。内毒素存在极为广泛，即使在营养物质贫乏的生理盐水中，细菌也能生长，而内毒素性质比较稳定，例如，100℃时1h内毒素尚不能被破坏，必须加热至160℃ 2～4h，或用强酸、强碱或强氧化剂加温煮沸30min才能被灭活。
2)内毒素的移位
肠道中寄存着数目庞大、种类繁多的细菌，其中大肠埃希菌等革兰阴性杆菌不断向肠腔中释放内毒素，因此，肠腔不仅是储菌所，也是内毒素库。理论上，肠腔中内毒素含量足以导致宿主死亡，但由于肠黏膜具有良好的屏障功能，所以实际上，生理情况下仅有少量内毒素向肠外移位，而且这些移位进入宿主体内的内毒素很快被肝脏所破坏。但是，当化疗、休克引起的缺血缺氧，严重创伤，烧伤时的应激等因素导致肠黏膜屏障功能受损时，内毒素通过受损的肠黏膜屏障向周围组织器官或血液中移位，其移位途径如下：①经门静脉、肝脏进入体循环；②经肠道淋巴管进入淋巴系统；③穿过肠壁进入腹膜腔进而入血。肠道细菌、呼吸道细菌等产生的内毒素引起的内毒素血症，称为内源性内毒素血症；创面感染灶或体内感染灶的内毒素也可以向血液中移位，来自感染灶的内毒素、输注被内毒素等污染的液体引起的内毒素血症，称为外源性内毒素血症。
3)内毒素的清除与解毒
生理情况下，虽有少量内毒素不断向肠外移位，经门静脉进入肝内，但并不引起内毒素血症；轻度革兰阴性杆菌感染时，细菌不断向组织或血液中释放内毒素，但并不引起强烈的炎症反应。以上情况均有赖于机体内存在有效的内毒素清除与解毒机制。肝脏是清除内毒素的主要器官，脾、肠也是清除内毒素的重要器官；机体内的脂蛋白、阳离子抗菌肽(CAP)、酰基羧酸水解酶(AOAH)及抗内毒素抗体等均是重要的清除内毒素的物质。
(1)肝脏：肝脏中多种细胞在内毒素清除中起作用。肝脏中的细胞，包括Kupffer 细胞、肝窦内皮细胞(LSEC)和星状细胞，是抵御血源性细菌感染的第一道防线。Kupffer 细胞清除细菌和可溶性细菌产物的吞噬能力，需要通过模式识别受体来实现。在内毒素血症和败血症期间，中性粒细胞通过Kupffer细胞分泌的趋化因子迁移到肝窦并在肝窦中积聚。然后中性粒细胞和血小板相互作用，促进中性粒细胞捕获并消除微生物及内毒素等细菌产物。此外，Kupffer细胞通过清道夫受体(如SR-A)吸收大多数游离的或与脂蛋白结合的LPS，并由Kupffer细胞产生的酰基羧酸水解酶对其进行灭活。LPS结合蛋白将LPS转移到CD14，从而促进LPS和吞噬细胞表面TLR4之间相互作用，以去除LPS并启动促炎性级联反应。而肝网状内皮系统也可快速有效地捕获并消除细菌及其代谢产物。
(2)脾脏：脾脏内含有约全身15%的定居组织内的单核-巨噬细胞，而单核-巨噬细胞是重要的内毒素清除细胞。当内毒素经静脉进入机体后，除在肝脏聚集外，大量内毒素也能在脾脏迅速聚集并被摄入单核-巨噬细胞内，因此脾脏同样是重要的内毒素清除器官。其清除作用除表现在其直接作用外，更重要的是脾脏内的单核-巨噬细胞是肝Kupffer细胞的前体细胞，对肝脏的内毒素清除具有非常大的影响。此外，脾脏中还含有固有免疫激活作用的特殊B淋巴细胞，这种细胞可有效吞噬细菌及其毒素并抑制细胞因子释放。
(3)肠道：肠道清除内毒素的机制与肠绒毛顶端的上皮细胞有关。通常情况下，向肠道内注入内毒素，肠腔内的内毒素并不进入肠上皮细胞，但经静脉注入内毒素后，内毒素可能进入肠上皮细胞内。因此，内毒素可能通过内毒素识别受体的方式和(或)简单扩散的方式进入肠上皮细胞。静脉内的内毒素进入肠上皮细胞的途径可能有两条：①从固有层巨噬细胞中移位至肠上皮细胞基底侧，并从该侧进入肠上皮细胞；②在内毒素作用下，肠固有层巨噬细胞、肠上皮细胞释放大量一氧化氮及氧自由基，造成肠固有层微血管损伤，通透性增加，内毒素渗出血管外并最终移位至肠上皮细胞内。肠绒毛顶端的肠上皮细胞具有更强摄取内毒素的能力，因而内毒素可以从隐窝开始，沿着肠绒毛移动，最终到达绒毛顶端的肠上皮细胞内。摄取了内毒素的绒毛顶端肠上皮细胞脱落，同时将内毒素带入肠腔，从而构成了内毒素的有效清除机制之一。
(4)血浆脂蛋白：血浆脂蛋白在内毒素解毒机制中发挥重要作用，其中脂多糖结合蛋白(lipopolysaccharide binding protein，LBP)和高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)发挥主要作用。内毒素进入血液后，数分钟之内便有一半因与循环池或边缘池的白细胞结合而被清除，其余残留的内毒素则与血浆脂蛋白等迅速结合而被灭活。在血浆脂蛋白中和内毒素时，HDL起着最主要的作用，与其结合的内毒素达到了总量的50%以上，因而研究HDL的中和内毒素作用具有重要意义。
(5)阳离子抗菌肽：阳离子抗菌肽是天然免疫系统进化过程中的一个古老的成分，包括BPI、Cathelicidin、乳铁蛋白、防御素等多种物质，既具有抗革兰阴性杆菌活性，又具有结合内毒素的能力。阳离子抗菌肽主要出现在哺乳动物的皮肤、消化道、呼吸道等经常与病原体接触的部位，在血液、分泌液及中性粒细胞颗粒中固有表达或受病原体及其产物诱导而表达。阳离子抗菌肽具有两种类型的三维结构：一种是α螺旋，具有此类结构的分子包括Cathelicidin和乳铁蛋白等；另一种是β折叠，主要包括哺乳动物α和β防御素等。
(6)酰基羧酸水解酶(AOAH)：AOAH是白细胞产生的一种相对分子质量为52000～60000的糖蛋白，由50000的大亚基和14000～20000的小亚基组成，大、小亚基之间由二硫键共价连接。AOAH作为一种水解内毒素的脂肪酶，能够选择性地水解脂质A的次级酰基链。在水解内毒素时，AOAH的大、小亚基均起着重要作用，二者缺一不可。除了能够直接灭活内毒素外，AOAH水解内毒素后形成的去酰基化内毒素，也参与了AOAH对内毒素的解毒机制，该物质能够在细胞外积聚并抑制内毒素诱导的炎症反应，但由于局部浸润的白细胞产生、分泌的数量有限，因而对内毒素的解毒作用也是有限的。
(7)抗内毒素抗体：机体对内毒素做出应答时，一方面触发炎症反应，另一方面产生或激活能够清除、灭活内毒素的特异性多糖类物质，其中包括抗菌体特异性多糖抗体和抗核心多糖抗体。两种抗体与内毒素结合后，再与细胞膜上的Fc受体结合，介导内毒素内源化，从而使内毒素在细胞内灭活。抗内毒素抗体也能干扰内毒素与LBP结合，从而阻止LBP将内毒素转运。
4)机体防御系统的抑制作用
在机体防御系统中，对肠道内毒素移位起抑制作用的成分包括肠黏膜机械屏障、肠黏膜免疫屏障、肠道正常菌群以及肝脏的肝细胞和Kupffer细胞，其中肠黏膜机械屏障、肠黏膜免疫屏障、肝细胞和Kupffer细胞起着直接抑制作用，而正常菌群则起着间接抑制作用。肠道是巨大的“内毒素库”，特殊的解剖部位决定了肠黏膜必须是一道有效的防御屏障。肠黏膜屏障由黏膜上皮细胞形成的机械屏障和分泌型IgA(secretory IgA，sIgA)等形成的免疫学屏障组成。
(1)肠黏膜机械屏障：肠上皮细胞及细胞间紧密连接形成的黏膜机械屏障，是防御肠腔内毒素移位的一道重要屏障，保持其完整性是其发挥防御作用的重要保证。在严重创伤、烧伤、感染时，体液大量丢失，血容量不足，导致机体缺血缺氧。为维持血压、保证心脑等重要器官的血液供应，内脏血管代偿性收缩，其中胃肠缺血缺氧时间较其他器官更长，即使休克患者经液体复苏血流动力学恢复正常后，胃肠道仍处于隐匿性休克状态。因此，当肠壁微血管恢复灌流时，肠发生缺血再灌注损伤，肠上皮细胞产生大量的活性氧等介质，导致肠上皮细胞凋亡、细胞间紧密连接被破坏，肠黏膜通透性因而迅速增加，机械屏障功能削弱，从而促使肠腔内的内毒素经肠壁吸收并向肠外组织移位。
(2)肠黏膜免疫学屏障：防御肠道病原体和内毒素入侵的重要防线，sIgA在肠道黏膜免疫中发挥重要作用。sIgA是保护肠黏膜的一个重要成分，既能阻止肠腔内细菌在黏膜表面定植，又能中和内毒素。有研究发现，在肠黏膜遭受O157大肠埃希菌感染时，抗内毒素核心多糖的特异性sIgA分泌增加，恢复期患者表现得尤为明显，提示sIgA对防止内毒素向机体内转移具有保护性作用。
另外，有研究提示一氧化氮在肠黏膜局部形成的氧化屏障具有防止内毒素移位的作用。生理条件下，诱导型一氧化氮合酶(iNOS)仅在呼吸道上皮组织、妊娠子宫及回肠黏膜等少数部位表达。但在内毒素的诱导下，正常的结肠上皮细胞也表达iNOS并催化合成一氧化氮，在局部形成氧化屏障，从而防止结肠细菌移位，也间接防止了内毒素的移位。
(3)肠道正常菌群形成的细菌学屏障：生理条件下，肠道菌群之间形成了一个相对平衡的微生态系统。菌群在肠腔内的分布具有如下规律：深层紧贴肠黏膜表面，寄生着厌氧性双歧杆菌和乳酸杆菌，这些厌氧菌被糖被膜包被，比较稳定，被称为膜菌群；中层为类杆菌、消化链球菌、韦荣球菌和优杆菌；表层是大肠埃希菌和肠球菌，能在肠腔中游动，被称为腔菌群。各层菌群之间相互拮抗，相互协同，保持着动态平衡，其中厌氧性的膜菌群是机体一道十分重要的天然防御屏障，能够阻止大肠埃希菌等条件致病菌在黏膜上定植，也能抑制条件致病菌过度繁殖。
肠道菌群微生态系统是一个十分敏感的系统，在严重应激或长期全身给予大剂量广谱抗生素等情况下，膜菌群厌氧菌数量明显减少，大肠埃希菌等条件致病菌大量繁殖并不断向肠腔中释放内毒素，由于膜菌群防御功能明显下降，这些条件致病菌得以定植于肠黏膜，导致肠黏膜屏障受损，继而发生肠道细菌、内毒素移位。
(4)肝脏的清除作用：正常情况下，肝脏也是防止内毒素移位的重要屏障之一，经门静脉进入肝脏中的少量内毒素能被肝细胞及Kupffer细胞清除。在应激等情况下，不仅肝细胞功能受损，对内毒素的解毒能力降低，而且门静脉与腔静脉之间侧支循环形成，导致内毒素从肝脏溢出进入体循环。吸收入血的内毒素，反过来又可以加重肠黏膜上皮细胞及肠壁微血管内皮细胞的损害，形成恶性循环。
(5)几种重要细胞对内毒素的识别：机体防御系统对内毒素产生应答时，发挥主要作用的是天然免疫系统。病原体中可被受体识别的保守结构称为模式识别分子(PAMPs)，包括革兰阴性杆菌的内毒素，革兰阳性球菌的肽聚糖、脂磷壁酸等细胞壁成分，以及革兰阴性杆菌、革兰阳性菌的DNA等。各种模式识别分子虽然化学结构不同，但它们具有相似的特点：其特征性结构在不同类型的病原体中相对恒定保守；由病原体产生，宿主体内无这些分子；一般为病原体存活或致病所必需，若发生突变，将使病原体死亡或丧失致病性。天然免疫系统中能够识别这些分子的受体称为模式识别受体(pattern recognition receptor，PRR)，但在识别内毒素时，不同种类的细胞间存在着一定的差别。
①单核-巨噬细胞：单核-巨噬细胞在多种细胞因子的作用下可以迅速积聚在肝损伤部位并促进炎症发生。同时还可以促进受损肝细胞的恢复。
②Kupffer细胞：Kupffer细胞是肝脏吞噬、清除内毒素的主要细胞，也是肝内定居数量最多的巨噬细胞。在生理条件下，虽然仍有少量细菌及内毒素经门静脉进入肝内，但Kupffer细胞能将之清除。Kupffer细胞通过清道夫受体(如SR-A)吸收大多数游离的或与脂蛋白结合的LPS，并由Kupffer细胞产生的AOAH对其进行灭活。此外，Kupffer细胞通过分泌细胞因子，促进中性粒细胞和血小板相互作用，促进中性粒细胞胞外陷阱的释放，从而达到消除微生物及内毒素等细菌产物的作用。
③中性粒细胞：中性粒细胞通过细胞间黏附分子1（intercellular adhesion molecule 1，ICAM1）和淋巴细胞功能相关抗原1（lymphocyte function associated antigen 1，LFA1）相互作用，形成中性粒细胞胞外陷阱（neutrophil extracellular trap，NET）或吞噬作用以及免疫介导的肝细胞损伤（TNF诱导的凋亡），来促进机体的抗菌防御作用。
④内皮细胞：内毒素血症时，病原体通过PAMPS/DAMPS与血管内皮细胞表面的TLR+TREM-1受体结合，进而激活下游的COX2或MAPKs及其转录因子，以促进NF-κB的合成和释放，使内皮细胞表达黏附分子并促进多种炎症因子的释放，以产生细胞损伤效应。
⑤ 肠上皮细胞：肠上皮细胞始终与细菌及其产物发生持续表达性接触，这些细菌及其产物能够刺激其他类型的细胞并诱发炎症反应，但并不诱导肠上皮细胞产生防御反应，这一特点对于结肠上皮细胞来说尤为重要。若结肠上皮细胞能够对肠道正常菌群产生反应，则会对机体造成不良影响。但是这并不意味着肠上皮细胞是免疫缺陷细胞，当遭受致病菌及其产物侵袭时，肠上皮细胞能够产生正常的应答反应。
4.内毒素与失控性炎性反应
失控性炎症反应(uncontrolled inflammatory response)与长期以来一直使用的感染(infection)、菌血症(bacteremia)、败血症(septicemia)、脓毒症(sepsis)、全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)、代偿性抗炎反应综合征(compensatory anti-inflammatory response syndrome，CARS)等名词相关，但又有着本质的区别。失控性炎症反应包括SIRS、CARS和混合性抗炎反应综合征(MARS)等多个动态过程，目前临床上许多疾病的发生及发展与之息息相关。失控性炎症反应是目前临床上常见的病理现象，是创伤后并发症发生及发展的重要机制。脂多糖是常见的诱导失控性炎症反应的主要因素之一。单核-巨噬细胞表面脂多糖相关受体是机体识别并启动炎症反应的始动因素，是诱导失控性炎症反应的关键环节之一。
失控性炎症反应这一概念以炎症反应紊乱为基础，强调了机体致炎/抗炎机制平衡的重要性，改变了过去只重视促炎因子致病作用的局限性。现认为，在SIRS和多器官功能障碍综合征(MODS)发生及发展过程中起主导作用的是机体对致炎因素的反应。这一概念比以往更注重炎症发展全过程的动态变化。以此可以将MODS的发生分为两种类型：一期速发型MODS是指原发急症发病24h后有两个或更多的器官系统同时发生功能障碍。所以此型MODS进展很快，例如，直接发生肺挫伤后，迅速出现其他器官功能障碍。二期迟发型MODS是指先发生一个重要系统或器官的功能障碍，常为心血管、肾或肺的功能障碍，经过一段近似稳定期，随后发生多器官系统的功能障碍。
失控性炎症反应实际上是一种介质病，主要是由细胞因子连锁反应所致。内毒素被认为是这个连锁反应中最重要的诱发因素，可称为连锁反应的“扳机”。内毒素的致炎症作用主要是通过PAMPs与PRRs介导的，PAMPs能激发机体细胞因子(如IL-1、TNF-α等)及其他活性分子的合成，形成细胞因子网络，对感染的发生及发展具有十分重要的作用。细胞因子的过度活化可引起脓毒败血症休克，是细菌感染患者死亡的首要原因。据此，PRRs在天然免疫和炎症反应中居于重要地位，机体能通过PRRs区别病原体与自身组织，这是免疫反应的特征性表现。
(二)败血症的定义
1991年8月美国胸科医师学会和危重病医学会(ACCP/SCCM)提出了败血症最初的定义，即败血症是由宿主对感染的全身炎症反应综合征(SIRS)引起的。伴有器官功能障碍的脓毒症被称为严重脓毒症，可能发展为败血性休克。脓毒症休克的定义：尽管有足够的液体复苏，败血症诱发的低血压持续存在。全身炎症反应综合征(SIRS)的定义：任何致病因素作用于机体所引起的全身炎症反应。SIRS的诊断标准：具备以下各项中的两项或两项以上，SIRS即可成立。①体温大于38℃或小于36℃；②心率大于90次/分；③呼吸频率大于20次/分或动脉血二氧化碳分压(PaCO2)小于4.27 kPa(32mmHg)；④外周血白细胞计数大于12×109/L或小于4×109/L，或未成熟粒细胞占比大于10%。那时，关于脓毒症、严重脓毒症和败血性休克的定义虽然不精确，但却为临床医师提供了有用的临床管理框架，并强调了早期识别的必要性。2001年的共识会议认识到之前定义的局限性，扩大了诊断标准，但由于缺乏支持性证据而无法提供替代方案。实际上，败血症、败血性休克和器官功能障碍的定义在过去的20多年中基本保持不变。最近，国际工作组在败血症和败血性休克的第三个国际共识中重新定义了败血症。新定义放弃了SIRS的概念，并引入了一套新的标准，即脓毒症相关序贯器官衰竭(sequential(sepsis-related)organ failure assessment，SOFA)评分较基线≥2分可诊断为脓毒症。由于SOFA评分操作起来比较复杂，如动脉血氧分压(PaO2)数值需要做动脉血气分析来获得，故而对于不易行动脉血气分析或动脉血氧监测的患者而言，SOFA评分操作起来存在一定的局限性。此外，变量和临界值的选择是通过协商并达到一致意见而得出的，而SOFA在重症监护室之外并不为其他临床医师所知。故而临床上也可以使用床旁快速SOFA(quick SOFA，qSOFA(范围0~3；如果满足以下标准，则每项可得1分：收缩期动脉血压≤100mmHg；呼吸频率≥ 22 次/分；或意识改变))标准识别重症患者，如果符合qSOFA 标准中的至少2项时，应进一步评估患者是否存在脏器功能障碍。该定义指出，qSOFA比SIRS能更好地预测死亡率，建议使用qSOFA得分≥2分而不是SIRS得分≥2分来识别高死亡风险的感染患者。但是，这些新标准在特定临床环境中的附加价值仍然不清楚。
(三)内毒素血症与乙型肝炎重症化的相互关系
1.内毒素血症
肠道是机体最大的细菌和内毒素仓库。生理情况下，进入宿主的少许内毒素可通过机体的代谢与解毒功能而被完全清除。而病理情况下，任何原因导致的宿主内毒素增多或清除减少均可能引起内毒素血症，如严重创伤、全身感染、肠缺血、肝病等。严重肝病时，肠道内革兰阴性杆菌过度生长繁殖并产生大量内毒素，大量内毒素通过各种途径进入体循环而形成内毒素血症。因内毒素来自肠道，故称之为肠源性内毒素血症(intestinal endotoxemia，IETM)。
2.病毒性肝炎并发IETM的形成机制
病毒性肝炎患者多伴有IETM。其形成机制(图8-9)如下：①肠道内毒素产生和吸收增多。正常机体的肠道有大量革兰阴性杆菌生长，肠道中内毒素含量很高，肠上皮细胞对内毒素有较强的抵抗力，内毒素不易透过肠黏膜屏障入血，即使少量内毒素通过肠黏膜屏障进入门静脉，亦被肝内Kupffer细胞所吞噬。乙型肝炎重症化时肠道菌群紊乱，内毒素产生增多，肠壁充血、水肿及肠黏膜通透性增加；内毒素本身可损伤肠上皮细胞线粒体和溶酶体，导致肠上皮细胞自溶；内毒素也可引起肠微血管收缩，使肠黏膜血量减少，肠组织缺血、缺氧，引起肠黏膜屏障功能下降，内毒素吸收增多。②重型肝炎时，由于肝内胆汁酸与胆红素淤积，Kupffer细胞吞噬功能受抑制，致使对内毒素的清除作用下降，大量未经肝脏解毒的内毒素进入体循环。③内毒素通过门体循环短路进入体循环，致使血中的内毒素逃脱肝Kupffer细胞对其吞噬与清除作用，使内毒素血症加重。④内毒素还可经过腹腔淋巴系统由胸导管进入体循环。⑤重型肝炎时，机体抵抗力低下，致使外周血内毒素灭活功能降低，进入血液循环的内毒素不能及时被灭活。此外，重型肝炎患者易并发败血症、自发性腹膜炎等，在体内释放内毒素，形成外源性内毒素血症。
图8-9病毒性肝炎并发IETM机制图
注：stress，如乙型肝炎病毒感染和酒精、药物刺激等；LPS，脂多糖；KC，Kupffer细胞；TLR-4，Toll样受体4。
3.IETM与肝炎重症化
在病毒性肝炎等基础疾病上并发的IETM与肝衰竭密切相关。内毒素可直接引起动脉血管收缩，使脏器缺血，导致各器官损伤。内毒素可启动内源性凝血系统，加上Kupffer细胞功能障碍，消除血中凝血或纤溶物质的能力下降，极易导致DIC发生，从而损害多个脏器。内毒素激活磷脂酶A2并介导膜磷脂降解与脂质过氧化，是引起肝细胞损害的重要环节。Nolan曾指出，Kupffer细胞功能障碍所致的肠源性内毒素血症对肝脏与机体的影响，远不止内毒素的直接作用，还与内毒素激活Kupffer细胞产生及释放的炎症介质等关系密切。IETM的发生影响肝脏能量代谢，造成肝细胞的损害和坏死，同时引起肝内微循环障碍，表现为肝脏出血性坏死，在重型肝炎的基础上，加速肝衰竭。
(四)重型肝炎并发内毒素血症的临床特点
1.黄疸
急性和慢性肝功能不全时患者常伴有黄疸，而IETM时，患者不仅可以出现肝细胞性黄疸，也会出现胆汁淤积性黄疸。内毒素对IETM的黄疸发生过程起着不可忽视的作用。胆汁淤积是内毒素血症患者的常见并发症，其原因可能是肝细胞水平的胆汁形成受损(肝细胞胆汁淤积)，或小胆管或大胆管水平的胆汁流通不畅(导管胆汁淤积)而无胆道梗阻。脓毒症动物模型的实验数据表明，促炎性细胞因子可下调肝细胞转运系统的表达。磷脂酰肌醇3-激酶γ(PI3Kγ)被认为是脓毒症诱发胆汁淤积的重要原因，其通过内化胆红素排泄系统的蛋白质并下调肝细胞生物转化来实现。因此，PI3Kγ基因敲除小鼠可减轻败血症诱导的胆汁淤积。其他机制包括转运蛋白运输的改变和影响胆汁分泌的肝细胞之间的紧密连接被破坏。胆管细胞可以分泌促炎性细胞因子(TNF、IFNγ)，从而促进导管周围炎症(如中性粒细胞的积聚)发生。此外，促炎性细胞因子会抑制胆管细胞的氯离子和碳酸氢根离子转运，从而抑制胆汁流量。值得注意的是，胆汁酸还可激活至少四个不同的核受体，这些受体调节肝细胞中的细胞内代谢途径。胆汁酸超载导致氧化应激增加，细胞膜通透性降低，肝细胞再生受损等。此时，在诊断时检测血浆胆汁酸水平比胆红素水平更能反映黄疸情况。研究表明，败血症患者的胆汁淤积和黄疸与感染、细菌移位、胃肠道并发症和肾功能衰竭的发生风险增加相关，由此导致该病的高发病率和死亡率。
2.出血
肝病伴IETM往往引起凝血功能障碍，严重者出现不同程度的出血，尤其是重型肝炎患者可并发DIC而危及生命。当肝功能不全的患者出现IETM时，内毒素诱导的巨噬细胞和内皮细胞膜表面组织因子(tissue factor，TF)表达增加，而内毒素血症时凝血系统的激活主要由TF驱动。TF不会在静止状态下暴露于循环血细胞，而是在受到细菌或细菌产物(如LPS)或促炎性细胞因子(如TNF-α)刺激时暴露于单核细胞和内皮细胞的表面。TF结合并激活Ⅶ因子。在将TF呈递细胞暴露于血液后产生的TF/Ⅶa复合物通过Ⅹ因子的活化引发凝血活化，产生Ⅹa因子，并最终导致凝血酶原转化为凝血酶。此外，上述细胞表面TF的增加可促进巨噬细胞合成肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)，凝血酶产生增多，大约70%患者凝血系统被激活，继而出现纤溶亢进，提示在肝功能不全时IETM的改变可以作为凝血系统和纤溶系统激活的警告信号，而且随着肝脏病变的加重而升高，纤溶酶原活化，并随着内毒素水平的升高而下降，因此纤溶酶原下降可能与内毒素引起的慢性DIC对Ⅱ因子的消耗有关，输注新鲜血也不能纠正。事实上，在食管胃底曲张静脉破裂出血发生之前，肝功能严重受损患者已有胃肠黏膜的广泛缺血与糜烂，这是造成出血的潜在原因，IETM参与了这一过程。而胃内H+此时可发生异常逆向弥散并刺激肥大细胞释放组胺，有可能导致黏膜血管扩张及通透性增强，导致出血、水肿；组胺又直接刺激胃酸分泌，使H+数目增多和逆向弥散运动增强，病变持续存在，则构成恶性循环。
3.肝性腹水
肝血流输出通道受阻导致肝窦压增高，这一过程在腹水形成上有重要意义。内毒素血症时，机体血管对内毒素最初的反应是肝脏静脉输出道的迅速阻塞，从而导致肝脏门静脉压增高。这可能与内毒素所致的Kupffer细胞肿胀、肝细胞微绒毛肿胀、血小板凝集及纤维蛋白沉积等作用有关。研究表明，内毒素血症时，病原体通过PAMPS/DAMPS与血管内皮细胞表面的TLR+TREM-1受体结合，进而激活下游的COX2或MAPKs及其下游的转录因子，以促进NF-κB的合成和释放，使内皮细胞表达黏附分子并促进多种炎症因子释放，产生细胞损伤效应。此外，IETM时，肝细胞不断受损，致使肝细胞对白蛋白合成和对激素(如醛固酮)灭活功能发生障碍，从而影响肾功能，并在导致难治性腹水中起着重要作用。
4.肾功能损害
重型肝炎患者常合并功能性肾衰竭，即肝肾综合征。重型肝炎患者可伴发肾前性氮质血症、急性肾小管坏死，这些都与IETM有一定联系。临床研究表明，肝硬化患者血清［NO-2］/［NO-3］和内毒素水平均明显升高。与此同时，血浆肾素活性、醛固酮和抗利尿激素水平升高，尿钠排泄减少。有关IETM诱发肝肾综合征的机制尚不清楚，可能和下列因素有关：①白三烯(LTs)作用：白三烯可导致肾血管收缩、肾血管阻力升高、肾血流量减少、肾内血液重新分布、肾小球滤过率下降而诱发肝肾综合征，IETM时白三烯生成和释放明显增多，加之肝功能减退，肝脏对白三烯的摄取、灭活和排泄功能下降，导致血中白三烯浓度增加。②血栓素A2(thromboxane A2，TXA2)/前列腺素I2(prostaglandin I2，PGI2)：TXA2可收缩肾小动脉，降低肾小球滤过率，而PGI2和PGE2(前列腺素E2)则有对抗TXA2的作用。重症肝病患者伴发IETM时，全身PGI2水平升高，降低了肾血管阻力，导致TXA2分泌增加，减少肾血流量和肾小球滤过率，促进HRS形成。③一氧化氮：一氧化氮可通过扩张全身血管，导致有效循环血流量减少而诱发肝肾综合征。④内皮素(endothelin，ET)：内皮素可引起肾皮质动脉收缩，从而促发肝肾综合征。⑤血小板活化因子(PAF)：内毒素和PAF可引起肝硬化大鼠心脏射血分数降低，肾脏血流量减少，而PAF拮抗剂可改善血流动力学方面的变化。
5.肝性脑病
内毒素促发肝性脑病的机制尚不清楚。已知脂多糖可增加血脑屏障通透性，进而促进肠源性毒素物质通过血脑屏障；损害脑细胞线粒体的氧化代谢，减少肝硬化患者对氧的利用，干扰脑细胞能量代谢，引起脑水肿。此外，内毒素血症所致的肝功能损伤进一步加重重型肝炎的进展，严重时可导致肝衰竭，从而加重肝性脑病的发病风险。
6.循环功能障碍
败血症患者最常见的心血管功能异常是动脉低血压，而导致动脉低血压的主要因素是低血容量。低血容量与内毒素所致的血管紧张度降低和心肌抑制有关，严重时可使心室射血分数下降。败血症相关性心血管疾病患者因其中心静脉血氧饱和度(ScvO2)较低，所以对液体给药的耐受性差。
7.呼吸功能障碍
低氧血症是脓毒症患者肺功能障碍的标志，在临床上表现为过度换气(呼吸频率增加)。如果同时存在代谢性酸中毒，则可导致呼吸性碱中毒。低氧血症者需要进行吸氧治疗，若进行性加重，必须进行机械通气。
慢性肝炎重症化伴内毒素血症形成的临床症状，除了乏力、食欲减退、厌油、恶心、呕吐、皮肤和巩膜黄染外，还有内毒素血症的表现。内毒素可引起组胺、5-羟色胺、前列腺素和缓激肽等的释放，导致微循环扩张、静脉回心血量减少、血压下降、组织血流不足、缺氧及酸中毒等，主要的症状和体征包括发热、白细胞计数升高、出血倾向、心力衰竭、肾功能减退、肝脏损伤、神经系统症状及休克等。
(五)内毒素血症的预防和治疗
1.改善肝脏功能
这是IETM的基本治疗措施。肝功能得到改善，可提高单核-巨噬细胞系统功能，加强内毒素的清除；降低了门静脉系统压力，可减轻肠道淤血、水肿、缺氧，改善肠道微环境，减少淋巴液的生成和回流，降低门体分流量。这些均有助于预防和治疗IETM。
2.减少肠道内毒素的生成和吸收
1)调整肠道微生态环境
肝硬化失代偿期常伴有肠道细菌过度生长和菌群紊乱。因此，促进肠道菌群恢复正常状态有助于预防和治疗肠源性内毒素血症。各种双歧杆菌、乳酸杆菌制剂都可选用。
2)清洁肠道
重型肝炎时可用生理盐水进行清洁灌肠，有助于减少肠道内毒素的生成和吸收。
3)乳果糖
乳果糖为人工合成的双糖，在小肠不被消化吸收，进入结肠后被细菌分解成乳酸等小分子物质，可酸化肠腔，减少内毒素的生成和吸收，促进肠道有益菌生长，促进肠蠕动，增加大便次数等。另外，乳果糖有可能具有直接灭活内毒素、阻止活化巨噬细胞释放细胞因子的作用。
4)抗生素的应用
口服不吸收抗生素可有效抑制肠源性内毒素的生成。给肝硬化患者口服多黏菌素B或新霉素，可使血浆脂多糖水平和［NO-2］/［NO-3］同步下降。多黏菌素B具有直接抗内毒素作用。
5)胆盐
胆盐(bile salt)(胆汁酸盐)能直接结合内毒素，阻止其吸收，抑制革兰阴性菌生长。口服胆盐能缓解肠源性内毒素血症。同时胆盐还可以通过减少肠道内毒素吸收、灭活内毒素和抑制单核-巨噬细胞释放脂多糖诱导的介质而发挥作用。而熊去氧胆酸能通过多种机制抵制炎症和胆汁酸引起的肝损害，如防止胆汁酸引起肝细胞坏死，诱导肝细胞代谢改变从而降低胆汁酸水平和毒性，还具有抗炎症和免疫调节作用。
3.特异性抗内毒素制剂
新的抗内毒素治疗包括中断内毒素合成，结合或中和其活性，防止其与宿主效应细胞相互作用，干扰内毒素介导的信号转导通路等。治疗制剂包括内毒素类似物、抗体、亚单位疫苗、多黏菌素结合柱、重组人蛋白、内毒素合成和细胞内信号转导的小分子抑制剂。
1)抑制类脂A生物合成
噬菌体产生一小段核苷酸序列，起着反义RNA作用，阻断细菌合成酶合成脂多糖。目前临床上进行了人抗内毒素类脂A抗体轻、重链可变区基因的克隆研究，抗体DNA在噬菌体中的重组获得了成功，为下一步的筛选、表达打下了基础。Clone 45为IgM类抗多黏菌素B单克隆抗体。Clone 45具有模拟类脂A的表面抗原结构，可作为替代类脂A和脂多糖的受体拮抗剂，阻断内毒素诱生炎症介质的致病环节，起到抗内毒素休克的作用。
2)LPS拮抗剂
类脂A拮抗剂E5531、E5564均是类脂A结构类似物，二者可与类脂A竞争受体的结合位点，在不同的生物种属体内发挥激动或拮抗作用，其在人体中发挥的是拮抗作用。E5531在细胞表面受体水平上拮抗LPS的活性，其与细胞表面的亲和力大于大肠埃希菌的类脂A。E5531在体内、体外能有效而特异地拮抗LPS诱导细胞释放介质的作用。E5531与杀菌型的抗生素合用可抵消后者所致细胞壁裂解后释出的内毒素的作用，用于治疗革兰阴性菌引起的脓毒症。值得指出的是 E5564在药效学和药动学方面比E5531有更多的优越性。目前，该类药试用于临床，用于与内毒素有关的疾病(如发热和休克)的治疗。
3)抗内毒素抗体和疫苗制剂
分离与各种革兰阴性致病菌有高度亲和力的抗体，制成一种嵌合的IgG1单克隆抗体SDZ219-800，对人内毒素血症有治疗作用；抗内毒素核心糖脂单克隆抗体(抗R595单克隆抗体)具有防治腹腔感染伴MODS时代谢紊乱的代谢调理作用。
脱毒LPS疫苗(针对LPS的核心糖脂)，在实验动物中显示高度的免疫原性和良好的耐受性。产生的多克隆抗体可结合到一些革兰阴性杆菌的LPS核心区，保护动物免于致死量内毒素的攻击和革兰阴性菌的侵袭性感染。(https://www.daowen.com)
4)多黏菌素B
多黏菌素B是一种环状多肽类抗生素，具有广谱抗菌活性，能与LPS的类脂A结合并使其失去活性，但因其副作用较多，很少用于临床。目前，研究方向是把多黏菌素B偶联到聚苯乙烯纤维柱中进行血液灌流，既避免了不良反应，又可以清除宿主血液循环中的内毒素。临床试验已证实此法可用于降低脓毒性休克患者血浆TNF-α、IL-6、IL-8等炎症介质的水平。
5)杀菌/通透性蛋白(BPI)
BPI是人的一种内源性蛋白，主要存在于中性粒细胞的初级颗粒中，具抗菌活性，相对分子质量约55000，其活性中心主要位于N端。与LBP结构相似，BPI的N端能结合LPS的类脂A部分，在较低浓度即可竞争性抑制较高浓度的LBP与LPS结合，有效阻止LPS引发的各种细胞因子的释放。另外，BPI不仅可通过早期的可逆性生长抑制和晚期的不可逆性杀伤作用直接发挥杀菌效应，同时，还能发挥调理作用，即促进吞噬细胞的吞噬作用。研究表明，重组人BPI(rBPI)及其N端片段rBPI21、rBPI23等均具有与天然BPI相同的生物学活性。目前FDA已批准rBPI21/rBPI23进行较大规模的Ⅲ期临床试验。rBPI及其片段的临床试验虽然取得了一定进展，但由于其循环半衰期较短，仅2～4min，因此需重复给药。但是其成本高、用药量大，且只对某些革兰阴性菌有效，很难达到理想的治疗效果。目前国内亦有报道BPI对腹腔感染脓毒症大鼠有明显的治疗作用，其机制与拮抗内毒素活性有关。
6)重建高密度脂蛋白
高密度脂蛋白(HDL)可作为内源性脂多糖清除系统，高亲和力结合细菌内毒素，形成稳定的复合物HDL-LPS。该复合物稳定性好，可被肝脏中的吞噬细胞吞噬并清除。以血液供体重建的HDL做Ⅰ期临床试验，注射重组HDL能有效阻断脂多糖促炎性细胞因子的合成并限制其毒性。但是否可通过注射重组HDL对内毒素血症进行治疗尚待进一步研究。
7)阳离子抗菌肽
人源性阳离子抗菌肽(hCAP18)，存在于中性粒细胞胞质颗粒中。研究发现，蛋白质抗菌肽具有抗菌与中和LPS的作用，其高度保守的N-末端结构域称为cathelin，具有生物学活性。而抗菌肽-PP是从树蛙中鉴定出的第一个抗菌肽样物质。抗菌肽-PP是具有赖氨酸富集序列的膜靶向肽，对细菌具有强大的抗菌活性。同时，它对哺乳动物细胞显示出低细胞毒性。此外，它可以部分中和LPS并抑制MAPK和NF-κB介导的促炎性细胞因子的产生。这些特性使抗菌肽-PP成为抗感染治疗用药的有力选择。
8)抗CD14抗体
CD14在信号转导中有极为重要的作用。由于作为脂多糖在细胞膜上结合位点的抗原决定基与可溶性CD14是同一物质，故可研制一种单克隆抗体干扰脂多糖结合到CD14并阻断其传递免疫效应细胞活化信号。目前，抗CD14抗体用于脓毒性休克的治疗正在进行临床前评价。
9)脂多糖信号转导抑制剂
鉴于酪氨酸激酶和丝裂原激活蛋白激酶与脂多糖细胞信号转导有关，人们认为在免疫应答的信号通路中可能研制出特异性信号转导抑制剂。TYR是一种酪氨酸激酶抑制剂，其通过抑制巨噬细胞介导的炎性产物来治疗LPS和革兰阴性菌引起的内毒素性休克。
10)抗内毒素单链抗体
构建抗内毒素(脂多糖)单链抗体基因，并尝试让其在E.coli中表达。目前已经成功地构建了鼠抗脂多糖ScFv基因，并在E.coli JM109中表达了GST-ScFv融合蛋白。
4.其他治疗
1)糖皮质激素
大多动物实验提示糖皮质激素对内毒素损伤具有显著保护作用。肠缺血/再灌注时，使用甲基泼尼松龙预处理可防止内毒素血症发生；在加入内毒素之前或同时加入地塞米松与内毒素，细胞培养上清液中不能检测出免疫活性TNF，若在加入内毒素之后2h加入糖皮质激素则TNF正常。提示在单核-巨噬细胞刺激之前或刺激期间给予糖皮质激素可以防止TNF释放，此后给药则无效。事实上，考虑到多个方面的现实因素，临床上往往很难在TNF产生之前就使用糖皮质激素。
2)TNF阻断治疗
目前临床上已有抗-TNF抗体及TNF拮抗剂可供使用，之前许多学者用抗-TNF抗体阻滞或中和体内过量的TNF，获得了较为满意的结果。虽然临床症状明显改善，但生存率并不比预期高。抗-TNF抗体临床应用的效果需进一步评价。
3）免疫治疗
目前，一些免疫制剂，如重组人IL-7、PD1和PDL1特异性抗体、IFN-γ、重组粒细胞集落刺激因子(G-CSF)和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)，有望在内毒素血症的治疗中发挥重要作用。
4)其他中成药
穿心莲在体外可通过直接破坏内毒素结构和抑制其所介导释放的大量炎症因子活性而起到拮抗内毒素的作用。厌氧灵、锦红片、黄芩苷、绞股蓝总皂苷、黄连解毒汤、热毒清、青蒿提取物、解毒固本冲剂等亦可通过提高机体免疫力，逆转内毒素休克的临床表现，改变血流动力学，减少内毒素血症的炎性产物，直接中和内毒素等途径，发挥治疗内毒素血症的作用。
二、多器官功能障碍综合征(MODS)
(一)MODS相关概念
首先提出的是“序贯性器官功能衰竭”的概念，在此基础上提出多器官功能衰竭(multiple system organ failure，MSOF or MOF)的概念。1980年，人们制定了器官衰竭的诊断标准，但该标准反映的是器官衰竭终末期情况，否认了器官功能损害的可逆性，忽视了器官从功能异常发展到衰竭的动态变化的过程。因此，ACCP/SCCM提出以动态的MODS概念代替MOF。MODS是指机体在遭受严重创伤、休克、感染及外科大手术等后，有两个或两个以上的器官或系统同时或序贯发生功能障碍，以致不能维持内环境稳定的临床综合征。器官功能障碍可以是相对的，也可以是绝对的，其随时间延伸，MODS可以加重，也可以逆转。因此，MODS表述的是器官功能障碍的一个动态、连续的变化过程，有助于患者的早期诊断和治疗，比较符合临床实际。
MODS分为两类：一期速发型，指原发急症发病24h后有两个或更多的器官系统同时发生功能障碍，所以MODS出现很快。例如，在直接肺挫伤后，机体相继出现其他器官功能障碍。二期迟发型，先发生一个重要系统或器官的功能障碍，常为心血管、肾或肺的功能障碍，经过一段近似稳定期，继而发生多器官系统的功能障碍。
(二)乙型肝炎重症化与多器官功能障碍
乙型肝炎重症化过程中，可出现肠损伤，内毒素大量释放入血，引起IETM，内毒素是强有力的补体激活物，它所激活的补体启动了“瀑布效应”，释放氧自由基、前列腺素、内啡肽、PAF、细胞因子等炎性介质，机体出现细胞毒作用、微循环障碍、组织细胞代谢紊乱，最终导致MODS的发生。在此，强调MODS起源于持续的、失控的炎症反应，能造成全身性炎症反应的因素都可诱发MODS，包括细菌、真菌、寄生虫、病毒、毒素等感染性因素。
(1)循环衰竭：临床上许多败血症患者出现循环衰竭，进而出现细胞氧代谢异常。细胞氧代谢异常表现为血液乳酸水平升高。对于高乳酸血症患者，尽管有足够的血容量但仍需要血管加压药维持动脉血压。而临床诊断为败血性休克循环衰竭的重要原因包括低血容量，这与血液循环中大量液体渗出至组织间隙有关。另外，脓毒症时，一氧化氮和过氧亚硝酸盐水平升高，从而导致血管张力降低。而脓毒症诱导的心肌抑制也可能与脓毒症介质对心肌细胞的直接毒性有关。在全身水平上，表现为低血压，通常需要使用血管加压药进行治疗，以改善组织灌注。循环衰竭的特征是皮肤组织和肾脏的低灌注。此外，内毒素能使冠状血管血流减少，冠状血管阻力下降，在心力衰竭的发生中具有重要意义。有研究表明，内毒素可损害心肌线粒体、肌质网、肌膜、收缩蛋白等，导致细胞膜系统受损、能量代谢障碍。以前人们对内毒素休克时心功能不全的研究不够重视，认为心脏是休克时最后衰竭的器官，临床救治价值不大。现在人们的认识完全改变了，心功能异常在脓毒血症或感染性休克的早期即可出现。因此，及早识别和防止心功能障碍的发生与发展，对脓毒性休克等严重并发症的救治可能有一定的临床价值。
(2)对肺的损伤：临床上革兰阴性菌所致脓毒血症常可并发成人呼吸窘迫综合征，严重者发展为MODS。在此病理过程中，具有高度生物活性的内毒素起着重要作用。内毒素往往首先累及肺脏，其造成肺损伤的发病机制可能是直接对内皮细胞造成损害，激活补体和诱导细胞因子的产生。内毒素血症所致的低氧血症多数需要氧疗，而对于并发成人呼吸窘迫综合征者可能需要机械通气来改善呼吸功能。
(3)对肝的损伤：肝脏是清除内毒素和解毒的主要脏器，也是体内首先遭受内毒素攻击的器官。一般认为肝脏循环中内毒素主要来源于肠道，并且肝功能障碍与内毒素血症的形成密切相关。组织学检查发现内毒素可以损害肝细胞，显示肝窦充血、狄氏腔扩张、Kupffer细胞肿胀；内质网、线粒体肿胀，以及嵴破坏、溶酶体活化等。
肝脏是体内最大的代谢器官，在许多急性肝衰竭病例中，常出现累及其他脏器的并发症，成为影响预后的重要因素。内毒素可引起肝脏营养血流减少，线粒体氧代谢障碍；影响肝脏糖代谢途径，造成代谢紊乱。各种损伤因素(如胃肠疾病、缺血、免疫功能低下、微生态失调等)促使肠源性细菌与毒素的吸收、移位，经门静脉、淋巴系统进入体循环。这些感染因素，一方面可直接损害肝细胞或通过Kupffer细胞介导肝细胞损伤；另一方面能通过单核-巨噬细胞释放的介质诱发全身性炎症反应，共同导致器官灌流障碍，影响蛋白质合成与能量代谢，最终导致严重脓毒血症、MODS甚至死亡。
(4)对肾脏的损伤：内毒素对肾脏的作用机制目前尚不明确。血液循环中的内毒素可诱导机体产生多种活性炎症介质致使肾脏血管收缩，进而导致肾脏血流减少，造成肾小球滤过率下降及肾小管损伤。此外，血管活性物质可导致肾小管周围毛细血管内纤维蛋白沉积及血管栓塞，甚至肾小管、肾皮质急性坏死而发生严重的功能障碍。而在脓毒症时，其他造成肾功能损伤的因素，如肾毒性抗生素的使用、造影剂的使用，也在一定程度上加重肾功能恶化。
(5)MODS与DIC之间关系相当复杂，DIC被认为是MODS发生的重要诱因，尤其是严重脓毒血症并发DIC极易发展为MODS，预后甚差，其机制是多个方面的。内毒素可直接或通过损伤内皮细胞激活Ⅻ因子而启动内源性凝血系统，亦可作用于单核-巨噬细胞，释放组织因子而激发外源性凝血系统。乙型肝炎重症化时，肝功能受损在DIC的发生和发展上起着促进作用。肝功能不全的患者极易出现IETM，而内毒素可诱导巨噬细胞和内皮细胞膜表面组织因子表达增加，进而促进巨噬细胞合成TNF增加，促进凝血酶产生，凝血系统被激活，继而出现纤溶亢进。随着肝脏病变的加重，凝血和纤溶系统被激活的可能性越高。因此，DIC的发生可能与乙型肝炎重症化时循环内毒素引起Ⅱ因子的慢性消耗有关。
(6)胃肠道损伤：临床实践中已经注意到严重感染时易并发胃肠功能衰竭。因为胃肠道这一体内最大的细菌、内毒素仓库，可能是不明原因脓毒症发生的重要“策源地”。内毒素攻击胃肠道黏膜后最初表现为黏膜毛细血管扩张、间质水肿与出血。微循环障碍导致细胞内溶酶体受损及蛋白酶释放，细胞变性、坏死。此外，黏膜细胞能量代谢下降、H+逆向弥散、前列腺素类和缓激肽类介质的作用，则进一步加重肠黏膜损害。同时胃黏膜屏障的破坏又可使大量细菌和内毒素穿过胃肠道黏膜，迁移至血液循环、淋巴系统及腹腔等，导致全身多系统器官功能受损。
(三)MODS临床表现
1.MODS的临床特征
(1)器官衰竭通常不直接源于原发损伤。从原发损伤到发生器官功能衰竭在时间上有一定的间隔。
(2)并非所有的感染都有细菌学证据。30%以上患者及尸检中没有发现感染病灶。因此，明确并治疗感染未必能提高患者的生存率。
(3)MODS可以累及本来完全健康的器官，且来势凶猛，病情发展迅速，一旦发生几乎难以遏制，故死亡率很高。
(4)在病理学上，MODS缺乏特征性，受累器官仅仅有急性炎症反应，如炎性细胞浸润等，这些变化与严重的临床表现很不相符，而器官功能障碍恢复以后，临床上可不留任何后遗症。
(5)MODS与休克和感染的关系密切，休克、感染、损伤(包括创伤及外科手术等)是MODS的三大主要致病原因。
(6)一般休克晚期会出现DIC和MODS，而且MODS发生的顺序一般为肺、肝、肾、胃肠道、心。
2.特征性临床表现
1)循环不稳定
由于多种炎性介质对心血管系统有作用，故循环系统最易受累。几乎所有病例在病程的早、中期会出现“高排低阻”的高动力型的循环状态，心输出量可达10 L/min以上，外周阻力低，并可因此造成休克而需要用升压药来维持血压。
2)高代谢
全身感染和MODS者通常伴有严重营养不良，其代谢模式有如下三个突出特点。①持续性的高代谢，代谢率可达到正常的1.5倍以上。②耗能途径异常，在饥饿状态下，机体主要通过分解脂肪获得能量，但发生全身性感染时，机体则通过分解蛋白质获得能量，糖的利用受到限制，对脂肪的利用可能早期增加而后期下降。③对外源性营养物质反应差，补充外源性营养物质并不能有效地阻止自身消耗，提示高代谢对自身具有强制性(又称自噬代谢)。高代谢可以造成严重后果：首先，高代谢所造成的蛋白质营养不良将严重损害器官的酶系统的结构和功能；其次，支链氨基酸与芳香族氨基酸失衡可使后者形成假性神经介质，进而导致神经调节功能紊乱。
3)组织细胞缺氧
目前多数学者认为，高代谢和循环功能紊乱往往造成氧供和氧需不匹配，使机体组织细胞处于缺氧状态，主要临床表现为氧供依赖和乳酸性酸中毒。
3.MODS的诊断
目前MODS的诊断标准仍不统一，任何一个MODS的诊断标准均难以反映器官功能紊乱的全部内容，临床可根据具体情况选择标准。
(1)1995年全国危重病急救医学学术会议关于MODS诊断标准的主要内容如下。①呼吸衰竭：呼吸频率>28次/分；动脉血氧分压<6.7 kPa；动脉血二氧化碳分压>5.89 kPa；血氧分压/吸入氧分数值≤26.7kPa(200mmHg)；P(A-a)O2(FiO21.0)>26.7 kPa(200mmHg)；胸片显示肺泡实变≥1/2肺野(具备其中3项或3项以上)。②肾衰竭：排除肾前因素后，出现少尿或无尿，血清肌酐、尿素氮水平增高，超出正常值1倍以上。③心力衰竭：收缩压<10.7kPa(80mmHg)，持续1h以上；心脏指数<2.6 L/(min·m2)；室性心动过速；心室颤动；二度房室传导阻滞；心搏骤停复苏后(具备其中3项或3项以上)。④肝衰竭：血清总胆红素>34μmol/L；转氨酶较正常升高2倍以上；凝血酶原时间>20s；有或无肝性脑病。⑤DIC：血小板计数<100×109/L；凝血酶原时间和部分凝血酶原时间延长1.5倍，且纤维蛋白降解产物增加；全身出血表现。⑥脑衰竭：Glasgow评分低于8分为昏迷，低于3分为脑死亡。
(2)原发病或原发病因素去除或控制得越早，脏器功能恢复的可能性越大。
4.治疗原则
(1)尽快进行有效的抢救、清创，防止感染，防止缺血再灌注损伤，采用各种支持治疗。
(2)减轻应激反应，减轻和缩短高代谢以及糖皮质激素受体下调的幅度和持续时间。
(3)重视患者的呼吸和循环功能，及早纠正低血容量和缺氧。
(4)防止感染是预防MODS的重要措施。
(5)尽可能改善患者的全身营养状况。
(6)及早治疗任何一个首发的器官功能衰竭。
MODS发病急、病程进展快、病死率高，是医学领域的一个难题。迄今为止，对MODS尚无特异性治疗手段，但通过临床监测，可及早发现可能出现的器官功能异常，早期干预，采取有效措施，则可减缓或阻断病程的发展，提高抢救成功率。
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