肝外器官功能衰竭
郑敏
乙肝肝衰竭是指在乙型肝炎(简称乙肝)病毒感染的基础上，由多种原因导致肝细胞短时间内大量坏死，出现肝功能严重损伤，以黄疸、凝血功能障碍、肝性脑病、腹水等为主要特征的临床症候群。在我国，大部分乙肝肝衰竭表现为慢加急性肝衰竭(ACLF)，其发生与乙肝病毒慢性感染导致的慢性肝病、肝硬化密切相关；极少部分表现为乙肝病毒感染后的急性肝衰竭。肝脏作为人体的重要器官之一，具有合成蛋白、解毒、代谢、分泌、生物转化以及免疫防御等功能，可影响体内多种生物活性物质的活性，对维持其他组织器官的正常功能具有重要作用。严重肝衰竭患者也会出现肝外器官的功能衰竭，如凝血功能衰竭、呼吸衰竭、脑衰竭、肠衰竭等，下面逐一描述。
一、凝血功能衰竭
肝脏作为人体最大的实体组织器官，也是体内新陈代谢的中心站。除了具有分泌胆汁、物质代谢、解毒、防御、免疫等功能外，还有一个重要的功能，即参与机体凝血过程，因为多种凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ及重要的凝血物质(蛋白C、抗凝血酶-3、纤溶酶原、抗纤溶酶等)在肝脏内合成，肝脏还可以灭活或清除激活的凝血因子和纤溶酶原激活物等。重型肝炎时，由于肝细胞大量坏死，凝血因子合成减少，同时抗凝血物质增多、血小板异常等，导致机体凝血和抗凝平衡紊乱，凝血机制障碍较常见，并且感染、肝肾综合征等并发症又进一步加重了凝血功能异常。因此重型肝炎患者常合并较严重的凝血功能异常，甚至发生弥散性血管内凝血(disseminated intravascular coagulopathy，DIC)。凝血因子的变化对于判断肝衰竭(重型肝炎)的预后有重要的参考价值。
(一)凝血机制障碍的发生机制
具体凝血机制详见本书基础部分，这里不再赘述。
(二)凝血机制障碍的临床表现
1.一般临床表现
重型肝炎凝血功能异常的共同临床表现是凝血时间延长、有出血倾向，重者甚至可发生DIC。它可表现为浅表部位出血，如牙龈、鼻黏膜少量出血，穿刺及注射部位的淤斑和皮肤淤点，大便隐血试验阳性等；也可表现为大量出血，最常见者如食管和胃底曲张静脉破裂出血，其他如颅内出血、皮下软组织及肌肉间隙等部位大量出血临床相对少见。
2.并发DIC的临床表现
DIC时由于广泛的小血管内微血栓形成，可引起循环衰竭(低血压和休克)，微血栓形成致微循环障碍，引起多脏器(如肾脏、肝脏、胰腺、肺等)功能减退，随病情进展，可出现功能障碍甚至功能衰竭。红细胞受血管内纤维蛋白丝挤压而破碎，进而形成血管内溶血。早期高凝状态，血液凝固性增高，静脉采血时针筒内血液易于凝固。其后，消耗性高凝期，大量凝血因子被消耗，引起严重出血倾向，全身各处包括内脏器官可见广泛出血，手术部位、注射部位、穿刺部位或轻微创伤部位血流不止。当发生继发性纤溶亢进后，大量凝血因子消耗殆尽，血液处于低凝状态，出血情况更为严重。休克、酸中毒及并发多器官功能障碍综合征(MODS)等使病情持续恶化，也是患者死亡的主要原因。
3.血栓形成的临床表现
新近有研究指出，在肝硬化、终末期肝病中，血栓形成也是一种不可忽视的状态，常见的如门静脉血栓形成、周围静脉血栓栓塞(深静脉血栓形成和肺栓塞)。深静脉血栓形成的危险性比肺栓塞的危险性高。尽管人们越来越多地认识到这种状态，但血栓形成在肝硬化及终末期肝病患者中的发生率仍然是相对较低的。血栓形成后，根据栓塞部位，患者可出现相应的临床表现。
(三)凝血机制障碍的实验室检查
1.关于凝血因子的检查
目前国内外实验室在凝血功能方面的检查项目中，开展最多和最成熟的是关于凝血因子的检查。对重型肝炎患者进行凝血因子检查时，通常选用凝血酶原时间(PT)、国际标准化比值(INR)及凝血酶原活动度(prothrombin activity，PTA)。
1)凝血酶原时间
凝血酶原时间(PT)反映的是外源性凝血系统和血液循环中有无抗凝物质，PT延长代表Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ因子的凝血活性降低或抗凝物质存在，PT延长在重型肝炎中的发生率高达90%，是一项灵敏、常用的肝功能试验。INR是从PT和测定试剂的国际敏感指数(international sensitivity index，ISI)推算出来的比值，它使得不同实验室和不同试剂测定的PT具有可比性，是国际通用指标，在AASLD和APASL关于慢加急性肝衰竭和急性肝衰竭的指南中，均把INR≥1.5作为重要的诊断标准之一，INR也可用于监测凝血功能。
2)肝促凝血活酶试验
肝促凝血活酶试验(HPT)不仅能反映患者的凝血机制，还能综合反映肝细胞合成维生素K依赖性Ⅱ、Ⅶ、Ⅹ因子的情况，因此HPT是一种肝脏储备功能试验，但HPT不能反映Ⅴ因子的变化。重型肝炎时，肝脏合成上述凝血因子的功能减退，HPT时间延长，随着病情进展，HPT时间持续延长，经治疗有效而存活者则逐渐缩短。HPT被认为是肝病特异性试验或反映肝功能储备的最佳指标。
3)凝血酶原活动度(PTA)
肝细胞损害愈重，PTA下降愈明显，其降低程度与肝脏损害的严重程度呈正相关。因此，国内一直将PTA<40%、总胆红素>10ULN作为实验室诊断重型肝炎的主要指标。在APASL关于慢加急性肝衰竭的指南中，也把PTA<40%作为凝血功能障碍的诊断标准。在重型肝炎中，总胆红素、总胆固醇、PTA及并发顽固性低钠血症、肝性脑病、肝肾综合征等都是判断预后的独立危险因素。Ⅰ、Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ因子中任何一种缺乏均可引起PTA下降，而且这些凝血因子的半衰期很短。例如，Ⅱ因子为50~80h，Ⅴ因子为12~16h，Ⅶ因子为2~6h，而Ⅹ因子为48~60h。重型肝炎肝细胞严重损害和坏死时数天之内PTA明显下降。故在实际临床应用中，PTA对于判断病情和预后较重型肝炎的其他实验室指标具有明显优势，应用非常广泛。
4)活化部分凝血活酶时间
活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time，APTT)延长，提示缺乏内源性凝血系统中任何一个因子，或血液循环中有抗凝物质存在。APTT延长的发生率在重型肝炎患者中为85%~100%。
5)其他
Ⅶ因子：C(FⅦ：C)反映肝脏合成功能，半衰期最短，为6~8h，是肝脏合成功能障碍时最早受影响的凝血因子。Ⅴ因子：C(FⅤ：C)半衰期较长，是凝血因子中受影响最晚的，与肝脏受损的程度相关，FⅤ：C低于20%时提示严重肝衰竭，预后差，患者极易死亡。有文献报道可将FⅤ：C和PTA作为肝衰竭的重要预后因素及肝移植的重要筛选指标。但FⅦ：C和FⅤ：C目前尚未被列为常规检查项目，应视病情需要选择检查。
2.关于抗凝血因子的检查
关于抗凝血因子的检查主要是抗凝血酶Ⅲ活性(ATⅢ：A)测定。病理状态下ATⅢ：A降低与ATⅢ含量降低存在不平行关系，即ATⅢ：A消耗更明显。肝病时由于ATⅢ：A减少程度大于ATⅢ减少程度，此时检测ATⅢ：A比检测ATⅢ含量更有临床价值。抗凝因子的相关检查，还包括蛋白C活性(PC：A)测定。
3.关于纤维蛋白溶解的检查
正常人血清中仅有微量纤维蛋白降解产物(FDPs)，若FDPs明显增多，即表示有纤溶亢进，间接地反映出DIC。测定的方法很多，包括免疫法Fi试验(即乳胶凝集试验，正常滴度＜1∶8)、FDPs絮状试验、放射免疫分析、葡萄球菌猬集试验、鞣酸化红细胞试验、酶联免疫吸附试验等。如果FDPs增多，表示有急性DIC发生的可能。
血浆鱼精蛋白副凝试验(简称3P试验)及乙醇胶试验，都是反映血浆内可溶性纤维蛋白复合体的试验。当发生血管内凝血时，FDPs与纤维蛋白的单体结合形成可溶性复合物，不能被凝血酶凝固。鱼精蛋白可使复合物分离，重新析出纤维蛋白单体，纤维蛋白单体与FDPs自我聚合，形成肉眼可见的絮状沉淀，称为血浆鱼精蛋白副凝试验。乙醇胶试验与3P试验的原理相同，但乙醇胶试验的阳性率低。两种方法均可有假阳性或假阴性结果。相比之下，乙醇胶试验敏感性差，但较可靠，而3P试验特异性差，假阳性结果多。例如，FDPs裂片相对分子质量较小时，3P试验可为阴性。最好能把两者相互参考比较，意义更大。
优球蛋白是血浆在酸性环境中析出的蛋白成分，其中含纤维蛋白原、纤维蛋白溶酶原及其活化素，但不含纤维蛋白溶解抑制物，可用于测定纤维蛋白溶酶原激活物是否增加。纤溶亢进时，纤溶酶原减少，纤溶酶增多，优球蛋白被大量纤溶酶加速溶解。优球蛋白溶解时间(ELT)正常情况下应超过2h，若在2h内溶解，提示纤溶亢进。国内人群资料报告，DIC时ELT的阳性率为25%~42.9%。
此外，还包括tPA、PAI、纤溶酶原抗原(plasminogen antigen，PLG：Ag)、纤溶酶活性(plasmin activity，PL：A)、α2纤溶酶抑制物(α2 plasmin inhibitor，α2PI)活性等检查项目。
4.血小板质和量的检查
血小板计数反映外周血中血小板的绝对数量，根据国内外的相关报道，血小板计数在慢性重型肝炎患者中显著减少，国内人群的研究发现，重型肝炎患者外周血中血小板计数为(68~130)×109/L，有研究比较了重型肝炎发病早期、典型期和晚期的血小板计数，分别为130×109/L、109×109/L和87×109/L，提示血小板计数与病情严重程度呈正相关。也有报道指出，血小板计数显著下降与重型肝炎的不良预后相关。除了血小板计数以外，常规的平均血小板体积(MPV)、血小板压积(PCT)及血小板分布宽度(PDW)也有重要参考价值，重型肝炎时MPV、PDW及PCT均显著低于正常值，且随病情加重，有下降趋势。此外，血小板质量的检查(包括血小板聚集率、PF3有效性测试及血块收缩试验)会有相应改变。
5.并发DIC的实验室检查
1)高凝期的实验室检查
高凝期即DIC的前期或早期，此期的一般实验室检查往往改变不明显，主要依赖于以下几项分子标志物的检查：血浆凝血酶原片段1+2(F1+2)，凝血酶-抗凝血酶复合物(thrombin-antithrombin complex，TAT)及D-二聚体含量可见升高，至出现典型DIC征象时升高更明显。上述分子标志物的动态监测有利于DIC的早期诊断。
2)消耗性低凝及继发性纤溶亢进期的实验室检查
主要包括：Ⅴ、Ⅷ、Ⅻ、Ⅸ、Ⅹ因子及血小板、纤维蛋白原、纤溶酶原水平降低，纤溶活性增强，FDPs增多，D-二聚体增多，ELT缩短，3P试验阳性。
DIC时患者体内存在凝血系统及纤溶系统的高度激活，血浆中出现异常增多的纤维蛋白单体和FDPs碎片X、Y，纤维蛋白单体与FDPs结合成可溶性纤维蛋白单体复合物(soluble fibrin monomer complex，SFMC)。3P试验可用来检测SFMC水平，DIC继发纤溶时呈阳性，而原发性纤溶(即无凝血)时为阴性。国内人群资料报告显示，3P试验阳性率为50%~60%，影响因素较多，不能作为理想的DIC诊断指标。假阳性主要见于消化道出血、大咯血、恶性肿瘤、血标本保存不善等，假阴性常见于继发纤溶亢进晚期。
如前所述，F1+2、TAT可直接反映体内凝血酶的产生，在早期即可增加，D-二聚体反映体内纤溶酶的产生，是纤维蛋白单体与活化因子交联后，再经纤溶酶水解后的特异性降解产物，继发性纤溶亢进时，D-二聚体是明显升高的，而原发性纤溶亢进时则为阴性。在DIC发生和发展过程中动态监测以上分子标志物，有助于判断疗效和指导治疗。
(四)凝血机制障碍的诊断
1.一般诊断
如前所述，重型肝炎凝血功能异常的临床表现缺乏特异性，主要为出血，可表现为浅表部位出血，也可见大量出血，如食管和胃底曲张静脉破裂大出血等。重型肝炎并发凝血功能障碍主要依据实验室检查结果，加上相符的临床表现即可做出诊断。
2.并发DIC的诊断
根据现有指南，诊断DIC的基本条件包括以下几点。
(1)严重或多发性出血倾向。
(2)不易用原发病解释的微循环衰竭或休克。
(3)广泛的皮肤、黏膜栓塞，灶性缺血性坏死、脱落、溃疡形成，或不明原因的肾、肺、脑功能衰竭。
(4)抗凝治疗有效。
乙型重型肝炎患者存在除了上述(1)以外各项中的一项，若同时存在血液易凝固，或PT缩短超过3 s，应考虑为DIC前期，此时出血倾向尚不明显。若存在上述四项中的两项以上时，可考虑DIC的初步临床诊断，进一步结合前面提及的有关实验室检查指标可明确诊断。
(五)凝血机制障碍的治疗
重型肝炎的治疗原则是挽救和修复严重受损的肝细胞，使患者的肝细胞有机会“再生”，从而提高生存率。因此，基础治疗、支持治疗、重症监护、适当的抗病毒治疗是有效而必要的。当进展至晚期内科治疗效果不佳时，由人工肝等待肝移植和进行肝移植是最终的手段。
急性重型肝炎患者常有凝血因子下降所致胃黏膜广泛糜烂和溃疡出血，而亚急性重型肝炎、慢性重型肝炎患者常因门静脉高压食管胃底曲张静脉破裂出血、上消化道出血而诱发肝性脑病、腹水及腹腔感染、肝肾综合征等。需要根据不同的原因采取相应的治疗。
二、呼吸衰竭
根据国内小样本统计，在225例ACLF患者中，出现呼吸衰竭的患者共有18例(8.0%)，其在乙肝相关性ACLF与非乙肝相关性ACLF的分布中不具有统计学意义，说明乙肝病毒感染并不是肝衰竭发生时出现呼吸衰竭的危险因素。乙肝肝衰竭合并呼吸衰竭与急慢性肝功能损伤具有重要关系。CANONIC研究中指出，呼吸衰竭在慢加急性肝衰竭患者中的发生率远高于非慢加急性肝衰竭患者。
肝肺综合征(hepatopulmonary syndrome，HPS)是指在慢性肝病(常见于肝硬化)或急性肝衰竭时，肺内血管床扩张使阻力降低，致使肺泡-小动脉氧梯度增大，气体交换受干扰，造成通气和灌注不相适应所致的低氧血症，又称基础肝病-肺血管扩张-严重低氧血症三联征。
肝肺综合征是否成立必须具备：①有基础肝病，包括由各种病因引起的肝硬化、Wilson病、慢性肝功能不全，以及非肝硬化性门静脉高压和肝外门静脉阻塞等，而无肺部或心脏的基础性疾病；②不论是否有低氧血症，氧分压降低(<70mmHg)是HPS的可靠证据，而且肺泡-小动脉(或称毛细血管)氧梯度增加。当从仰卧到直立体位变化时，氧分压明显下降；③有肺内血管扩张和(或)动-静脉分流。这一综合征在临床上虽较少见，但近年来已引起重视。
(一)乙肝肝衰竭合并呼吸衰竭的病理生理学机制
肝衰竭合并呼吸衰竭的发病机制十分复杂，目前尚未完全阐明。通常认为与肺血管扩张、肺血管分流及血管生成密不可分。
1.肺血管扩张
在等候进行肝移植的患者中，13%~47%患者被证明有肺血管扩张。肺血管扩张的发生可能与肺血管扩张物质在肝功能不全时不能被灭活或经门体分流和淋巴通道进入肺循环有关，但具体是哪一种物质在发病中起直接介导作用尚不清楚。越来越多的研究认为，肺血管扩张与血管收缩因子的缺乏或活性抑制，肺血管对血管扩张因子敏感性升高及机体的特异体质有关。
2.肺血管分流
前文已经提到，肝衰竭合并呼吸衰竭最基本的病理改变为肺血管扩张，可表现为弥漫的大量前毛细血管扩张或孤立的动-静脉交通支。肝硬化或严重肝衰竭患者尸检可发现肺循环紊乱，表现为混合的静脉血直接通过肺动-静脉吻合支进入肺静脉。常见结构变化是近气体交换区域的前毛细血管水平血管床广泛扩张，在远离处也可见到大动-静脉吻合支。肝肺综合征多见于肝硬化患者，少见于肝外门静脉阻塞患者。
3.低氧血症
45%~60%肝硬化或肝功能不全者有低氧血症存在，仅极少数证实有严重的低氧血症(氧分压<50mmHg)。肝衰竭合并呼吸衰竭的低氧血症主要是由通气/血流(VA/Q)失调、肺内分流和氧弥散受限三个方面的因素所致。其根源在肺血管扩张，由于肺内血管扩张，肺血管失去低氧收缩的功能，导致VA/Q失调。肝病越重，VA/Q失调越明显；加上流体静力压的作用，肺底部血管优先灌注，肺血管扩张多发生于中、下肺野，因此从平卧位转至直立位时更易导致VA/Q失调，引发直立性低氧血症。肺内分流大多是由肺血管扩张、血流加快及高灌注低肺泡通气所致的“功能性”分流，少数是由肺动-静脉直接交通所致的“解剖性”分流。氧弥散限制理论认为，由于肺毛细血管扩张，直径增大以致邻近肺泡内的氧分子不能全部弥散到毛细血管血流中间与其中的红细胞内血红蛋白氧合；加之肝病时的高动力循环状态可使血流加快，氧合作用时间减少，更进一步损害红细胞内血红蛋白的氧合作用。
4.一氧化氮(NO)与内皮素的作用
约30%肝硬化患者表现出肺内血管收缩功能减低，可能发生肝肺综合征者达4%~19%。其中，具有舒张血管效应的NO在肝硬化的高动力循环状态中起重要作用，NO含量升高与患者肺泡-动脉氧梯度的上升呈正相关，与心脏指数呈负相关。目前尚没有研究能阐明在HPS发生时肺内NO生成增多的机制。但也有研究称，肺内NO生成增多不是内毒素诱导的诱导型一氧化氮合酶(iNOS)活性增强的结果，而是肺内内皮型一氧化氮合酶(eNOS)活性增强的结果。也有学者通过对慢性胆总管结扎的肝硬化动物模型研究发现，肺内eNOS水平与血浆内皮素水平呈正相关，胆总管结扎后肝组织与血浆内皮素均增多，而门静脉结扎所致的肝前性门静脉高压则缺乏上述变化；对门静脉结扎模型静脉灌注内皮素，其肺内eNOS的表达与蛋白质产物增加呈正相关，内皮素水平与肺内血管扩张和肺泡-动脉血氧分压差呈正相关，提示内皮素在HPS的发病机制中起着重要作用。
目前的观点均认为，NO在HPS发病机制中起重要作用，但有关eNOS合成增多的原因及其他细胞因子与NO生成增加之间的关系尚未阐明，还需进一步研究。
(二)临床表现
大多数乙肝相关性肝衰竭患者并无肺部的症状或体征，氧分压仍可保持正常(>80mmHg)，也有些患者在早期即出现呼吸困难。通常认为，慢性肝病导致门-腔静脉和(或)脾-肾静脉侧支血管循环建成3~7年后，肺部症状或体征才会表现出来，但也存在病程进展较快的进展型病例。
乙肝相关性肝衰竭合并呼吸衰竭患者的临床表现主要包括肝功能不全、低氧血症和肺损害，同时也会出现其他继发性临床表现。
(1)肝功能不全的临床表现：各种消化道症状、肝掌、蜘蛛痣、消化道出血、食管静脉曲张、腹水、低蛋白血症、肝脾肿大和下肢水肿等，以及进行性快速加重的黄疸、凝血功能障碍，甚至出现肝性脑病。皮肤蜘蛛痣的出现往往提示存在体循环和肺血管扩张，有明显蜘蛛痣的患者可能有更严重的肺部功能障碍。
(2)低氧血症和肺损害的临床表现：口唇和甲床发绀、呼吸困难、指甲凹陷、杵状指、直立性低氧血症。患者多有发绀，伴有低氧血症(PaO2<70mmHg)。低氧血症及呼吸困难两者在直立姿势时，一般会更加严重，因为站立可致心输出量增加伴肺转换时间缩短。直立性低氧血症是重要特征之一，而当体位从直立改变到横卧后，呼吸困难明显改善。直立性低氧血症主要是通气不良的肺基底区域在直立时扩张的肺血管进一步加强灌注的结果，这会导致分流量的增加，以及通气-灌注障碍的进一步恶化。
(3)其他临床表现：如增生性骨关节病、门脉性肺动脉高压(PPH)、先天性出血性毛细血管扩张症、腔静脉-肺血管吻合症等。
(三)辅助检查
1.实验室检查
(1)血气分析。血气分析是诊断HPS的重要手段，检查常见动脉血氧分压(PaO2)明显下降。慢性肝病终末期患者至少有30%出现轻、中度低氧血症。在不伴有心脏疾病却出现严重低氧血症时，常提示存在HPS。
(2)肺功能测定。无肺部基础疾病的HPS患者肺功能检查一般为正常，也有部分HPS患者表现为一氧化碳弥散功能下降，但敏感性及特异性低。HPS患者可出现闭合气量和闭合总量的增加。
(3)呼出NO浓度检查。前文已提到，NO浓度的升高与HPS的发生关系紧密，呼出NO测定可以用来辅助筛查HPS患者，但目前没有可靠的依据。
2.影像学检查
确定肺血管扩张主要依靠影像学诊断，影像学检查是诊断HPS的关键。而经胸或食管的心脏超声造影逐渐成为主要的诊断方法。
(1)胸部放射学检查：57%的患者有肺容积降低，19.3%的患者有胸水，18.3%的患者有肺底部血管纹理增粗，呈花斑状。除此之外，在CT检查中可显示血管扩张。
(2)对比增强超声心动图：根据国际肝移植学会实践指南，建议将对比增强超声心动图作为目前评估肺内血管扩张的首选方案，其诊断敏感性及特异性均良好。对比增强超声心动图分为经胸、经食管两类，前者应用较多，后者虽然敏感性更好，但费用更高，且理论上对于合并食管静脉曲张的患者有一定的风险，因此应用受到限制。检查方法是应用振荡盐水产生的直径大于25μm的微气泡注入静脉内，正常情况下直径大于25μm的微气泡不能通过肺毛细血管床；当患者存在肺血管扩张时，经胸或食管超声心动图检查可发现左心室出现延迟微气泡显影。但需要与心内解剖分流相鉴别，如存在心内解剖分流，当右心出现微气泡显影后，经过2~3个心动周期，左心即可出现微气泡显影，而肺血管扩张时一般在右心出现微气泡显影后，经过3个心动周期以上，左心才出现异常显影。由于50%~60%的肝硬化患者也存在阳性结果，超声心动图检查阳性对于诊断具有较差的特异性，但检查阴性则基本可以排除诊断。
(3)肺灌注扫描显像：99mTc-MAA动态肺灌注显像也是诊断肝源性肺血管扩张敏感而有效的方法之一。由于99mTc-MAA的直径为20μm，不能流经正常肺毛细血管(直径8~15μm)，而当肺血管扩张或肺动-静脉短路时，肺部放射性明显降低，左心和其他器官的放射性明显增强。
(4)肺血管造影：虽然肺血管造影具有重要的诊断价值，但属于有创性检查，且很难观察到小血管畸形，易导致结果假阴性，因此不作为主要筛查方法，主要用于检查严重低氧血症患者。
(四)诊断及标准
门静脉高压患者若临床表现有蜘蛛痣、杵状指，则应警惕有HPS的可能。肝硬化患者有明显乏力或呼吸困难时也应针对HPS做相应检查。HPS尚无统一的诊断标准，一般标准如下：①慢性肝病；②PaO2<70mmHg或肺泡-动脉氧梯度>20mmHg；③肺内血管扩张。同时应注意与肝病患者并发或伴发成人呼吸窘迫综合征、胸水、慢性阻塞性肺疾病或原有先天性心脏病等导致的低氧血症鉴别。
(五)治疗
目前，尚缺乏对肝衰竭合并呼吸衰竭有效的药物治疗。治疗上以积极治疗原发病为主，同时尽快纠正低氧血症，必要时可行外科手术治疗。
(1)治疗原发病，包括纠正低蛋白血症，消除胸、腹水，改善肝功能，治疗并发症。同时避免剧烈运动和突然快速起立，减少机体的需氧量。有报道显示，当基础性肝病好转之后，HPS也可自发地得到改善，但即使肝功能稳定，HPS仍有可能进一步加重。
(2)纠正低氧血症。急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)在肝衰竭患者中并不罕见。急性肺损伤和ARDS引起的低氧血症可通过低潮气量通气进行纠正，以最大限度地减少肺部容积外伤和气压伤的风险。需要适当上调呼吸频率，以确保适当的每分通气量，避免高碳酸血症的发生。最佳状态是保持最低水平的呼气末正压，以实现充足的氧供，因为高水平的呼气末正压可能加剧脑水肿和肝充血。轻症患者，早期经鼻导管低流量吸氧即可纠正低氧血症，而重症患者，单纯吸氧疗效较差。当处于低氧血症临界值(PaO2 29kPa左右)，患者活动甚至睡眠时血氧饱和度很可能低于85%，此时需给氧(2～3L/min)。有些患者需要正压给氧，高频通气或高压氧舱对改善患者的低氧血症也有益。应用纯氧长期治疗可使部分患者扩张的肺血管内氧分压升高或接近正常，但价格昂贵。
(3)药物治疗：目前尚未发现有效的治疗方案，拮抗NO的生成、扩血管药物应用、改善肠道功能等策略都已用于小规模临床试验，但尚无明确获益的证据。
亚甲蓝作为氧化剂，过去常用来治疗高铁血红蛋白血症，也因为能抑制NO诱导的血管扩张而用于治疗感染性休克患者。已有研究表明，亚甲蓝可以有效改善肝硬化患者的动脉血氧分压和肺泡-动脉氧梯度，可以抑制动脉毛细血管增生和血管新生。而在临床实践中，肝移植术后患者早期给予亚甲蓝治疗，可以显著改善低氧血症，缩短机械通气时间。亚甲蓝改善肺部气体交换主要是基于其具有抑制一氧化氮合酶(NOS)的活性作用，可减少NO的生成，同时抑制血管内皮生长因子和血小板衍生生长因子通路而减少血管新生。
静脉输注前列腺素F2a可使低氧血症得到部分改善。依前列醇是一种强力血管扩张剂，其半衰期仅3~5min，持续用药5个月可使肺内高压明显降低，患者生存期延长，长期应用依前列醇也会使右心室结构得到改善。己酮可可碱是一种非特异性磷酸二酯酶抑制剂，可增加细胞内cAMP水平，抑制TNF-α的产生，也可收到某些治疗效果。
肝硬化患者常常因为肠道黏膜屏障受损和宿主防御能力减弱而发生菌群移位，导致肠道细菌发生全身扩散。肠道细菌移位引起肝内毒素清除异常，由于肝的解毒作用减低，代偿性激活肺单核-巨噬细胞系统，大量单核细胞聚集在肺微血管内皮，并分化为肺内巨噬细胞，分泌大量活性物质，如NO、TNF-α、IL-8，促进疾病的发展。喹诺酮类抗革兰阴性菌药物(如诺氟沙星)可使肠道内产生的内毒素水平降低，同时也可减少细菌移位，抑制肺内固有免疫的激活，改善低氧血症。但也有研究表明，使用诺氟沙星后1个月后，患者的气体交换并无任何改变。
(4)手术治疗：Ⅰ型HPS可行肝移植；Ⅱ型HPS可选用肺异常血管“圈状弹簧”栓塞术，据报道，术后PaO2可提高15mmHg。现在一般认为，PaO2<50mmHg、肺内分流大于30%，应列为肝移植的禁忌证；PaO2<70mmHg且患者对吸氧反应良好，可以考虑肝移植。近来，人们认为PPH是肝移植的适应证，轻度或中度的PPH患者可以考虑进行肝移植。因为在确诊PPH之后患者的生存期平均为15个月，6个月的病死率为50%。患者多死于肝衰竭、右心衰竭或并发感染。
经颈静脉肝内门腔静脉分流术有可能使患者症状得到改善，并可作为实施肝移植之前的过渡措施，但有加重高动力循环状态及肺血管扩张的可能，近年来已不主张应用。Ⅰ型HPS患者在肝移植后，病情是可以逆转的，其5年生存率达76%。如果肝移植前患者有低氧血症，且PaO2>50mmHg，术后的病死率则小于5%。肝移植后数日之内，即可见HPS好转，也有研究表明患者的恢复过程要2~18个月。个别病例可能有动-静脉瘘管内血栓形成。当HPS合并Budd-Chiari综合征时，腔静脉成形术是有效的治疗方法。
(六)疾病预后
肝衰竭合并肺衰竭患者预后往往不良，未经治疗的患者从发病到死亡平均时间是3年，死因依次为呼吸衰竭、多器官功能衰竭和胃肠道出血。Maya医院曾报告22例HPS，在发生HPS及出现相关症状后，有41%的患者平均在1年半内死亡，死因主要为胃肠道出血、肾衰竭和脓毒血症。
三、脑衰竭
乙型肝炎病毒引起的重型肝炎(肝衰竭)均可发生严重并发症，主要有肝性脑病(脑衰竭)、上消化道出血、肝肾综合征、感染等。在本部分中，笔者将重点阐述乙型肝炎病毒所致重型肝炎合并肝性脑病的发生机制、临床表现、诊断和治疗。
肝性脑病是指在排除其他已知脑部疾病前提下，继发于肝功能障碍的神经精神症候群，临床症状多样而复杂，可表现为轻微的精神状态改变，严重者出现意识障碍、昏迷等症状。1998年第十一届世界胃肠病学大会按照肝脏的异常类型和神经系统表现的持续时间/症状和体征将肝性脑病分为三类，其中根据肝功能衰竭表现，分为：A型，为与急性肝衰竭相关的脑病；B型，为与门静脉系统旁路相关的脑病，无内源性肝病；C型，为与肝硬化伴门静脉高压和(或)门体分流相关的脑病。根据神经系统表现分为：阵发型、持续型和轻微型。
重型肝炎患者由于三磷酸腺苷供给不足，鸟氨酸循环发生障碍，合成尿素的能力减退，氨清除减少，肝脏的解毒功能降低，肝脏合成的维持脑代谢功能的必需物质减少，而来源于肠道等部位的一些有害物质不能被肝脏有效解毒和清除而引起血氨增加。高血氨经侧支路径进入体循环，透过血脑屏障，通过发挥神经毒作用而引起肝性脑病。血氨增高是肝性脑病发生的主要因素之一。目前有多项影响重型肝炎患者预后危险因素的研究结果显示，肝性脑病是重型肝炎预后的独立危险因素。因此，在重型肝炎患者中早期预测肝性脑病的发生、控制其发展、及早防治并发症十分重要。
(一)乙型肝炎病毒所致重型肝炎合并肝性脑病的发病机制
肝性脑病的发病机制尚未完全阐明，目前解释肝性脑病发病机制的学说主要有氨中毒学说、假性神经递质学说、氨基酸失衡学说以及γ-氨基丁酸(GABA)学说等。其中，涉及重型肝炎合并肝性脑病发病机制的相关解释主要与氨中毒学说有关。
1.氨中毒学说
1890年，研究者发现狗在接受门静脉-下腔静脉吻合术后，给狗饲喂肉食可诱发肝性脑病，而且尿中铵盐水平增高。随后的研究发现当动物摄入含氨的物质可致其昏迷、死亡，其脑内氨水平增加约三倍。由此，提出脑病的发生与肝功能衰竭后血氨水平升高有关，肝性脑病这一说法也被首次提出。生理情况下，氨的生成和清除之间维持着动态平衡，人体内血氨浓度一般不超过59μmol/L。当这种平衡被打破时，血氨水平增高，过量的氨通过血脑屏障进入脑内，作为神经毒素诱发肝性脑病。
氨的来源中，肾脏肾小管上皮细胞可分解谷氨酰胺和肌肉腺苷酸产氨，肠道也是氨产生的主要部位，氨被吸收后通过门静脉进入体循环。肠道氨主要来源于：①饮食中的蛋白质进入肠道后经消化变成氨基酸，在肠道细菌氨基酸氧化酶的作用下产生氨；②谷氨酰胺在肠上皮细胞中的脱氨作用(谷氨酰胺NH3+谷氨酸)；③肠道细菌脲酶对含氮物质的分解(尿素NH3+CO2)。氨的清除主要通过肝脏经鸟氨酸循环合成尿素由肾排出体外，以及肾小管上皮细胞产氨与H+结合成铵盐而排出。氨以非离子型(NH3)和离子型(NH+4)两种形式存在，氨以非离子型(NH3)被吸收弥散入肠黏膜后，当结肠内pH>6时，NH+4转变为NH3，大量弥散入血；而当pH<6时，则以NH3从血液转移至肠腔，以尿素形式随粪便排出。健康的肝组织可将由门静脉进入的氨转变成尿素和谷氨酰胺，然后由肾脏排出体外，极少进入体内。但当肝衰竭时，疾病致鸟氨酸循环障碍，供给ATP不足，鸟氨酸循环的酶系统严重受损、循环依赖的各种底物缺少等因素使得氨合成尿素明显减少，导致血氨水平增高。除氨清除不足外，肝衰竭时，氨的生成也增多。正常肠道每天产氨约4g，经门静脉入肝，经鸟氨酸循环后转变为尿素而被解毒。肝脏功能严重障碍时，门静脉血流受阻，肠黏膜淤血、水肿、肠蠕动减弱、胆汁分泌减少等使消化吸收功能降低，肠道菌群活跃，致使细菌释放氨基酸氧化酶和脲酶增多。肝衰竭患者常合并上消化道出血，肠道内增多的血液蛋白质经肠道细菌分解而使产氨进一步增加。如果合并肾衰竭，尿素排出减少，弥散入肠的尿素增加，肠道产氨增加，肾小管中H+减少，生成铵盐减少，NH3弥散入血增加。肝性脑病患者在昏迷前，常出现明显的躁动不安、震颤等肌肉活动增强表现，也可使腺苷酸分解代谢增加，产氨增加。总之，肝衰竭时，氨的生成增多、清除不足、吸收增加，游离的NH3弥散入血，透过血脑屏障，进而对脑组织功能产生诸多影响，主要表现为以下两个方面。
(1)脑内神经递质代谢异常：①谷氨酸是一种作为兴奋性神经递质的氨基酸，存在于90%以上神经细胞的突触前小泡中。谷氨酸被释放并激活不同的突触后受体后，在突触间隙，由位于星形胶质细胞的转运蛋白清除。肝衰竭时，脑内氨水平增加，在星形胶质细胞中，谷氨酸在谷氨酰胺合成酶的作用下，与氨结合生成谷氨酰胺，以解除氨毒性作用。但谷氨酰胺(抑制性神经递质)的过多累积，可诱导星形胶质细胞肿胀、大量自由基生成。②另一种受氨影响的神经递质是抑制性神经递质γ-氨基丁酸(GABA学说)。所涉及的机制将在后面进一步阐述。
(2)氧化应激引起的神经毒性。血氨入脑增加可引起氧化应激，自由基产生增加，脑内蛋白质发生酪氨酸硝基化。而在氧化或硝化应激过程中，线粒体内一些重要的蛋白质酶类如ATP酶、琥珀酰辅酶A等发生酪氨酸硝基化，导致呼吸链传递障碍，线粒体ATP合成减少，细胞内能量耗竭，从而不能维持中枢神经系统的正常活动。此外，氧化和硝基应激反应可诱导星形胶质细胞肿胀。
2.神经递质的改变
(1)假性神经递质学说：生理状态下，脑内兴奋性神经递质和抑制性神经递质保持平衡。去甲肾上腺素、多巴胺等为脑干网状结构中的主要兴奋性神经递质。食物中蛋白质在消化道内经水解后产生氨基酸，其中芳香族氨基酸如苯丙氨酸、酪氨酸等在细菌脱羧酶的作用下分别被分解为苯乙胺和酪胺。正常情况下，苯乙胺和酪胺能够被肝脏清除，但当肝功能发生障碍时，这两种物质可进入脑干网状结构的神经细胞内，分别在β-羟化酶的作用下生成苯乙醇胺和β羟酪胺。苯乙醇胺和β羟酪胺在结构上与去甲肾上腺素和多巴胺相似，但生理效应极弱，因此被称为假性神经递质。当假性神经递质被脑细胞摄取并储存在突触小体的囊泡内时，则导致神经传导障碍，脑干网状结构上行激动系统的唤醒功能不能维持，患者发生昏迷。但假性神经递质学说已逐渐被其他学说所取代，研究发现，肝性脑病患者在死亡后，脑组织中的多巴胺和去甲肾上腺素与非肝病患者并无明显差异，甚至有时β羟酪胺浓度在非肝病患者中更高。
(2)γ-氨基丁酸(GABA)神经递质学说：GABA属于抑制性神经递质，大脑神经细胞表面GABA受体与苯二氮(BZ)受体及巴比妥受体紧密相连，组成GABA/BZ复合体，共同调节铝离子通道，从而产生突触前抑制作用。肝功能不全时，GABA能神经细胞抑制性活动明显增强，目前发现脑内GABA、内源性BZ物质并不增加，该活动强度的改变更多基于GABA/BZ复合体与配体的结合能力变化以及内源性GABA/BZ受体变构调节物质增加等。血氨增加也可继发性引起GABA能神经活动增强，氨能够促使GABA/BZ复合体与其配体的结合能力增强，对脑内中枢抑制性递质介导的中枢功能抑制具有协同作用，使星形胶质细胞对GABA的摄取减少，释放增加，促使GABA/BZ受体变构调节物质增加，从而增强中枢抑制作用。
3.氨基酸失衡学说
肝性脑病患者或门体分流术后动物，常出现血浆氨基酸失衡。生理情况下，芳香族氨基酸和支链氨基酸借用同一载体转运系统通过血脑屏障并被脑细胞摄取。当肝脏功能严重衰竭时，肝细胞灭活胰岛素和胰高血糖素的能力降低，二者浓度增加，但胰高血糖素升高更明显，导致血中胰岛素/胰高血糖素值降低，分解代谢增强。胰高血糖素可使组织蛋白分解代谢增强，大量芳香族氨基酸借由肝脏和肌肉进入体循环。由于血中胰岛素水平增高，支链氨基酸进入肌肉组织增多，因而血中含量减少，血氨增高也可增强支链氨基酸代谢。血中氨基酸失衡可使脑内产生大量假性神经递质，使正常神经传导受到抑制，最终导致患者昏迷。(https://www.daowen.com)
4.其他
(1)低钠血症：可导致星形胶质细胞发生氧化应激与氮化应激反应，神经细胞损伤及功能障碍，血脑屏障通透性增加，出现脑水肿。
(2)锰中毒：80%的锰沉积于大脑基底节星形胶质细胞的线粒体内，损伤线粒体功能，患者可出现帕金森样症状。锰可兴奋星形胶质细胞膜上的转位蛋白，促进神经类固醇合成，增强γ-氨基丁酸的作用。并且锰能产生活性氧和毒性儿茶酚胺(6-羟多巴胺)，诱导神经细胞凋亡和星形胶质细胞转变成Ⅱ型阿尔茨海默细胞。
(二)乙型肝炎病毒所致重型肝炎合并肝性脑病的临床表现
除表现为一系列肝衰竭症候群(如极度乏力、严重明显消化道症状、蜘蛛痣、内分泌失调、明显出血、黄疸加深等)外，还可表现为肝性脑病的高级神经中枢功能紊乱和运动反射异常等症状和体征。其临床过程可以分为5期，见表8-8。
表8-8肝性脑病的临床表现
(三)乙型肝炎病毒所致重型肝炎合并肝性脑病的诊断
诊断依据如下：①有重型肝炎的临床表现，主要指肝衰竭症候群。急性肝衰竭：急性黄疸型肝炎病情迅速恶化，2周内出现Ⅱ度以上肝性脑病或其他重型肝炎表现者。亚急性肝衰竭：15天至26周出现上述表现者。慢加急性(亚急性)肝衰竭：在慢性肝病基础上出现急性肝功能失代偿者。慢性肝衰竭：在慢性肝炎或肝硬化基础上出现重型肝炎者。病原学诊断乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)阳性。②出现明显的高级神经中枢功能紊乱和运动反射异常等临床表现。③肝功能生化指标出现明显异常和(或)血氨增加。④脑电图异常。⑤心理智能测验、诱发电位及临界视觉闪烁频率异常。⑥影像学资料，急性肝性脑病患者出现脑部水肿，慢性肝性脑病患者出现不同程度的脑萎缩，并排除其他脑血管疾病。
此外，在做出肝性脑病的诊断前需与其他疾病相鉴别：当患者肝病史不明确，以精神症状为主诉时，应该及时了解其疾病史尤其是肝病史，并做一些必要的肝功能检查以排除肝性脑病。肝性脑病还应与其他代谢性脑病(如酮症酸中毒、低血糖、肾性脑病)、肺性脑病、神经系统疾病(如颅内出血、颅内肿瘤、颅内感染、瑞氏综合征、中毒性脑病)和酒精性肝病相鉴别。
(四)乙型肝炎病毒所致重型肝炎合并肝性脑病的治疗
1.重型肝炎的治疗
重型肝炎因病情发展快、病死率高，应及时采取积极抢救措施。总的治疗原则：根据病情发展的不同时期予以支持、对症、抗病毒等内科综合治疗，早期以免疫控制为主，中后期以免疫抑制和防治并发症为主，辅以人工肝支持系统治疗，争取适当时期进行肝移植治疗。
2.肝性脑病的治疗
积极治疗基础肝病，去除诱发肝性脑病的因素，进行保肝治疗，降低血氨水平及调节神经递质是治疗肝性脑病的关键。
1)去除诱因
对于有肝性脑病的肝衰竭患者，应积极寻找感染源，尽早开始经验性抗感染治疗。对于消化道出血，应使用药物、内镜或血管介入等方法止血，并清除胃肠道内积血。过度利尿引起的容量不足性碱中毒和电解质紊乱也会诱发肝性脑病，故此时应暂停使用利尿剂，并适当补充液体及白蛋白，纠正电解质紊乱。由于便秘可增加胃肠道吸收氨的时间，故应保持患者排便通畅，首选能降低肠道pH的通便药物。对于正在使用镇静剂的慢性肝病患者，根据其具体情况考虑暂停使用药物或减少药物剂量。当肝性脑病患者出现严重精神异常表现(如躁狂、危及自身或他人安全和不能配合治疗)时，适当应用镇静剂有利于控制症状，但药物选择和剂量需个体化，应向患者家属充分告知利弊和潜在风险，并获得知情同意。
2)营养支持
对于肝衰竭患者，应制订个体化的蛋白质营养支持方案。近年对于蛋白质饮食的限制明显放宽，不宜长时间过度限制蛋白质饮食，否则会造成肌肉群减少，更易出现肝性脑病。目前关于肝性脑病患者的蛋白质摄入量尚无一致意见。1997年欧洲肠外肠内营养学会(ESPEN)指南推荐肝性脑病1级和2级患者非蛋白质能量摄入量为104.6～146.4kJ/(kg·d)；蛋白质起始摄入量为0.5g/(kg·d)，之后逐渐增加至1.0～1.5 g/(kg·d)。若患者对动物蛋白不耐受，可适当补充支链氨基酸及植物蛋白；对于肝性脑病3级和4级患者，推荐的非蛋白质能量摄入量为104.6～146.4kJ/(kg·d)，蛋白质摄入量为0.5～1.2g/(kg·d)，肝性脑病患者首选肠内营养，若必须采用肠外营养，建议脂肪供能占非蛋白质能量的35%～50%，其余由碳水化合物提供。
3)常用治疗药物
(1)乳果糖和乳梨醇：肠道不吸收双糖，能酸化肠道，减少氨的吸收。乳果糖是治疗肝性脑病的一线药物，是被美国FDA批准的用于长期治疗肝性脑病的药物，并被推荐作为治疗肝性脑病的新型药物随机对照临床试验的标准对照药物。其不良反应少，不吸收双糖的杂糖含量低(2%)，对于有糖尿病或乳糖不耐受者亦可应用，但有肠梗阻时禁用。乳果糖治疗肝性脑病的常用剂量是每次口服15～30mL，2～3次/天，以每天产生2～3次pH＜6的软便为宜。当患者反应过于迟钝而无法口服时，可保留灌肠给药。有专家建议在没有乳果糖的情况下用食醋保留灌肠。乳梨醇治疗肝性脑病的效果与乳果糖相当，其特点是甜度较低。推荐的初始剂量为0.6g/kg，分3次于就餐时服用，以每日排软便2次为标准来增减乳梨醇的服用剂量。常见的不良反应有胃肠胀气、腹部胀痛和痉挛，易发生于服药初期。
(2)肠道非吸收抗生素：肠道微生物在肝性脑病的发病中有重要作用。口服抗生素可减少肠道中产氨细菌的数量，有效治疗肝性脑病。过去曾用新霉素、甲硝唑、巴龙霉素和万古霉素，但临床医师对其长期使用的风险和细菌的耐药性存在很大质疑。非氨基糖苷类抗生素利福昔明-α晶型是利福霉素的衍生物，肠道几乎不吸收，可广谱、强效地抑制肠道内细菌生长，已被美国FDA批准用于治疗肝性脑病，口服剂量为550mg，每日2次。我国批准剂量为400mg/次，每8h口服1次。有研究表明，轻微肝性脑病患者组与安慰剂对照组相比，服用利福昔明-α晶型(1200mg/d，疗程8周)可显著提高肝硬化患者智力测验结果，逆转轻微肝性脑病，改善患者的健康相关生活质量。
(3)门冬氨酸鸟氨酸：可增加氨基甲酰磷酸合成酶及鸟氨酸氨基甲酰转移酶的活性，促进脑、肝、肾利用氨合成尿素和谷氨酰胺，从而降低血氨。本药可口服或静脉注射。临床研究显示，与安慰剂对照组相比，静脉注射可明显降低肝性脑病患者空腹血氨水平、餐后血氨水平，并改善其精神状态分级。
(4)支链氨基酸：口服或静脉输注以支链氨基酸为主的氨基酸混合液，可纠正氨基酸代谢不平衡。人们曾认为支链氨基酸可抑制大脑中假性神经递质的形成。但Als-Nielsen等通过 Meta分析发现，使用支链氨基酸的肝性脑病患者并无明显获益。近年来的一个随机对照研究也显示，在肝性脑病患者饮食中补充支链氨基酸并不能降低肝性脑病的复发率。目前有关支链氨基酸在治疗肝性脑病方面的确切疗效尚需深入研究，但其已被证实可以安全地用于肝性脑病患者营养的补充。
(5)调节神经递质的药物：肝性脑病与γ-氨基丁酸受体和N-甲基-D-天冬氨酸受体的信号失衡有关。理论上应用氟马西尼、纳洛酮、溴隐亭、左旋多巴与乙酰胆碱酶抑制剂均是可行的。国内对纳洛酮单用或与乳果糖等药物联合应用进行研究发现，其具有促进患者清醒的作用，但这些研究样本量较小，且设计上多存在一定的缺陷。国内一项研究显示，氟马西尼并不能有效改善肝性脑病患者的临床级别。由于这些药物的临床试验未见显著的临床获益，所以不推荐常规使用。对于由苯二氮类或阿片类药物诱发的肝性脑病昏迷患者，可试用氟马西尼或纳洛酮。溴隐亭、左旋多巴可用于治疗伴有共济失调的肝性脑病患者，但其有效证据较少，对这些药物的应用还需进行仔细评估。
(6)微生态调节剂：包括益生菌、益生元和合生元，它们可以促进宿主肠道内有益菌群如乳酸杆菌的生长，并抑制有害菌群如产脲酶菌的生长；可以改善肠上皮细胞的营养状态、降低肠道通透性，从而减少细菌移位和内毒素血症的发生，并可改善高动力循环状态；还可减轻肝细胞的炎症反应和氧化应激，从而增加肝脏的氨清除。
(7)其他药物：近年来认为，谷氨酸盐只能暂时降低血氨，不能透过血脑屏障，不能降低脑组织中的氨水平，且可诱发代谢性碱中毒，反而增加肝性脑病发生的可能性；另外，脑内过多的谷氨酰胺产生高渗效应，参与脑水肿的形成，不利于肝性脑病的恢复。因此，国际主流指南目前不推荐本药用于治疗肝性脑病。精氨酸是肝脏合成尿素的鸟氨酸循环中的中间代谢产物，可促进尿素的合成，从而降低血氨水平。临床所用制剂为其盐酸盐，呈酸性，可酸化血液，减少氨对中枢系统的毒性作用。临床上主要用于治疗伴有代谢性碱中毒的肝性脑病患者。乙酰左旋肉碱能够通过增加代谢产能以降低血氨水平。但其相关的临床研究结果并不完全一致，尚需进一步对该药进行试验，以获得更多证据。
4)其他辅助治疗方法
目前临床上用于辅助治疗肝性脑病的非生物型人工肝方法主要包括：血浆置换、血液灌流、血液滤过、血液滤过透析、血浆滤过透析、分子吸附再循环系统、部分血浆分离和吸附系统等，这些治疗模式在不同程度上能有效清除血氨、炎症因子、内毒素和胆红素等，改善肝衰竭患者肝性脑病症状。但这些治疗方法需要有经验的专科医师操作指导，并且需获得患者及其家属知情同意，对患者远期生存率的影响尚需进一步临床研究。
四、肠衰竭
重型肝炎是肝细胞大量坏死，肝脏合成、解毒、排泄等功能发生严重障碍或失代偿，临床上出现以凝血机制障碍、黄疸、肝性脑病、腹水等为主要表现的一组症候群。重型肝炎常伴随严重的消化道症状，因为肝脏和肠道起源于同一胚层，有着解剖和功能上的联系。肝脏通过调节代谢与免疫应答等功能维持肠道菌群与机体的动态平衡，还通过胆汁分泌与肠-肝轴影响肠道功能，肝衰竭与肠道菌群失调常互为因果，相互影响。重型肝炎时由于肝细胞坏死，肝功能受损严重，解毒能力下降，引起肠道黏膜屏障功能障碍；而肠道功能受损引起肠道菌群移位，内毒素吸收增加，导致内毒素在体内蓄积，引起肠源性内毒素血症，又进一步加重肝脏损伤，形成恶性循环。因此，在肝病的治疗过程中，保护肠道黏膜屏障能够更好地辅助肝病治疗。
(一)肠功能障碍发生机制
早在1956 年Irving即提出肠衰竭(intestinal failure)一词，定义为“功能性肠道减少，不能满足食物的充分消化吸收”。近年来，相关研究有了较大进展，由于肠衰竭是疾病的终末状态，而肠功能障碍反映的是疾病的发展过程，具有连续性、进行性的特点，因此多数学者认为以肠功能障碍一词代替肠衰竭更为恰当。我国著名学者黎介寿院士提出“肠功能障碍应是肠实质与(或)功能的损害，导致消化、吸收营养与(或)黏膜屏障功能产生障碍”。近年来在对肠道疾病以及多器官功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)的研究过程中，人们逐步加深了对肠功能障碍的认识和了解。
肠功能障碍可分为三类：一是解剖组织的缺陷，如肠大量切除、梗阻、肠外瘘等；二是消化吸收功能障碍，如炎性肠病、胃肠激素分泌不足等；三是肠屏障功能障碍，如创伤、烧伤、休克、感染等，均可造成机体缺血、缺氧、循环障碍，使肠黏膜功能受损。重型肝炎(肝衰竭)时肠道功能障碍主要表现为肠道屏障功能障碍。
1.正常肠黏膜屏障
肠道除了具有消化、吸收、蠕动功能外，还有免疫调节、激素分泌、黏膜屏障等功能。其中肠黏膜屏障功能是肠道的特定功能，是机体抵御细菌及毒素侵袭的天然屏障，在维持机体内环境的稳定方面起重要作用。
肠黏膜屏障功能包含机械屏障、化学屏障、免疫屏障和生物屏障四大部分。①机械屏障：由完整的肠上皮细胞、肠黏膜细胞之间的紧密连接等构成。②化学屏障：由消化道分泌的胃酸、胆汁、黏多糖和蛋白分解酶等构成。③免疫屏障：由肠腔内分泌型免疫球蛋白A(SIgA)、肠黏膜层、黏膜下层淋巴细胞、肠壁集合淋巴滤泡和肠系膜淋巴结等构成。其中肠道系统所含的淋巴细胞占全身淋巴细胞的60%。④生物屏障：肠道生物屏障主要依赖于肠道菌群，肠道菌群的主要功能是营养作用、代谢作用、免疫作用和保护宿主免受外来微生物入侵的作用。此外，肠道的推进式蠕动可以防止肠腔内容物淤滞和细菌过度增殖，肠道毛细血管内皮和血流对肠黏膜屏障功能也有着重要影响。各种原因引起的肠黏膜损伤、肠通透性增加、肠道微生态系统失衡，可导致内毒素产生增多，细菌和(或)内毒素移位，形成肠源性内毒素血症，并诱发和(或)加重全身炎性介质反应和多器官功能障碍。
2.肠道菌群
人体肠道是一个庞大且复杂的微生态环境，肠内栖息着大量的微生物，约有1014 个细菌寄居于肠道内，包括30属500种，肠道中的微生物被统称为肠道菌群。健康人胃肠道中的细菌总数高达100万亿个，主要由厌氧菌、兼性厌氧菌和需氧菌构成，其中乳酸杆菌、双歧杆菌等细菌对人体有益，有益菌通过产生多种抑菌与抗菌成分(如乳酸、细菌素)，使致病菌的活力与功能减退，也可通过调节肠道免疫功能，为肠道上皮细胞提供能量，提高肠上皮细胞的再生能力，改善肠上皮细胞间的紧密连接。而酵母菌、变形杆菌、金黄色葡萄球菌等细菌为致病菌，而大肠埃希菌、肠球菌等为条件致病菌。当致病菌过度生长时，其细菌蛋白酶不仅损伤肠上皮细胞微绒毛膜蛋白，还能干预肠上皮细胞的生化反应，损害微绒毛，并能分泌一些毒素或代谢产物干扰肠上皮细胞蛋白质合成，显著增强肠黏膜通透性，促使微生态屏障受损。在健康状态下，人肠道中不同部位的菌群数量是稳定的，但不同部位间的菌群数量存在较大差异。肠道菌群在调节宿主免疫反应、消化代谢及营养供应等方面有着重要的生理作用。肠道菌群是人体内环境的重要组成部分，肠道菌群与机体处于动态平衡并维护着机体健康。当平衡打破时，常表现为有益菌减少、致病菌过度生长、条件致病菌转为致病菌，促进疾病发展。
3.肠-肝轴
“肠-肝轴”的概念是由Marshall 等于1998 年提出的，意指源于同一胚层的肠道与肝脏在结构及功能上存在密切联系。肝脏是人体的代谢器官，存在肝动脉及门静脉的双重血液供应，来自肠系膜静脉的门静脉供血约占肝总血流量的75%，肠源性营养物质和其他信号物质经门静脉循环传送至肝脏。作为门静脉的首过器官，肝脏容易受到肠源性微生物及其代谢产物的影响。正常情况下，肝脏可清除来自肠道的各种毒素(包括内毒素)、氨类、酚类以及短链脂肪酸等。当肝功能障碍时，肝脏可以通过改变胆汁代谢、减少肠道血供和蠕动等，影响肠道菌群，肠道产生的这些有害物质，不能被门静脉系统正常吸收也不能被肝脏正常代谢分解消除，有害物质淤积于肠道，导致肠道内环境改变，甚至影响肠壁的通透性和完整性，肠屏障功能受损，肠道内细菌和内毒素经门静脉系统大量进入肝脏，反过来进一步加重肝损害，如此形成异常的“肠-肝轴”。肠-肝轴之间通过各种细胞因子和炎症介质相互作用和相互影响，构成了一个复杂的网络结构。对于肠-肝轴概念的理解和研究的深入有助于我们更好指导疾病治疗。
4.重型肝炎时肠道功能障碍机制
肠损伤既可损坏黏膜机械屏障的完整性，又会严重损害体内免疫监视和防卫机制。任何导致肠腔内细菌过度生长、机体免疫防御机制受损，以及肠黏膜屏障受损的因素，均可引起细菌和内毒素移位，造成肠功能障碍，进而引发其他脏器功能障碍。
1)急性肝衰竭
急性肝衰竭时肝细胞坏死严重，患者出现肠屏障功能障碍的机制可能包括以下几个方面：①由于肝细胞广泛坏死，Kupffer细胞功能受损，受损的Kupffer细胞释放TNF-α、白细胞介素1β等多种炎症介质；肝细胞大量坏死，蛋白质合成受损，T淋巴细胞功能减退，补体生成不足，白细胞黏附功能明显降低，导致肝脏清除内毒素的功能下降。②急性肝衰竭患者存在明显的胃肠激素(胃动素、瘦素、胆囊收缩素等)紊乱，消化间期移行性运动复合波(MMC)的周期延长，MMCⅢ相明显缩短，均可能导致胃肠动力减弱、胃肠排空功能受损、小肠清除功能减退、消化吸收能力下降，进而出现严重的消化道症状，导致肠道微生态失衡、肠黏膜屏障功能受损。③反应性氧化物产生增加，可以氧化细胞及细胞器的生物膜，形成脂质过氧化物，是肝损伤进展及致敏的重要机制。④急性肝衰竭常伴有营养不良，肠道营养不良时SIgＡ减少，有利于细菌、毒素侵入体内。另外，胆汁分泌不足、低蛋白血症和肠壁水肿等原因，亦可促进肠屏障功能障碍的发生。
2)慢性肝衰竭
对于肠屏障功能障碍的发生机制，急性肝衰竭患者主要集中于肝脏急性大面积坏死和免疫应激引起的肠道功能障碍，而慢性肝衰竭患者除了具有上述特征外，还伴有在肝硬化基础上存在的门静脉高压等肝功能失代偿表现。主要包括：①门静脉高压时，肠壁黏膜层及黏膜下层血液回流受阻、血管扩张，使其被动性淤血，黏膜层及黏膜下层血供相对不足，一方面导致细胞间隙增宽，黏膜肌层增厚、水肿，绒毛隐窝比下降，引起肠道通透性增加。另一方面，肠黏膜充血可损伤肠黏膜静脉内吞噬细胞的滚动黏附与移行，局部免疫功能受损是引起肠道菌群、内毒素移位的另一个重要因素。②肝硬化患者肠道细菌过度生长，肠道低动力状态及胆汁酸缺乏是其主要原因。肝脏胆汁酸排泄障碍，胆汁酸对细菌的抑制作用及对pH的调节作用减弱，使过路菌接触、黏附肠黏膜的概率增大，肠道细菌过度生长。③肝硬化时肝脏合成能力下降，补体生成不足，补体介导的免疫调理作用减弱；肝硬化时肠道菌群失调、移位，致病菌增加。有研究表明，肝硬化患者双歧杆菌、拟杆菌量明显低于正常组，而大肠埃希菌、产气荚膜杆菌量明显高于正常组，且内毒素水平与大肠埃希菌量呈正相关，其结果是不能有效清除门静脉和体循环中的细菌及其代谢产物(如内毒素等)，从而诱发肠源性内毒素血症。
5.肠源性内毒素血症对肝脏的损伤机制
肠道菌群在维持肠屏障正常生理功能中具有关键性作用。肠道不仅是机体内最主要的储菌库，还是最大的内毒素池。内毒素是革兰阴性菌细胞壁的脂多糖成分，由细胞壁释放后蓄积于肠道内毒素池，可释放入血导致内毒素血症发生。重型肝炎时肠道黏膜屏障受损，肠道菌群失调，致病菌增多，受损的肝脏清除致病菌能力下降，导致内毒素蓄积，诱发肠源性内毒素血症，内毒素及其激活的Kupffer细胞等释放的细胞因子进一步加重肝脏损伤，导致“继发性肝损伤”，形成恶性循环。因此，阻止恶性循环的发生是临床上治疗肝衰竭患者的关键措施。
内毒素对肝脏的损伤机制复杂，主要包括：①内毒素对肝细胞的直接毒性作用。大量内毒素进入肝脏时，可通过直接和(或)间接促进炎症瀑布反应，加重肝损害。一方面，内毒素可直接参与肝细胞损伤。内毒素可直接诱导肝细胞凋亡，血内毒素水平与其诱导肝细胞凋亡的程度呈正相关。内毒素引起的肝损害与时间紧密关联，早期主要表现为肝细胞凋亡，而晚期则表现为肝细胞凋亡和坏死。肝细胞接触一定量的脂多糖(LPS，即内毒素成分)或类脂Ａ(LPS由3层结构组成，其内层为类脂A)后，LPS或类脂Ａ会被转运至线粒体内膜，与特异性受体结合，使能量生成受阻，并产生氧自由基，从而导致线粒体和肝细胞损伤。发生肝硬化时，肝细胞线粒体的数量、形态和功能均有不同程度变化。内毒素还可抑制肝细胞内Na+-K+-ATP酶、细胞色素氧化酶、肝脏微粒体混合功能氧化酶，从而导致胆红素结合和排泄障碍，使血液中总胆红素水平持续上升。②内毒素可以损伤肠上皮细胞线粒体和溶酶体，导致肠上皮细胞自溶；内毒素也可以引起肠微血管收缩，使肠黏膜血流量减少，肠组织缺血、缺氧；丝氨酸蛋白酶具有损伤肠黏膜屏障完整性的作用，而内毒素亦可增加丝氨酸蛋白酶的活性，促使肠黏膜通透性增加及细菌移位，肠黏膜的屏障功能下降，内毒素吸收增多，加重肠源性内毒素血症。③Kupffer细胞功能紊乱。小剂量内毒素可增强单核-巨噬细胞系统功能，活化Kupffer细胞；而当体内内毒素含量过高时则表现为免疫抑制，Kupffer细胞吞噬功能低下，分泌功能增强，引起一系列炎症介质的释放，损伤肝细胞，形成“第二次打击”。LPS致Kupffer细胞活化主要通过两个途径：一种是经典的CD14依赖途径。此途径中LPS首先与LPS结合蛋白结合形成可溶性复合体，以增加LPS与CD14的亲和力，然后将LPS运送至Kupffer细胞膜上与相应受体CD14结合，经过一系列信号转导激活依赖MyD88(由MyD88介导)和非依赖MyD88(由TRIF介导)两条信号通路，激活下游转录因子，这些转录因子进一步促进大量TNF-α、IL-6、IL-12及IL-18等炎症介质基因的转录，大量炎症介质被释放，进一步加重肝损害。另一种通过可溶性sCD14完成，其不一定需要LPS结合蛋白，而借助其他蛋白(如高密度脂蛋白、低密度脂蛋白等)，与Kuppfer细胞的相应受体结合，通过一系列信号转导过程，激发炎症反应，加重肝损害。④黏附分子表达增加与中性粒细胞激活。在内毒素诱导的肝损害模型中可见到许多中性粒细胞在病灶及其周边聚集，内毒素可引起细胞黏附分子-1蛋白表达增加，促进中性粒细胞跨膜迁移，内毒素刺激可引起内皮细胞P-选择素和E-选择素表达增加，中性粒细胞通过趋化作用向炎症灶积聚，释放一系列介质，如活性氧类、一氧化氮、溶酶体酶、花生四烯酸代谢产物、细胞因子等。⑤激活凝血纤溶系统、收缩肾血管等，引起肝脏微循环障碍，加速肝衰竭进展，导致肝衰竭患者发生各种并发症，如肝肾综合征、DIC、上消化道出血、肝昏迷等，最终导致脓毒症和多器官功能障碍综合征。TNF-α是内毒素介导机体损害的关键介质。TNF-α本身具有细胞毒作用，可增强细胞毒性T淋巴细胞介导的免疫损伤，诱导肝细胞产生自由基，导致肝细胞变性和坏死；通过破坏细胞间紧密连接引起肠黏膜损伤；损伤肝窦内皮细胞，使小血管基底膜纤维蛋白粘连素含量减少，导致血管壁通透性增强，造成继发性肝内微循环障碍和缺血缺氧性肝细胞坏死。TNF-α可诱导IL-6、IL-8等细胞因子的大量分泌并介导肝细胞功能受损。
(二)肠屏障功能障碍的检测
目前肠功能障碍的检测主要是指肠屏障功能障碍的检测。目前还缺乏直接反映肠黏膜屏障功能的检测方法，临床多采用间接方法进行监测。
1.二胺氧化酶
二胺氧化酶是人类及哺乳动物肠黏膜上层绒毛细胞胞质中活性较高的细胞内酶，在外周血中活性稳定，是反映肠上皮细胞成熟度和完整性的标志物。当肠上皮细胞受到损伤后，二胺氧化酶释放增加，血浆中含量升高，对肠黏膜通透性增加的早期诊断敏感而且特异性强。但是在肠屏障功能衰竭时，大量肠上皮细胞坏死、脱落，二胺氧化酶耗竭，则血中其活性反而下降。
2.D-乳酸
D-乳酸是胃肠道固有细菌代谢和裂解的产物，正常情况下很少被吸收，体内亦没有快速降解的酶系统。肠道细菌过度生长可产生大量的D-乳酸，在肠黏膜通透性增加时进入血液循环，使血浆D-乳酸水平升高。因此监测其水平可及时反映肠黏膜损伤状况及肠黏膜通透性。
3.尿液乳果糖/甘露醇值
乳果糖主要通过小肠上皮细胞间的紧密连接而被吸收，甘露醇主要通过小肠上皮细胞膜上的毛细气孔主动吸收。由于两者在体内不代谢，从肠道入血后由尿液排出，故可在尿液中进行准确的定量测定，由此反映其吸收量。尿液乳果糖/甘露醇值增加，则表示肠黏膜通透性增加，反映肠黏膜紧密连接处不完整，或有区域性细胞缺失，或绒毛末梢损坏，或有组织间隙水肿。
4.血浆内毒素
血浆内毒素水平与肠屏障功能障碍明显相关，检测血液中内毒素含量是评估肠黏膜屏障功能的重要手段之一。
5.肠缺血指标检查
尿液24h肠脂肪酸结合蛋白(IFABP)含量测定可反映早期肠缺血情况。
6.肠脂肪酸结合蛋白
肠脂肪酸结合蛋白是肠上皮细胞的特异性标志蛋白之一，正常情况下血液中含量极微；当肠黏膜受损，屏障功能发生障碍时，肠脂肪酸结合蛋白迅速释出，通过毛细血管及毛细淋巴管进入血液循环，故在周围血中含量增高。另有研究显示，尿液肠脂肪酸结合蛋白含量的变化也可用于评价肠道屏障功能损害。
肠道细菌移位是肠屏障功能障碍的突出表现，临床诊断比较困难，主要依靠腹水培养、血培养、淋巴结活检等。如果腹水培养或血培养细菌阳性而无其他明确的感染病灶，特别是危重患者出现原发性腹膜炎，应考虑肠道细菌移位，应用PCR分子生物学方法行腹水、血液微生物学检查，可得到快速、高效的诊断。
(三)肠功能障碍的诊断
肠功能障碍的临床诊断主要依据原发病和相关的临床表现。
根据中华医学会消化病学分会“肠屏障功能障碍临床诊治建议”，下述几项可作为肠屏障功能障碍的主要诊断依据：①患者存在可能导致肠屏障功能障碍的危重疾病；②在原发病基础上出现腹痛、腹胀、腹泻或便秘或消化道出血、不能耐受食物等症状以及肠鸣音减弱或消失等体征(需排除麻醉和药物引起的肠鸣音变化)；③血浆内毒素水平增高(酶联免疫吸附试验(ELISA)＞55.34EU/L)；④通透性增加(高效液相色谱分析，乳果糖/甘露醇值＞0.178)或肠低灌注(ELISA 法测尿液24h IFABP＞17ng)；⑤血、腹水培养细菌阳性而无其他明确的感染病灶。①+②项为诊断所必需的条件，①+②+③+④项或①+②+⑤项可基本确诊，有①+②+③项者可作为拟诊病例。
(四)肠屏障功能障碍的治疗
肠屏障功能障碍的治疗原则如下：治疗原发病；合理实施营养支持治疗；促进肠黏膜修复，维护肠黏膜屏障；维持肠道菌群平衡、避免菌群失衡发生；合理应用抗生素。
1.积极治疗引起肠屏障功能障碍的原发病
重型肝炎时肠-肝轴异常，导致肝损伤及肠道损伤加重，根据重型肝炎指南共识，积极治疗肝炎有利于肠道功能恢复。
2.合理实施营养支持治疗
全胃肠外营养对于改善患者的营养状态有积极作用，但实施时间不宜太长。肠内营养有助于保持肠黏膜屏障功能，减轻机体对创伤的高代谢反应。危重患者的肠内营养可在内环境进入稳定状态后给予，一些特殊营养物质如谷氨酰胺、精氨酸、ω-不饱和脂肪酸和核苷酸以及表皮生长因子和胰岛素样生长因子-1等肠黏膜修复药物等可改善全身的免疫功能，增强肠屏障功能，维持肠黏膜屏障结构完整。
3.合理应用抗生素
研究发现，服用肠道难以吸收的抗生素以选择性地抑制或杀灭致病菌，而不影响有益菌，有助于改善肠道菌群失调。因此，早期科学合理选择抗生素，避免滥用抗生素，对于改善肝功能、防止肠道菌群失调及多器官功能衰竭尤为重要。感染和肠道菌群失调均可加速重型肝炎恶化，而对于伴有严重感染的重型肝炎患者，肠道菌群失调状况不尽相同，如何选择抗生素和疗程，以同时兼顾控制感染和改善肠道菌群失调，仍有待深入研究。
4.维持肠道菌群平衡、避免发生菌群失衡
目前改善肠道菌群失调的主要措施如下：给予微生态调节剂、粪菌移植、使用针对优势致病菌的抗生素、改善胃肠道蠕动功能等。
微生态调节剂主要分为三类：①益生菌，如双歧杆菌、乳酸杆菌等，可再平衡肠道菌群，保护厌氧菌，防止细菌过度生长，稳定肠黏膜屏障功能，减少细菌移位，降低内毒素浓度；②益生元，指能够选择性促进宿主肠道内原有一种或几种有益菌生长繁殖的物质，如各种寡糖类物质、双歧因子等；③合生素，是指益生菌和益生元结合使用的制剂。另外，不吸收双糖(如乳果糖)可以选择性地刺激肠内有益菌的生长，改善肠道微生态失衡状态，直接灭活内毒素，并具有渗透性通便作用，可改善肠黏膜水肿，从而防治肠源性内毒素血症，而几乎无任何毒副作用。乳果糖还可刺激机体肠道免疫系统分泌性免疫球蛋白A的分泌，增加肠道局部免疫力。
粪菌移植是近年来较为热门的治疗胃肠道疾病以及部分肠道外疾病的新方法，尤其适用于治疗艰难梭状芽孢杆菌感染，比万古霉素更有效，且对于老年人的治疗同样有效，已于2013 年列入美国治疗艰难梭状芽孢杆菌感染的临床指南中。一项动物实验通过粪菌移植重建门静脉高压大鼠肠道正常菌群，结果发现门静脉高压程度因此而得到改善。然而目前尚缺乏关于粪菌移植治疗肝硬化及门静脉高压的大样本前瞻性临床研究。
肠屏障功能障碍已经受到越来越多临床工作者的关注。但是，由于目前研究手段的局限性，各研究数据大多来自动物实验，尚缺乏大规模的临床试验，有关肝衰竭患者肠功能障碍的机制尚未完全明确。如何更清晰地阐明其发生机制并在临床工作中进行更有效的预防和治疗是今后研究中亟待解决的问题。
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