乙型重型肝炎(肝衰竭)的临床诊断
李朋 黄建荣
在乙型肝炎基础上短期内病情加重，发生肝衰竭即被归为慢性乙型重型肝炎，根据患者的临床表现和实验室检测结果发现HBV感染的证据，并达到重型肝炎诊断标准的患者，即可诊断为乙型重型肝炎。根据病情进展，可分为慢加急性肝衰竭、慢加亚急性肝衰竭。
一、诊断依据
(一)乙型重型肝炎的临床表现
乙型重型肝炎的基本临床表现可概括为极度乏力、严重的消化道症状、进行性加深的黄疸、肝性脑病、凝血功能障碍和腹水，在此基础上可出现继发感染、肝肾综合征、肝肺综合征和水、电解质紊乱等并发症。黄疸、凝血功能障碍、肝性脑病和腹水是国内外诊断重型肝炎(肝衰竭)的四大要素。
(1)极度乏力，是乙型重型肝炎患者最基本的临床表现。患者一般情况全面衰退，卧床不起，甚至日常生活不能自理。
(2)严重的消化道症状，患者主要表现为食欲明显下降、饭量骤减、上腹部饱胀不适，伴有厌油和频繁的恶心、呕吐等。消化道症状的严重程度常能反映肝脏病变的严重程度，顽固性呃逆的出现常提示预后不良。
(3)进行性加深的黄疸，患者主要表现为皮肤和巩膜出现进行性加深的黄疸，表现为肝细胞性黄疸，一般来说，患者的血清总胆红素水平越高，提示肝细胞的破坏程度越重，尤其是慢性乙型重型肝炎患者。急性乙型重型肝炎患者的病情来势凶猛，患者常还没来得及出现黄疸就已经发生肝性脑病。
(4)肝性脑病，是由急、慢性肝功能严重障碍或各种门静脉-体循环分流异常所致的、以代谢紊乱为基础、轻重程度不同的神经精神异常综合征。肝硬化门静脉高压时，肝细胞功能障碍对氨等毒性物质的解毒能力降低，同时门静脉-体循环分流(即门静脉与腔静脉间侧支循环形成)，使大量由肠道吸收入血的氨等有毒物质经门静脉，绕过肝脏直接流入体循环并进入脑组织，引起一系列的神经精神症状。多数肝硬化患者在病程的某一时期会发生一定程度的肝性脑病，其在整个肝硬化病程中的发生率为30%～84%。
(5)凝血功能障碍，是乙型重型肝炎患者的主要临床表现之一，其发生机制与肝脏合成凝血因子减少、抗凝与纤溶系统功能紊乱、血小板的数量减少及功能缺陷有关。凝血功能障碍的临床表现可分为两大类：自发性出血和由侵袭性操作造成的医源性出血。20世纪70年代的文献报道，急性肝衰竭时自发性出血的总发生率为50%~70%，其中严重出血发生率可达30%以上，但近年来由于新鲜冰冻血浆的广泛输注，出血的发生率已显著下降。最常见的出血部位是上消化道，其他部位包括皮肤注射部位、鼻咽、肺、腹膜后、肾脏，颅内出血虽然少见，但常是致死性的。急性乙型重型肝炎患者上消化道出血主要是由胃黏膜糜烂引起的，食管和胃底曲张静脉破裂出血见于有肝硬化基础的慢性乙型重型肝炎患者。
(6)腹水，是重型肝炎的常见体征。少量腹水无法通过体格检查发现，只能通过超声检查诊断；中等量腹水时可出现移动性浊音阳性；腹水较多时患者表现为腹胀明显，甚至因害怕腹胀加重而不敢进食，呼吸短促。诊断性腹腔穿刺对明确腹水的性质，以及判断是否存在继发感染有重要价值。
(7)脑水肿，是乙型重型肝炎患者的严重并发症。脑水肿一旦出现，病死率高达90%，并且三分之一的患者可在等待肝移植的过程中发生脑疝。缺氧、毒素、脑代谢异常和脑血流动力学改变等因素是引起脑水肿的主要原因。临床上与脑水肿相关的因素包括肝性脑病达到Ⅲ或Ⅳ期、起病后迅速出现肝性脑病、血氨升高、感染、全身炎症反应综合征、需要血管加压素治疗或肾脏替代治疗。国外的肝衰竭患者大多收入重症监护病房，一般可通过颅内压监测的手段来判断脑水肿的发生与否，而国内大部分患者并没有条件进行该项监测，顾长海和王宇明主编的《肝功能衰竭》一书中建议可参考以下临床表现来做出判断。其主要表现如下：①昏迷迅速加深；②球结膜水肿；③呼吸不规则；④瞳孔异常变化；⑤血压持续升高；⑥视乳头水肿。次要表现：①肌张力显著增高；②频繁呕吐。具备主要表现2项以上者再参考次要表现，可考虑脑水肿。头颅的影像学检查并不是诊断早期脑水肿的有效方法，但是可用来鉴别颅内出血。
(8)肝肾综合征，患者肾脏无实质性病变，严重门静脉高压、内脏高动力循环使体循环血流量明显减少，多种扩血管物质如前列腺素、一氧化氮、胰高血糖素、心房利钠肽、内毒素和降钙素基因相关肽等不能被肝脏灭活，引起体循环血管床扩张，肾脏血流尤其是肾皮质灌注不足，因此出现肾衰竭。临床主要表现为少尿、无尿及氮质血症。肝肾综合征的诊断标准：①肝硬化合并腹水；②急进型血清肌酐浓度在2周内升至2倍基线值，或>226μmol/L(2.5mg/dL)，缓进型血清肌酐>133μmol/L(1.5mg/dL)；③停利尿剂至少2天并经白蛋白扩容［1 g/(kg·d)，最大量100天］后，血清肌酐值没有改善(>133μmol/L)；④排除休克；⑤目前或近期没有应用肾毒性药物或扩血管药物治疗；⑥排除肾实质性疾病(如尿蛋白500mg/d)，显微镜下观察血尿(>50个红细胞)或超声探及肾实质性病变。80%的急进型患者于2周内死亡。缓进型患者临床较多见，常表现为难治性腹水，肾衰竭病程缓慢，可在数月内保持稳定状态，常在各种诱因作用下转为急进型而死亡，平均存活期约为1年。
(9)肝肺综合征，是在排除原发心肺疾病后，具有基础肝病的患者发生的肺内血管扩张和动脉血氧合功能障碍。临床上主要表现为肝硬化伴呼吸困难、发绀和杵状指(趾)，预后较差。肺内血管扩张可通过胸部CT及肺血管造影显示。慢性肝病患者具有严重低氧血症(PaO2<6.7 kPa)应疑诊；PaO2<10 kPa是诊断肝肺综合征的必备条件。
(10)继发感染，是由乙型重型肝炎患者的网状内皮系统功能障碍、调理素作用下降所致，患者容易发生感染。国外一项对急性肝衰竭患者的前瞻性研究发现，90%的患者可继发普通细菌感染，32%的患者可发生真菌感染，真菌感染的患者几乎都合并有普通细菌感染。较常见的感染为腹腔感染和肺部感染，其次为尿路感染、胆道感染、皮肤软组织感染，也可发生败血症。
(11)水、电解质紊乱和酸碱失衡。乙型重型肝炎患者肝脏代谢功能严重受损，导致严重的内环境紊乱，常易发生水、电解质紊乱和酸碱失衡，临床上较常见的是低钾血症、低钠血症和酸碱失衡。
①低钾血症：由于肝脏对醛固酮的灭活作用减弱，加上患者进食减少、频繁呕吐，使用排钾利尿药等原因，重型肝炎患者易出现低钾血症，临床表现为四肢肌肉无力、腱反射减弱或消失、腹胀、便秘，甚至出现麻痹性肠梗阻、心律失常。由于细胞内缺钾的情况更为严重，血清K+浓度往往不能反映细胞内缺钾的情况。
②低钠血症：乙型重型肝炎患者发生的低钠血症主要是由肝脏灭活抗利尿激素减少引起的稀释性低钠血症，患者摄入减少、频繁呕吐及利尿药的使用也可加重低钠血症。一般情况下，低钠血症的临床表现常常被肝衰竭本身的症状所掩盖，但是严重缺钠可引起急性低钠综合征及低钠性脑病，表现为意识障碍、血压下降等。持续的顽固性低钠血症是乙型重型肝炎患者终末期的表现之一。
③酸碱失衡：低氧血症、高血氨刺激呼吸中枢可引起过度换气，呼吸性碱中毒为乙型重型肝炎患者的基本酸碱失衡类型，可以合并代谢性酸中毒或代谢性碱中毒。
(二)乙型重型肝炎的主要实验室指标
肝脏是维持人体内环境稳态最重要的器官，其主要生物学功能非常复杂，不仅能合成绝大多数重要的血清蛋白(如白蛋白、转运蛋白、凝血因子、激素与生长因子)，还是各种营养物质代谢的主要场所。此外，还有分泌与排泄胆汁、生物转化和解毒的功能。肝脏也是人体最大的免疫器官。在肝脏内发生的生化反应多达数千项，而目前各医院临床常规开展的肝功能检测项目仅能检测其中的几项，其中许多检测项目(如转氨酶和碱性磷酸酶)并非反映肝脏功能的项目，而是提示肝细胞损伤或胆汁排泄受阻的项目。尽管临床医师并不能凭有限的肝功能检测项目来精确地评估整个肝脏的功能状态，但是综合评价这些实验室指标可为临床医师提供诊断乙型重型肝炎的依据，帮助临床医师将其与其他肝病相鉴别，评估疾病的严重程度，观察患者对治疗的反应及预测预后。
(1)凝血酶原时间(PT)、凝血酶原活动度(PTA)和国际标准化比值(INR)。PT延长或PTA下降与肝损害严重程度密切相关，PTA≤40%是诊断重型肝炎或肝衰竭的重要依据。INR是根据PT与ISI(国际敏感度指数)的比值计算而得出的。健康成年人INR大约为1.0，INR值越大表示凝血功能越差。
(2)血清白蛋白(ALB)。白蛋白主要由肝细胞合成，其半衰期较长，约21天。急性肝炎时，血清白蛋白的质和量可在正常范围内。慢性肝炎中度以上、肝硬化(亚急性及慢性)、重型肝炎时白蛋白水平下降，γ球蛋白水平升高，白/球值下降甚至倒置。
(3)胆红素。急性或慢性黄疸型肝炎时血清胆红素水平升高，活动性肝硬化时亦可升高且消退缓慢，重型肝炎时常超过171μmol/L。胆红素含量是反映肝细胞损伤严重程度的重要指标。直接胆红素在总胆红素中的比例尚可反映淤胆的程度。
(4)AST/ALT值。ALT对肝病诊断的特异性比AST高。急性肝炎时，ALT明显升高，AST/ALT值常小于1，黄疸出现后ALT开始下降。慢性肝炎和肝硬化时ALT轻度或中度升高或反复无常，AST/ALT值常大于1。重型肝炎时，可出现ALT快速下降，胆红素不断升高的胆酶分离现象，提示肝细胞大量坏死。
(5)胆碱酯酶。由肝细胞合成，反映肝脏储备功能，其活性降低提示肝细胞已有较明显损伤，其值愈低，病情愈重。
(6)胆固醇。60%~80%的血浆胆固醇来自肝脏，肝细胞严重损伤时，胆固醇在肝内合成减少，故血浆胆固醇水平明显下降，胆固醇水平愈低，预后愈差。
(7)乳酸。乳酸主要由丙酮酸代谢而来，肝细胞的线粒体是乳酸代谢的主要场所。由于乳酸必须在有氧条件下才能经肝脏代谢，因此在肝细胞大量破坏的情况下，血乳酸水平可明显升高。此外，由于肝衰竭时常常出现低氧血症，可进一步加重乳酸聚集。近年来，乳酸在评估急性肝衰竭患者预后方面的重要价值得到了广泛重视，在重型肝炎时若以血乳酸水平大于2mmol/L作为预测患者预后不良的一个指标，其敏感性为92.3%、特异性为71.4%、准确性为85%，这提示在重型肝炎时，血乳酸水平大于2mmol/L，是预后凶险的指标之一。
(8)甲胎蛋白。甲胎蛋白(AFP)是诊断原发性肝癌最重要的血清标志物，但对乙型重型肝炎患者而言，甲胎蛋白升高预示着机体肝细胞再生修复过程开始。这是因为在肝细胞再生过程中，异型中度分化的Ⅱ、Ⅲ型肝细胞可合成和分泌AFP。研究显示，乙型重型肝炎患者中AFP水平高者，预后较好。血清AFP水平的高低及其变化趋势对判断急性重型肝炎患者的预后有重要价值。
二、我国现行的乙型重型肝炎的诊断标准及存在的问题
(一)2000年修订的《病毒性肝炎防治方案》
由于我国与欧美国家引起肝衰竭的疾病谱存在显著差异，“重型肝炎”一词为我国特有的诊断名称，乙型肝炎发生肝衰竭即被归为乙型重型肝炎。长期以来，由于国内很多学者认为“重型肝炎”一词难以与国际接轨，要求修改诊断标准的声音从未停止，我国病毒性肝炎的诊断标准也一再被修订。然而正因为我国肝衰竭的主要病因为病毒性肝炎，尤其是乙型肝炎，为了强调病毒引起的严重的肝脏炎症而导致肝衰竭的疾病特征，“重型肝炎”一词无疑是非常符合我国国情的诊断名称，多年来在广大肝病工作者的临床工作中被广泛应用。1978年全国病毒性肝炎会议上制订的《病毒性肝炎防治方案》中就将重型肝炎作为一个诊断类别单独列出，并分为急性、亚急性和慢性，此后虽然对此标准不断修改完善，历经1990年上海会议、1995年北京会议和2000年西安会议的多次修订，但“重型肝炎”一词仍保留。
我国现行的重型肝炎的诊断标准来源于2000年西安会议修订的《病毒性肝炎防治方案》，该方案中重型肝炎分为急性重型肝炎、亚急性重型肝炎和慢性重型肝炎。其诊断标准分别如下所述。
1.急性重型肝炎
以急性黄疸型肝炎起病，2周内出现极度乏力、明显消化道症状，迅速出现Ⅱ期以上(按Ⅳ期划分)肝性脑病、凝血酶原活动度低于40%，并排除其他原因，肝浊音界进行性缩小，黄疸急剧加深；或黄疸很浅，甚至尚未出现黄疸，但有上述表现者均应考虑本病。
2.亚急性重型肝炎
以急性黄疸型肝炎起病，15天至24周出现极度乏力，消化道症状明显，同时凝血酶原时间明显延长，凝血酶原活动度低于40%并排除其他原因者；黄疸迅速加深，血清总胆红素每天升高≥17.1μmol/L，或血清总胆红素大于正常上限值10倍，首先出现Ⅱ期以上肝性脑病者，称脑病型(包括脑水肿、脑疝等)；首先出现腹水及其相关症候群(包括胸水等)者，称为腹水型。
3.慢性重型肝炎
其发病基础如下：慢性乙型肝炎或肝硬化病史；慢性HBV携带史；无肝病史及无HBsAg携带史，但有慢性肝病体征(如肝掌、蜘蛛痣等)、影像学改变(如脾脏增厚等)及生化检测改变者(如丙种球蛋白升高，白/球值下降或倒置)；穿刺检查支持慢性肝炎；慢性乙型肝炎或慢性丙型肝炎，或慢性HBsAg携带者重叠甲型、戊型或其他型肝炎病毒感染时要具体分析，应排除由甲型、戊型和其他型肝炎病毒引起的急性或亚急性重型肝炎。慢性重型肝炎起病时的临床表现同亚急性重型肝炎，随着病情发展而加重，达到重型肝炎诊断标准(凝血酶原活动度低于40%，血清总胆红素大于正常上限值10倍)。
为便于判定疗效及估计预后，亚急性重型肝炎和慢性重型肝炎可根据其临床表现分为早、中、晚三期(同肝衰竭的早、中、晚分期)。按照上述诊断标准，急性重型肝炎和亚急性重型肝炎可分别大致与国外的急性肝衰竭和亚急性肝衰竭相对应。急性乙型重型肝炎可认为是既往无肝病史的患者由急性HBV感染所导致的急性肝衰竭，是急性肝衰竭症候群的一个组成部分。然而由于我国90%以上的慢性HBV感染者为母婴传播患者，这类患者可以在经过一个相对较长的免疫耐受期后在首次肝炎发作时即发展为重型肝炎，也可在长期慢性肝炎病史的基础上由于前C区变异或重叠感染等而发生乙型肝炎重症化，按照《病毒性肝炎防治方案》中的诊断标准，这一大类患者应归为慢性重型肝炎一类。然而这类患者的组织病理学特征为在慢性肝病的基础上发生新的肝细胞坏死，其临床特征为在慢性肝病基础上发生的急性肝功能失代偿。显然这与国外慢性肝衰竭的概念是不相符的。慢性重型肝炎一词为目前我国肝病医师在临床工作中最常用的诊断名称，却也最容易引起混淆，尤其是将慢性重型肝炎翻译成“chronic severehepatitis”在国外杂志投稿时常引起误解。这也是国内许多学者一直抱怨无法与国际接轨的重要原因。
(二)2018年最新修订的肝衰竭诊治指南(https://www.daowen.com)
尽管到目前为止，国内外学者对肝衰竭的定义、分类等问题并没有达成统一的意见，但是长期以来我国在肝衰竭诊疗指南方面的空白无疑是国内众多肝病医师面临的一大窘境，直到2006年中华医学会感染病学分会、肝病学分会共同制订了我国第一部《肝衰竭诊疗指南》，才使这一问题成为历史。该指南的重要贡献是明确区分了慢加急性(慢加亚急性)肝衰竭和慢性肝衰竭的概念，既与国际接轨，又具中国特色，诊断分型突出了实用性，指导和规范了我国肝衰竭的临床诊疗，并于2012年进行了修订，制订了《肝衰竭诊治指南(2012年版)》，提出肝衰竭的临床诊断需要依据病史、临床表现和辅助检查等综合分析而确定。2018年，根据国内外最新研究成果，中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝学组和中华医学会肝病学分会重型肝病与人工肝学组对我国2012年颁布的肝衰竭指南进行了更新。肝衰竭可被分为四类：急性肝衰竭(acute liver failure，ALF)、亚急性肝衰竭(subacute liver failure，SALF)、慢加急性(慢加亚急性)肝衰竭(acute-on-chronic liver failure，ACLF)和慢性肝衰竭(chronic liver failure，CLF)。最新指南依据不同慢性肝病疾病基础，将慢加急性肝衰竭大致分为三型：A型，在慢性非肝硬化肝病基础上发生的ACLF；B型，在代偿期肝硬化基础上发生的ACLF，通常在4周内发生；C型，在失代偿期肝硬化基础上发生的ACLF。但目前在该分型上依然存在一些争议，如循证医学证据级别低、不同肝病基础如何准确界定，尤其是C型ACLF与慢性肝衰竭如何很好区分，急性加重的时间点是2周、4周还是2~26周，是否还需要慢加亚急性肝衰竭的概念等。虽然会有些争议，但至少达成一定共识，需要我们在临床上关注不同肝病基础。
按照《肝衰竭诊治指南(2018年版)》的诊断标准，国内的重型肝炎患者大致应归入亚急性肝衰竭和慢加急性肝衰竭的范畴，而慢性肝衰竭应大致与失代偿性肝硬化相对应。据统计，我国70%以上的乙型重型肝炎患者的临床特征为慢加急性或慢加亚急性肝衰竭，这主要是由于我国现存的大部分慢性HBV感染者为母婴传播患者，在发生乙型肝炎重症化之前有较长的慢性HBV感染史，而初次感染HBV即发生重型肝炎的患者仅占少数。因此，《肝衰竭诊治指南(2018年版)》的最大贡献在于将我国占最大比例的慢性重型肝炎患者的肝衰竭性质明确，不再与慢性肝衰竭相混淆。
需要注意的是，该指南提出慢加急性或慢加亚急性肝衰竭的定义是在慢性肝病基础上发生的急性肝功能失代偿，却并没有对这里讲到的慢性肝病基础进行明确的界定。临床上一类比较常见的乙型肝炎患者可在明显肝硬化失代偿的基础上再次因HBV DNA载量激增导致肝炎急性发作或其他原因造成的严重打击使得肝功能在短期内迅速恶化。为了体现这类患者的特点，临床医师常同时做出病毒性肝炎、慢性乙型重型肝炎和肝炎肝硬化失代偿的诊断。如果该指南所提及的“慢性肝病基础”与《病毒性肝炎防治方案》中“慢性重型肝炎的发病基础”相一致，包括慢性乙型肝炎病毒携带、慢性肝炎、肝硬化在内，那么这类患者毫无疑问也应列入慢加急性肝衰竭的范畴。但是由于该指南中没有对“慢性肝病”做出明确的定义，国内有学者报道在肝硬化基础上发生的慢性重型肝炎与无肝硬化基础上发生的慢性重型肝炎的临床特征和预后有显著不同，甚至有的将明显肝硬化基础上发生的重型肝炎归入慢性肝衰竭，这显然是不合适的。根据国际上较一致的看法，慢性肝衰竭和慢加急性肝衰竭的首要区别在于前者由肝硬化的自然病程发展而至，是缓慢进展的不可逆的过程，直至患者死亡或进行肝移植；而后者在慢性肝病的基础上(可有或无肝硬化)由某些病情自然进展之外的触发因素而导致肝功能急剧恶化，在去除诱因的情况下，病情有可能是可逆的。因此，在将这类有肝硬化失代偿基础的患者归入慢加急性肝衰竭的前提下，可以参照Kamath的分型标准将其归入第二亚型(第一亚型指在发生肝衰竭之前虽有慢性肝病但肝功能代偿良好，第二亚型是在发生肝衰竭之前已经存在肝硬化失代偿)。
三、国内外肝衰竭诊断标准的比较
因为欧美国家由病毒性肝炎引起的肝衰竭较少见，大多数肝衰竭由药物、中毒、酒精、免疫等因素所致，所以欧美国家一般从肝衰竭这一临床症候群的角度去研究和分类这类疾病。但是迄今为止，国际上并没有统一公认的肝衰竭的诊断标准或诊疗指南。一直以来药物(如对乙酰氨基酚)引起的急性肝衰竭在欧美各国最为多见，因此关于急性肝衰竭的分类和诊断标准也一直是欧美肝病专家关注的热点，而关于慢性肝衰竭的诊断标准的报道较少，这里的慢性肝衰竭主要是指各种慢性肝病缓慢进展为失代偿期肝硬化和终末期肝病，这类患者的最主要特点是病变不可逆转，肝移植是唯一有效的治疗措施。慢加急性肝衰竭这一诊断名词出现的时间并不长，但近年来在国际上尤其是亚太地区引起了广泛的重视。如前所述，我国大部分乙型重型肝炎患者可归为急性肝衰竭、亚急性肝衰竭和慢加急性肝衰竭，本节主要对我国和国外的急性肝衰竭和慢加急性肝衰竭诊断标准进行比较。
(一)国外急性肝衰竭的诊断标准与我国的比较
回顾欧美国家有关急性肝衰竭的定义和分类的历史，最早可以追溯到1946年Lucke和Mallory提出的暴发性流行性肝炎。
1970年，美国Trey和Davidson等提出暴发性肝衰竭(fulminanthepatic failure，FHF)的名称，其定义为既往无肝病史，患者在出现首发症状8周内发生肝性脑病。
1986年，英国Gimson等提出以急性肝衰竭取代暴发性肝衰竭，并将起病8~24周患者出现肝性脑病和其他肝衰竭的症状定义为迟发性肝衰竭(late-onsethepatic failure，LOHF)。
1986年，法国学者Bernuau等将急性肝衰竭分为暴发性肝衰竭和亚暴发性肝衰竭：黄疸出现后2周内发生肝性脑病的急性肝衰竭称为暴发性肝衰竭；黄疸出现后2~12周出现肝性脑病者称为亚暴发性肝衰竭。
1993年，O’Grady等根据临床上出现黄疸至发生肝性脑病的间隔时间，将急性肝衰竭分为超急性、急性和亚急性三类。超急性肝衰竭是指黄疸出现后7天以内发生肝性脑病者，急性肝衰竭是指黄疸出现后8~28天发生肝性脑病者，亚急性肝衰竭是指黄疸出现后5~12周发生肝性脑病者。
以上急性肝衰竭的诊断标准虽有不同，但大体是以肝性脑病作为特征性的临床表现来诊断急性肝衰竭的，以出现首发症状或黄疸至出现肝性脑病的间隔时间作为判断各种亚型的依据。而在我国的诊断标准中除了肝性脑病这个要素外，凝血酶原活动度与腹水也是临床诊断的要点，主要是由于我国由HBV感染引起的急性肝衰竭和亚急性肝衰竭发病率明显高于欧美各国，这类患者往往以严重消化道症状和黄疸起病，随着病程进展有可能出现肝性脑病，但也有可能一直未发生肝性脑病而发生其他严重的致死性并发症如肝肾综合征、出血或败血症等。因此我国与欧美各国传统上的急性肝衰竭诊断标准的差异主要还是由疾病分布的地区差异造成的。
1996年国际肝病协会在印度讨论并制订了关于急性肝衰竭和亚急性肝衰竭命名的推荐意见。与会专家指出欧美国家的诊断标准对于印度次大陆和亚洲一些国家较为多见的亚急性肝衰竭并不适用，因此该推荐意见与既往命名分类的显著不同在于将急性肝衰竭和亚急性肝衰竭作为两个独立的实体分开，而并非一个临床综合征的两个亚型。急性肝衰竭是一种潜在可逆的、迅速的、持续的进展型肝功能失代偿(之前无肝病基础)，临床特点为起病4周内发生肝性脑病，可分为两个亚型：超急性(起病10天内发生肝性脑病)和暴发性(起病10~30天发生肝性脑病)。亚急性肝衰竭是之前没有肝病基础的患者发生的进展性的肝功能失代偿，临床特点为急性肝炎起病，在起病5~24周出现腹水和(或)肝性脑病。
但是目前欧美国家应用最广泛的急性肝衰竭诊断标准是2005年由AASLD制订的《急性肝衰竭处理意见》，该处理意见中急性肝衰竭的定义为之前不存在肝硬化的患者出现凝血功能异常，国际标准化比值(INR)≥1.5，有不同程度的意识改变(肝性脑病)，疾病持续时间短于2周。肝豆状核变性患者、垂直传播的HBV感染者或自身免疫性肝炎患者尽管存在肝硬化的可能，但如果被诊断的时间短于2周，也可包括在急性肝衰竭之内。该诊断标准显然与我国现行的急性肝衰竭诊断标准存在较大差异，其涵盖的范围明显扩大，起病时间短于2周相当于包括我国的急性肝衰竭和亚急性肝衰竭。然而与我国诊断标准最显著的差别在于，该处理意见中特别提到垂直传播的HBV感染者尽管存在肝硬化的可能，也被纳入急性肝衰竭的范畴，即非常看重本次发病而将以往的慢性感染过程忽略不计，而在我国和亚太其他地区，这类患者应属于慢加急性肝衰竭。
(二)国外慢加急性肝衰竭诊断标准与我国的比较
2002年，Jalan和Williams提出慢加急性肝衰竭的定义如下：有慢性肝病但肝功能代偿良好的患者在某些急性诱因如败血症、上消化道出血、酒精、药物或肝炎病毒感染的作用下出现肝功能的急性失代偿，该临床综合征的主要特点是2~4周出现肝功能的急剧恶化，出现黄疸、肝性脑病和(或)肝肾综合征，序贯性器官衰竭评估(sequential organ failure assessment)或急性生理学和慢性健康状况评价(acute physiology and chronichealth evaluation Ⅱ，APACHEⅡ)指数显著增高。界定这类患者的主要意义在于与发生于终末期肝硬化的慢性肝衰竭患者相鉴别，因为二者的发病机制和预后有显著不同。研究者们将导致慢性肝病患者急性肝功能恶化的原因分为两大类：一类为直接导致肝损伤的因素如重叠感染、药物反应、摄入肝毒素或过量酒精；另一类为非特异性的肝损伤因素如食管和胃底曲张静脉破裂出血和败血症导致继发性的多器官损伤。Jalan和Williams提出的慢加急性肝衰竭的定义对我国和亚太肝脏研究学会(APASL)后来发表的诊断标准有重要的参考价值，它们的核心精神基本一致，主要特点是更注重由肝衰竭引起的全身多器官功能不全。
APASL是国际上第一个发表关于慢加急性肝衰竭推荐意见共识的学会，2008年APASL提出慢加急性肝衰竭的定义如下：在已知或尚未发现的慢性肝病基础上，因急性病因的作用，患者出现黄疸和(或)凝血功能障碍为最初表现的急性肝脏损害，4周内并发腹水和(或)肝性脑病。黄疸的定义为血清总胆红素≥85μmol/L(5mg/dL)，凝血功能障碍指INR≥1.5或凝血酶原活动度<40%。文中明确指出这里的慢性肝病包括各种病因引起的代偿性肝硬化、慢性肝炎、非酒精性肝病、胆汁淤积性肝病、代谢性肝病，而单纯性脂肪肝排除在外。急性病因包括感染因素、非感染因素及其他未知的肝毒性因素。感染因素包括嗜肝性病毒和非嗜肝性病毒、乙型肝炎(显性或隐性发病)或者丙型肝炎复发、造成肝损伤的其他感染病原体；非感染因素包括酒精(最近四周内正在饮酒)、使用肝毒性药物和中草药、自身免疫性肝炎或肝豆状核变性发作、外科治疗、食管和胃底曲张静脉破裂出血(未达成共识)。该诊断标准与我国现行的《肝衰竭诊治指南(2018年版)》中的标准总体上说是一致的，都提到了黄疸、凝血功能障碍、肝性脑病和腹水这四大要素，但是血清总胆红素的界值放宽到了85μmol/L。与会专家认为这样可以使更多的早期患者进入这个群体，便于评估慢加急性肝衰竭患者的自然病程。而我国的诊断标准主要是为了与《病毒性肝炎防治方案》中的血清总胆红素水平相一致，也定为171.1μmol/L。事实上，许多有肝硬化基础的慢性HBV感染者，由于其肝脏基础较差，某些急性诱因可在短期内迅速导致肝功能失代偿，在血清总胆红素尚未达到正常上限值10倍以上的时候，凝血酶原活动度已经显著降低并已出现许多并发症，将这类患者纳入慢加急性肝衰竭宜早不宜迟，因此APASL的诊断标准更为实用。针对此问题，我国学者Wu等通过分析来自我国13家医院的1322例乙型重型肝炎患者的临床资料发现，当总胆红素(TBil)≥12mg/dL时，INR≤1.5、1.5≤INR<2.0及2.0≤INR<2.5患者的28天病死率分别为6.7%、15.3%和29.9%。故有学者建议，对于慢性乙型肝炎患者，无论是否有肝硬化，只要合并TBil≥12mg/dL及INR≥1.5均应诊断为慢加急性肝衰竭(ACLF)，利用此标准来发现早期肝衰竭患者。通过多因素分析，研究者发现CLIF-SOFA分值、年龄、INR及TBil水平这4个指标联合可更好地预测HBV-ACLF患者的预后，因此提出了简化的CLIF-SOFA评分，即不包含INR及TBil水平的HBV-SOFA评分。该研究团队随后在HBV-SOFA评分的基础上建立了COSSH-ACLF评分，计算公式如下：COSSH-ACLFs=0.741×INR+0.523×HBV-SOFA+0.026×年龄+0.003×TBil(mg/dL)。COSSH-ACLF评分可准确预测HBV-ACLF患者3个月内病死率，且其预测能力明显优于CLIF-C ACLF评分(受试者工作特征曲线下面积：0.828 vs. 0.77)。COSSH-ACLF评分是一种基于大样本、多中心前瞻性临床研究建立的新预测模型，其评估HBV-ACLF患者预后的能力还需大量临床应用来验证。
参考文献
［1］中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝学组，中华医学会肝病学分会重型肝病与人工肝学组.肝衰竭诊治指南(2018年版)［J］.中华临床感染病杂志，2018，11(6)：401-410.
［2］中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝学组，中华医学会肝病学分会重型肝病与人工肝学组.肝衰竭诊治指南(2012年版)［J］.中华临床感染病杂志，2012，5(6)：321-327.
［3］Sarin S K，Kedarisetty C K，Abbas Z，et al.Acute-on-chronic liver failure：consensus recommendations of the Asian Pacific Association for the study of the liver(APASL)2014［J］.Hepatol Int，2014，8(4)：453-471.
［4］European Association for the Study of the Liver.EASL clinical practical guidelines on the management of acute(fulminant)liver failure［J］.J Hepatol，2017，66(5)：1047-1081.
［5］Flamm S L，Yang Y X，Singh S，et al.American Gastroenterological Association Institute guidelines for the diagnosis and management of acute liver failure［J］.Gastroenterology，2017，152(3)：644-647.
［6］中华医学会肝病学分会.肝硬化肝性脑病诊疗指南［J］.中华内科杂志，2018，57(10)：705-718.
［7］Canalese J，Gimson A E，Davis C，et al.Controlled trial of dexamethasone and mannitol for the cerebral oedema of fulminanthepatic failure［J］.Gut，1982，23(7)：625-629.
［8］Mindikoglu A L，Pappas S C.New developments inhepatorenal syndrome［J］.Clin Gastroenterol Hepatol，2018，16(2)：162-177.
［9］Bernal W，Auzinger G，Dhawan A，et al.Acute liver failure［J］.Lancet，2010，376(9736)：190-201.
［10］Silvestre J P，Coelho L M，Póvoa P M.Impact of fulminanthepatic failure in C-reactive protein?［J］.J Crit Care，2010，25(4)：657.e7-12.
［11］Rule J A，Hynan L S，Attar N，et al.Procalcitonin identifies cell injury，not bacterial infection，in acute liver failure［J］.PLoS One，2015，10(9)：e0138566.
［12］Karvellas C J，Cavazos J，Battenhouse H，et al.Effects of antimicrobial prophylaxis and blood stream infections in patients with acute liver failure：a retrospective cohort study［J］.Clin Gastroenterol Hepatol，2014，12(11)：1942-1949.e1.
［13］Bernal W.Lactate is important in determining prognosis in acute liver failure［J］.J Hepatol，2010，53(1)：209-210.
［14］Uojima H，Kinbara T，Hidaka H，et al.Close correlation between urinary sodium excretion and response to tolvaptan in liver cirrhosis patients with ascites［J］.Hepatol Res，2017，47(3)：E14-E21.
［15］Yan L，Xie F，Lu J，et al.The treatment of vasopressin V2-receptor antagonists in cirrhosis patients with ascites：a meta-analysis of randomized controlled trials［J］.BMC Gastroenterol，2015，15：65.
［16］Bernal W，Donaldson N，Wyncoll D，et al.Blood lactate as an early predictor of outcome in paracetamol-induced acute liver failure：a cohort study［J］.Lancet，2002，359(9306)：558-563.
［17］Wu T，Li J，Shao L，et al.Development of diagnostic criteria and a prognostic score forhepatitis B virus-related acute-on-chronic liver failure［J］.Gut，2018，67(12)：2181-2191.
［18］Jalan R，Yurdaydin C，Bajaj J S，et al.Toward an improved definition of acute-on-chronic liver failure［J］.Gastroenterology，2014，147(1)：4-10.
［19］Zhang Q，Li Y，Han T，et al.Comparison of current diagnostic criteria for acute-on-chronic liver failure［J］.PLoS One，2015，10(3)：e0122158.
［20］Arroyo V，Moreau R，Kamath P S，et al.Acute-on-chronic liver failure in cirrhosis［J］.Nat Rev Dis Primers，2016，2：16041.