乙型肝炎肝硬化相关重型肝炎(肝衰竭)的抗病毒治疗
谢青 陈韬
对慢性乙型肝炎(CHB)患者而言，HBV持续复制导致肝病进展，最终可引起肝硬化或肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)。目前乙型肝炎相关肝硬化的治疗原则是综合治疗，包括抗病毒、抗炎保肝和抗肝纤维化，其中抗病毒治疗是关键。自1999年拉米夫定上市以来，人们对CHB及其相关疾病包括肝硬化、肝衰竭的治疗有了新的认识和观念上的转变。大量的循证医学证据提示通过抗病毒治疗，持续抑制病毒的复制，可以减轻肝脏炎症和纤维化，减少或延缓疾病进展，最终提高患者生存率和生活质量。对于CHB抗病毒治疗的管理，国际上已有多个指南，而针对乙型肝炎相关肝硬化的抗病毒治疗，仍是临床上的一个热点和难点。
一、乙型肝炎相关肝硬化抗病毒治疗的目标和治疗终点
中华医学会发布的《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》(简称2019年中国指南)中明确指出，CHB治疗的总体目标是最大限度地长期抑制HBV复制，减轻肝细胞炎症坏死及肝脏纤维组织增生，延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、HCC和其他并发症的发生，改善患者生活质量，延长其生存时间。AASLD指南、EASL指南、APASL指南和中国指南在CHB抗病毒治疗的目标上已达成共识。
对于已进展至肝硬化的患者，无论是代偿期还是失代偿期，抗病毒治疗只能延缓或降低肝功能失代偿和HCC的发生，并不能改变终末期肝硬化的最终结局。2019年中国指南指出，对于代偿期乙型肝炎相关肝硬化患者，治疗目标是延缓和降低肝功能失代偿和肝癌的发生。对于失代偿期乙型肝炎相关肝硬化患者，治疗目标是通过抑制病毒复制，改善肝功能，以延缓或减少对肝移植的需求。
在治疗终点方面，各指南的定义略有不同。2019年中国指南指出，血清HBV DNA阳性的代偿期乙型肝炎相关肝硬化患者和HBsAg阳性失代偿期乙型肝炎相关肝硬化患者，推荐进行长期抗病毒治疗。2018年AASLD指南建议，免疫活动期HBeAg阳性或阴性代偿期乙型肝炎相关肝硬化患者需进行无期限的抗病毒治疗，直至出现高等级的停药证据。成年低水平病毒血症(小于2000 IU/mL)的代偿期乙型肝炎相关肝硬化患者接受抗病毒治疗，以降低失代偿风险，无须参考ALT水平。失代偿期乙型肝炎相关肝硬化患者进行无期限的抗病毒治疗。2008年美国消化协会治疗规范建议长期治疗直至HBV DNA转阴且HBsAg消失。2009年EASL指南中，抗病毒治疗的终点更被进一步细分为“理想终点”“满意终点”和“基本终点”，其中“理想终点”指达到HBsAg清除伴或不伴HBsAg血清学转换。2015年APASL指南建议，代偿期和失代偿期肝硬化患者应长期进行抗病毒治疗。
二、乙型肝炎相关肝硬化的抗病毒治疗
(一)抗病毒治疗适应证
乙型肝炎相关肝硬化患者具有病程长、多为母婴传播、经治患者比例大、准种复杂度高、耐药风险更高等特点，临床上此类患者的治疗决策需综合考虑多种因素，包括长期治疗、能延缓疾病进展、改善组织学、低耐药发生率、安全性好及患者耐受性佳等。
目前对于乙型肝炎相关肝硬化抗病毒治疗指征，各国指南存在分歧，主要在于病毒载量的界值。对于代偿期肝硬化，2015年APASL指南认为HBV DNA载量大于2000 IU/mL伴ALT正常或者HBV DNA阳性伴ALT升高，2018年AASLD指南认为HBV DNA载量大于2000 IU/mL或HBV DNA载量小于2000 IU/mL者(成年低水平病毒血症的代偿期肝硬化患者)应该治疗，而2017年EASL指南认为只要可检出HBV DNA就应该治疗。2019年中国指南认为，不论ALT和HBeAg状态，HBV DNA阳性者均应进行抗病毒治疗。对于失代偿期肝硬化患者，各国指南的建议基本一致：只要HBV DNA可检测出，即使病毒载量很低，也应该进行抗病毒治疗。
(二)乙型肝炎相关肝硬化抗病毒治疗药物的选择和推荐
目前抗HBV药物包括干扰素和核苷(酸)类似物两大类。其中，失代偿期肝硬化是干扰素的禁忌证。即便是代偿期肝硬化，因有导致肝功能失代偿的风险，干扰素的使用也应十分慎重，在临床应用过程中需通过密切监测、剂量调整、注射间隔时间延长、辅助用药改善不良反应等措施来使患者安全完成用药疗程。相比之下，核苷(酸)类似物因抗病毒作用强、使用方便、安全性高、耐受性好而被各大指南推荐为乙型肝炎相关肝硬化的首选治疗药物。
目前已应用于临床的抗HBV核苷(酸)类似物有5种，国内已上市的有6种，为拉米夫定(LAM)、替比夫定(LdT)、阿德福韦酯(ADV)、替诺福韦酯(TDF)、替诺福韦艾拉酚胺(TAF)和恩替卡韦(ETV)。不同的核苷(酸)类似物疗效及安全性各不相同。肝硬化患者由于疾病已进展至终末期，治疗上应尽可能选择强效、快速地直接抑制病毒复制的药物。在2019年中国指南中，代偿期乙型肝炎相关肝硬化患者，推荐采用ETV、TDF或TAF进行治疗。失代偿期乙型肝炎相关肝硬化患者，推荐采用ETV 或TDF治疗，若必要可以应用TAF治疗。在2018年AASLD指南中，成年低水平病毒血症肝硬化患者，免疫活动期HBeAg阳性或阴性代偿期乙型肝炎相关肝硬化患者，ETV、TDF或TAF为首选抗病毒药物。失代偿期肝硬化患者，推荐应用ETV或TDF，由于缺乏TAF在失代偿期肝硬化患者中应用的相关研究，因此限制推荐TAF在此类人群中应用。然而，对于合并肾功能不全和(或)骨骼损害的患者，推荐ETV或TAF治疗；在2017年EASL指南中，推荐代偿期或失代偿期肝硬化患者选择强效和低耐药的核苷(酸)类似物，如ETV、TDF或TAF；2015年APASL指南中，推荐TDF为代偿期和失代偿期肝硬化患者的首选药物。
(三)各种抗病毒药物治疗乙型肝炎相关肝硬化的疗效
1.拉米夫定(LAM)
中国台湾地区的REVEAL研究发现，肝硬化的累积发生率与持续高病毒载量呈正相关。具有里程碑意义的4006研究奠定了抗病毒治疗在CHB治疗中的地位，也改变了全世界尤其是中国医师对CHB及乙型肝炎相关肝硬化治疗的理念，推动了抗病毒治疗在慢性乙型肝炎和乙型肝炎相关肝硬化治疗中的发展。这是一项大规模、多中心、随机、双盲、安慰剂对照前瞻性研究，目的是观察LAM在早期乙型肝炎相关肝硬化患者中的长期疗效。该研究中，3年随访结果显示LAM组患者有3.9%(17/436)发生HCC，而安慰剂组中这一比例为7.4%(16/215)(p=0.047)，同时发现3年LAM治疗使HCC发生风险降低了51%，使进展期纤维化/肝硬化患者疾病进展的风险降低55％。该研究首次证实了LAM抗病毒治疗可延缓疾病进展、降低HCC发生率。笔者对上海交通大学医学院附属瑞金医院感染科和上海市公共卫生临床中心4006研究中39例患者的10年随访结果进行总结分析后发现，LAM长期治疗可获得明显的组织学改善，并显著延缓疾病进展。所有患者入选时Ishak纤维化评分均不低于4，当10年随访结束时，有16例患者接受第二次肝组织学检查，其中12例(75%)达到组织学改善，3例(18.8%)肝纤维化完全逆转(Ishak纤维化评分为0)。在这3例患者中有1例曾出现LAM病毒学突破后加用了ADV进行挽救治疗。在完成10年随访的27例患者中，有11%(3/27)实现HBsAg消失，7%(2/27)实现HBsAg血清学转换，所有患者HBV DNA均小于103copies/mL。23例在入组时HBeAg阳性，随访结束时，83%(19/23)HBeAg消失，39%(9/23)实现HBeAg血清学转换。疗程中11例(40.7%)发生病毒学突破或检测到LAM相关变异，其中5例加用ADV，5例换用ADV，1例换用ETV，结果显示，发生LAM耐药后接受挽救治疗的患者依然能获得较好的临床益处。此类肝硬化患者，在接受长期抗病毒治疗过程中，出现耐药后进行挽救治疗仍可使大部分患者重新获得病毒学应答，改善肝内炎症和纤维化。但是如果避免或预防耐药的发生，持续保持病毒学应答，是否可以对肝脏组织学改善带来更大的获益，仍需更多循证医学证据支持。除了4006研究以外，在失代偿期肝硬化患者的研究中LAM也被证实耐受良好，可有效稳定或改善肝功能、延缓肝病进展、降低肝移植的需求率。在美国进行的一项多中心前瞻性研究中，75例失代偿期乙型肝炎相关肝硬化非肝移植等待患者接受了LAM体恤性治疗。所有75例患者基线时HBsAg阳性，其中62%HBeAg阳性，64% HBV DNA阳性。在治疗前HBV DNA阳性的患者中，69%的患者在6个月时达到HBV DNA转阴。90%的患者ALT水平改善，55%的患者6个月时ALT复常，伴血清总胆红素(TBil)和血清白蛋白(ALB)水平改善。末次随访时平均Child评分从10分降至8分，31%(23/75)的患者改善不少于2分，57%(43/75)无改善(<2分)，12%(9/75)恶化(≥2分)。研究中，18%的患者在平均13.1个月的治疗后发生了病毒学突破。但末次随访时，有病毒学突破的患者ALT、TBil、ALB水平与无病毒学突破的患者相似。研究结果证实，LAM治疗可使失代偿期乙型肝炎相关肝硬化非移植等待患者的肝病病情显著改善。
对乙型肝炎相关肝硬化患者的研究显示，LAM治疗后的临床改善需要3～6个月的时间，而且即便是出现临床改善的患者，都有可能发生HCC，因此，此类患者仍需要尽早治疗，并加强HCC发生的监测。
LAM治疗代偿期或失代偿期乙型肝炎相关肝硬化取得良好的疗效和安全性，但是LAM在长期治疗过程中耐药问题仍不可忽视，尤其是这类人群患病时间长，肝脏代偿能力弱，出现耐药不及时处理常会导致病情恶化甚至导致死亡。一项关于初治代偿期慢性乙型肝炎代偿期肝硬化患者的前瞻性、多中心研究显示，在3年随访期间，LAM联合ADV治疗与ETV单药治疗相比，发生病毒学突破患者比例更高(HR为2.83，95% CI为1.37~5.86；p<0.01)，且HBV DNA检测不到的患者比例更低(84.6% vs.94.3%，p>0.05)。LAM在临床使用过程中病毒耐药变异的比例逐年增高，第1年、第2年、第3年、第4年分别达到14%、38%、49%、66%。发生病毒耐药变异后部分患者会出现病情加重，少数患者甚至发生肝功能失代偿。因此特别强调在代偿期或失代偿期乙型肝炎相关肝硬化患者使用LAM治疗时，注重患者依从性，密切监测随访，根据血清HBV DNA应答情况及时调整治疗方案，对一些失代偿期患者或高病毒载量者可以酌情考虑初始联合ADV，不可随意停药。
2.阿德福韦酯(ADV)
已有数据显示，约有30% 的核苷(酸)类似物初治患者对ADV治疗无应答，表现为治疗6个月时HBV DNA水平下降不明显。目前各大指南已不推荐ADV单药作为优选来治疗核苷(酸)类似物初治患者尤其是高病毒载量者，ADV更多地被推荐与LAM合用于有/无LAM耐药史的核苷(酸)类似物经治/初治患者。在一项针对LAM耐药患者的研究中，共有128例肝硬化失代偿期患者及196例肝移植后乙型肝炎复发的患者加用ADV治疗，结果显示HBV DNA水平下降103～104 copies/mL。治疗48周时，81%的移植前患者及34%的移植后患者达到了HBV DNA转阴，76%和49%的患者达到了ALT复常，1年生存率移植前患者为84%，移植后患者为93%。此外，最新的数据显示，LAM耐药患者换用ADV，发生ADV耐药的风险要明显高于加用ADV的患者。
3.替比夫定(LdT)
替比夫定全球Ⅲ期临床试验是迄今为止最大的一项有关LdT治疗CHB患者的国际多中心临床试验，目的在于比较LAM和LdT在治疗CHB患者上的安全性和疗效。研究共有921例HBeAg阳性及446例HBeAg阴性的CHB患者入组，随机接受LAM或LdT治疗，疗程长达104周，其中25%的患者来自中国。结果表明，治疗52周时，HBeAg阳性患者HBV DNA转阴率在LdT组与LAM组分别为56%和39%(p＜0.01)；而在HBeAg阴性患者则分别为82%和57%(p＜0.01)。除HBeAg清除/血清学转换率方面外，治疗2年LdT组在总体疗效和耐药发生率方面均优于LAM组。在对基线因素进行校正后分析发现，HBeAg阳性患者基线HBV DNA载量小于109copies/mL及ALT≥2×ULN，或HBeAg阴性患者基线HBV DNA载量小于107copies/mL，以及治疗24周时HBV DNA转阴是LdT治疗2年疗效的最佳预测因素。
在LdT治疗代偿期乙型肝炎相关肝硬化患者中，长期治疗患者在病毒学、生化和临床方面均显示出良好的获益。国内有学者曾进行LdT治疗乙型肝炎相关肝硬化患者48周的研究。在该研究中，40例乙型肝炎相关肝硬化患者分别接受了LdT 600mg/d或LAM 100mg/d的治疗。结果显示，LdT组在24周、48周时均有92.5%(37/40)的患者HBV DNA转阴，24周、48周时分别有30.0%(6/20)及35.0%(7/20)的患者达到了HBeAg血清学转换。治疗48周时ALT、AST明显下降，白蛋白、总胆红素、凝血酶原活动度(PTA)及Child-Pugh评分等指标均有所改善(p<0.05)。该研究提示，LdT能快速有效抑制乙型肝炎相关肝硬化患者的病毒复制，使HBV DNA水平下降，同时可以改善肝功能。一项研究中治疗前后分别检测透明质酸(HA)、人层粘连蛋白(LN)、人Ⅳ型胶原(Ⅳ-C)和人N末端Ⅲ型前胶原肽(PC-Ⅲ)4项血清纤维化相关指标。结果表明，LdT治疗12周后病毒抑制和生化反应良好，在108周的治疗过程中保持了较高的病毒学和生化控制率。四项纤维化相关指标，尤其是HA和LN均有不同程度的下调。在另一项LdT与LAM治疗失代偿期乙型肝炎相关肝硬化的随机双盲试验中，116例患者分别随机接受了104周的治疗，治疗后HBV DNA载量小于300 copies/mL的患者在LdT组和LAM组中的比例分别为49%和40%，而两组的生存率分别达 87% 和79%。
然而，鉴于LdT较高的耐药发生率，中国指南、APASL指南、AASLD指南和EASL指南中并不推荐LdT作为一线单药治疗。一项研究纳入130例代偿期乙型肝炎相关肝硬化患者，分别给予LdT与ETV治疗。结果表明，与ETV治疗相比，LdT治疗后的耐药率更高(16.9% vs.1.5%，p=0.0006)。与基线相比，LdT组的平均肌酐水平下降(0.81mg/dL vs.0.94mg/dL，p=0.000)。LdT组和ETV组的肾小球滤过率(eGFR)中位数在2年时分别为22.3和-3.3(p=0.000)。轻度肾病患者(eGFR<90mL/(min·1.73m2))中，LdT组eGFR中位数增加28.0mL/(min·1.73m2)，ETV组下降4.3mL/(min·1.73m2)(p<0.001)。因此，在代偿期乙型肝炎相关肝硬化患者中，LdT治疗对保护肾功能更有效，但耐药率更高。另一项研究纳入88例代偿期慢性乙型肝炎相关肝硬化患者，同时匹配一个用ETV治疗的对照组进行比较。结果显示，LdT组治疗2年后 65.8%谷丙转氨酶正常，HBeAg血清转换率为39.8%，HBV DNA检测阴性率为71.6%，且病毒耐药率为23.9%。与ETV组比较，HBV DNA检测阴性率和病毒耐药率有显著性增高(p均小于0.001)。
4.恩替卡韦(ETV)
ETV是目前临床应用较广泛的抗病毒治疗药物之一，其抗病毒疗效强且耐药性低。一项来自中国台湾地区的纳入758例失代偿期慢性乙型肝炎相关肝硬化患者(HBV DNA≥ 2000 IU/mL)的研究结果表明，与非抗病毒治疗组相比，ETV组1年、1～2年和2～3年死亡率的风险比分别为1.22(95%CI为1.05~1.43，p=0.010)、1.02(95%CI为0.86~1.20，p=0.866)和0.59(95%CI为0.38~0.90，p=0.016)。这项研究提示，高病毒载量导致患者预后较差，但长期使用ETV可以降低这些患者的长期死亡率。有关LAM与ETV的Meta分析显示，失代偿期肝硬化患者中，LAM与ETV相比，改善肝功能、凝血功能及预后效果相当(ALT，AIB，TBil，PTA和CTP评分)，但ETV较LAM的耐药发生率更低(RR=0.1，95%CI为0.04~0.24，p≤0.00001)。对失代偿期乙型肝炎相关肝硬化患者而言，ETV的抗病毒疗效明显优于ADV。在2011年APASL会议上，一项最新的ETV和ADV治疗失代偿期慢性乙型肝炎相关肝硬化患者的Ⅲ期临床试验(048研究)被报道。该研究中所有患者均为失代偿期乙型肝炎相关肝硬化，经过96周的治疗后ETV组(n=100)中37% 的患者Child评分改善不低于2，MELD评分较基线平均下降4.3，显示了良好的疗效和安全性。另一项研究纳入360例代偿期慢性乙型肝炎相关肝硬化患者接受LAM和ADV联合治疗1年以上。180例患者继续采用联合治疗作为对照组，180例患者改用ETV单药治疗作为实验组。研究周期为3年。结果显示，第2年和第3年，实验组的HBV DNA水平明显低于对照组(p值分别为0.009和0.006)。实验组和对照组的累积基因突变率分别为3.49%和8.88%(p=0.044)。研究结论建议，接受LAM和ADV联合治疗的患者应立即转为ETV单药治疗。改用ETV单药治疗可降低代偿期慢性乙型肝炎相关肝硬化患者HBV DNA水平，降低基因突变率。
有关抗病毒治疗对肝脏组织学的影响，一项纳入42例慢性乙型肝炎患者的研究(19例患者接受ETV治疗，23例采用LAM治疗)，平均随访时间为39个月和42个月。结果显示，接受ETV治疗患者的Knodell坏死炎症评分中位值从11分降至0分，接受LAM治疗患者的Knodell坏死炎症评分中位值从9分降至3分(p=0.0002和p＜0.0001)。接受ETV治疗的患者坏死性炎症的改善比LAM治疗组明显(p=0.0003)。但两组间纤维化程度的改善无显著性差异。
上述研究表明，ETV耐药发生率低，降低HBV DNA效果强，且改善肝脏炎症效果显著。ETV作为一种强效、低耐药的口服抗病毒药物，已被多个指南推荐作为慢性乙型肝炎的一线治疗药物。
5.替诺福韦酯(TDF)
作为一种强效、低耐药的口服抗病毒药物，TDF已被国内及多个国际指南推荐用于慢性乙型肝炎的一线治疗。韩国的一项多中心研究，共纳入174例接受300mg/d TDF治疗的慢性乙型肝炎相关肝硬化患者。其中失代偿期肝硬化组57例，代偿期肝硬化组117例。失代偿期肝硬化组1年完全病毒学应答(CVR)和乙型肝炎e抗原(HBeAg)血清学转换率分别为70.2%和14.2%。两组1年时HBeAg血清学转换率/丢失率和ALT正常化率相似。TDF治疗也能有效降低两组的HBV DNA水平。在国际多中心随机、双盲、对照临床试验中，TDF或ADV治疗HBeAg阳性CHB患者48周时HBV DNA载量小于400 copies/mL者分别为76%和13%，ALT复常率分别为68%和54%；HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者治疗48周时，HBV DNA载量小于400 copies/mL者分别为93%和63%。该研究结果显示，TDF抑制HBV的作用优于ADV，且未发现与TDF有关的耐药突变。持续应用TDF治疗3年时，72%的HBeAg阳性患者和87%的 HBeAg阴性患者血清HBV DNA载量小于400 copies/mL，亦未发现耐药变异。
在一项Ⅱ期双盲临床研究中，112例失代偿期乙型肝炎相关肝硬化患者接受了TDF(n=45)、FTC/TDF(固定剂量的联合治疗；n=45)或ETV(n=22)的治疗。该研究以安全性为治疗终点，定义如下：不能耐受(不良事件导致永久终止治疗)及确证的血清肌酐较基线上升不小于0.5mg/dL或血磷下降至小于2mg/dL。病毒学应答不佳(如8周或24周时HBV DNA载量不小于400 copies/mL)的患者被判定为治疗失败，接受开放性FTC/TDF治疗。48周中期分析的结果显示，各组不能耐受发生率分别为TDF组6.7%，FTC/TDF组4.4%，及ETV组9.1%(p=0.622)，肾功能损害的发生率分别为8.9%，6.7%与4.5%(p=1.000)。6例患者死亡，6例患者接受肝移植，无1例患者与研究药物有关，无1例患者出现乙型肝炎复发。不良事件与实验室异常的发生率、肝病及并发症的严重程度相关，无意外的安全性事件发生。研究中48周时达到HBV DNA载量小于400 copies/mL(69 IU/mL)的患者比例分别是70.5%(TDF)、87.8%(FTC/TDF)及72.7%(ETV)；ALT复常率分别为57%(TDF)、76%(FTC/TDF)与55%(ETV)。HBeAg清除/血清学转换率分别为21%/21%(TDF)，27%/13%(FTC/TDF)与0/0(ETV)。3组Child评分与MELD评分均有改善。该研究证实，在失代偿期乙型肝炎相关肝硬化患者中所有3种治疗方案均耐受良好，伴随病毒学、生物化学与临床指标的改善。
一项有关TDF与ETV的Meta分析表明，在肝硬化患者中，TDF与ETV患者ALT正常水平在3个月(RR=1.43，95%CI为1.06~1.94，p<0.017)和6个月(RR=0.89，95%CI为0.81~0.97，p<0.017)有显著性差异，未检出HBV DNA仅在3个月(RR=1.59，95%CI为1.04~2.42，p<0.017)有显著性差异，但6个月无显著性差异。TDF和ETV在eGFR水平(RR=1.601，95%CI为1.035~2.478，p=0.0034)和低磷血症发生率(RR=4.008，95%CI为1.485~10.820，p=0.006)上有显著性差异。因此，TDF治疗3个月的效果优于ETV，但在6个月的治疗期间，TDF对病毒的抑制和肝功能的改善可能并不优于ETV。TDF和ETV均可影响肾功能，但TDF治疗的患者更易发生肾损害和低磷血症。
6.富马酸丙酚替诺福韦片(TAF)
TAF是一种最近几年新上市的药物，其作为一线药物被广泛应用于临床治疗慢性乙型肝炎。现有研究证实其治疗慢性乙型肝炎患者的效果及安全性良好。在两项国际试验中，治疗96周时，接受TAF和TDF治疗的慢性乙型肝炎患者的病毒抑制率相似(HBeAg阳性和阴性：分别为73%和75%；90%和91%，p>0.05)。接受TAF治疗的患者髋关节(平均变化率－0.33% vs.－2.51%，p<0.001)和腰椎(平均变化百分比－0.75% vs.－2.57%，p<0.001)骨密度下降幅度明显小于接受TDF治疗的患者，以及Cockcroft-Gault法估计的肾小球滤过率显著较小的中位数变化(－1.2mg/dL vs.－4.8mg/dL；p<0.001)。因此，在慢性乙型肝炎患者中，TAF对于肾和骨的持续改善优于TDF治疗。一项来自美国和亚洲13个中心的研究，共纳入834例既往接受TDF治疗的慢性乙型肝炎患者(≥12个月)，后改用TAF治疗至96周。病毒抑制率(p<0.001)和ALT正常化率(p=0.003)在转换后显著增加，完全应答率(p=0.004)呈上升趋势，而eGFR趋势(p>0.44)或平均eGFR(p>0.83，根据年龄、性别、基线eGFR和糖尿病进行调整，高血压或肝硬化)保持稳定。另一项研究纳入211例接受ETV治疗的慢性乙型肝炎患者，部分患者治疗过程中换用TAF。治疗24周后，TAF组CVR和ALT正常化率分别为62.7%和47.6%，分别高于ETV组的9.3%和10.5%(16.4，95%CI为6.6~40.0，p<0.01)。亚组分析表明，无论性别、年龄、CHB家族史、HBV DNA、HBeAg和肝硬化的状况如何，转为TAF都有利于CVR。两种治疗方法均耐受性好，肾安全性好。
尽管TAF被各大指南推荐应用于代偿期肝硬化患者的抗病毒治疗，有关TAF在肝硬化患者中应用的报道相对较少。在代偿期肝硬化患者中，也有相关应用尝试。一例75岁女性患者，经过多年的ADV和LAM治疗，且伴有TDF诱导的Fanconi综合征，ETV耐药株和3级慢性肾病。给予TAF作为同情性使用，可迅速抑制病毒复制到无法检测的水平，而不会恶化肾功能或出现副作用。在失代偿期肝硬化患者中，尚未见相关报道。
(四)乙型肝炎相关肝硬化抗病毒治疗的优化治疗和耐药处理
1.优化治疗
4006研究的10年随访数据提示，LAM长期(长达10年)抗病毒治疗可延缓疾病进展，甚至逆转组织学改变，并获得持续病毒学应答。尽管耐药后的挽救处理可使一部分患者重新获得病毒学应答，但在耐药过程中的处理不当或不及时常会导致病情加重甚至抵消原有的临床获益。因此，对于乙型肝炎相关肝硬化长期抗病毒治疗过程中如何克服和预防耐药的发生，使抗病毒带来的临床获益(包括组织学改善和阻止及延缓疾病进展)最大化仍是临床医师急需考虑的一个问题。
优化治疗是指根据患者的基线特点选择适当的药物，并通过对治疗中患者的应答，尤其对早期病毒学应答欠佳者，及时调整治疗方案，以达到更佳的长期疗效。优化治疗是当前乙型肝炎抗病毒治疗研究中的热点，也是重要的治疗策略和预防耐药发生的重要措施，甚至有专家认为，所有的抗病毒药物都需要优化治疗。
优化治疗的内容主要包括根据基线特征优化和根据治疗早期应答优化。大量研究已经证实，基线参数如低病毒载量、高血清ALT水平、肝活检高炎症活动度评分及治疗早期病毒学应答与抗病毒治疗的远期疗效密切相关。早在2007年Keeffe的“路线图概念”中，即已推荐根据治疗24周时的病毒学应答优化治疗方案。
联合治疗是优化治疗的重要组成部分。联合治疗包括初始联合、治疗过程中的联合(应答不佳或耐药)、经治复发后再治的联合。国外指南对联合治疗已有一定阐述，2017年EASL指南中提到，治疗依从性良好、HBV复制抑制不完全的患者应用ETV或TDF/TAF长期治疗期间，HBV DNA水平不再下降，或可考虑联合两种药物治疗；2018年AASLD指南中推荐应用某种核苷(酸)类似物治疗期间，持续低水平病毒血症患者发生病毒学突破时，可以考虑联合应用抗病毒药物。
既往LAM+ADV是临床上被使用和研究得最多的联合治疗方案，目前已积累了一定的循证医学证据，但大部分来自单中心、小样本、非随机对照试验，尚需多中心、大样本、随机研究以进一步评估联合治疗尤其是初始联合治疗对乙型肝炎相关肝硬化患者的临床获益。
Lampertico等对HBeAg阴性乙型肝炎相关肝硬化患者5年病毒学应答的研究显示，联合治疗(LAM+ADV)节点前移可提高患者的病毒学应答率，降低失代偿发生率。在2008年AASLD会议上Carey 等报道，与ETV和TDF单药治疗相比，LAM和ADV联合治疗12个月时的病毒学疗效与TDF单药治疗组相似(分别是73%和80%)，而HBeAg血清学转换率则高于TDF、ETV单药治疗组(分别是21%、8%、7%，p=0.06)。我国杨益大等的研究提示，对于肝硬化患者，LAM和ADV初始联合治疗效果比LAM单药治疗效果更为显著。潘红英等对LAM和ADV初始联合与各单药治疗肝硬化患者的疗效进行比较发现，联合治疗效果优于LAM或ADV单药治疗，且安全性良好。
目前尚缺乏TDF联合ETV在肝硬化患者中的研究数据。一项前瞻性、多中心研究中，以耐多药慢性乙型肝炎(MDR-CHB)患者为研究对象，定义为可检测血清HBV DNA(≥60 IU/mL)，用ETV 1.0mg和TDF 300mg联合治疗48周。共有64例符合条件的患者。基线检查时，HBV DNA中位值为4.24(范围2.11~6.73)lg IU/mL。到第4、12、24和48周，分别有15/64(23.4%)、36/64(56.3%)、43/64(67.2%)和55/64(85.9%)的患者达到HBV DNA<60 IU/mL。从基线检查到4周和48周，HBV DNA的平均减少量分别为1.23lg IU/mL和2.38lg IU/mL。尽管有5例患者出现病毒学突破，但均为一过性，未检测到对TDF的耐药突变或新突变。因此，对于难治的MDR-CHB患者，在接受多种抗病毒药物治疗的48周内，ETV+TDF联合治疗可获得很高的病毒抑制率。
近年来，一些新型的抗病毒药物也逐渐走入人们的视野。Truvada是一种恩曲他滨(emtricitabine，FTC)和替诺福韦固定剂量的复合制剂，被FDA批准用于抗HIV治疗。FTC与LAM结构相似，耐药性亦与LAM相近。在2005年报道的一项双盲平行对照研究中，25mg、100mg或200mg的FTC被用于治疗CHB患者。48周后，所有患者均转入开放性200mg FTC继续治疗48周。结果显示：FTC具有剂量依赖性的抗病毒作用。2年治疗结束后，53%的患者血清HBV DNA载量小于等于4700 copies/mL，33%的患者发生了血清学转换，85%的患者ALT复常，耐受性良好。在接受200mg的FTC治疗2年的患者中，18%出现了耐药，研究证实200mg的FTC可用于CHB的抗病毒治疗。(https://www.daowen.com)
2.长期核苷(酸)类似物治疗过程中的耐药处理
核苷(酸)类似物长期治疗过程中耐药是一个不可避免的问题。对于已进展至肝硬化的患者，由于肝脏储备功能明显受损，一旦发生耐药，可导致肝炎复发、肝病加重，甚至有生命危险。目前的观点认为，耐药的发生是HBV、宿主和药物压力等相互作用的结果。对初治患者选用强效、高基因屏障药物，治疗中评估病毒学应答，应答不佳者早期联合用药，或对低基因屏障药物采用初始联合，均能有效降低治疗中耐药发生的风险。
尽管联合治疗已被证实能有效降低耐药发生率，但临床上仍有40%～50%的CHB患者正接受核苷(酸)类似物治疗，即便是应用最强效的抗病毒药物，也难以避免应答不佳或耐药的发生。循证医学证据表明，核苷(酸)类似物发生耐药时应避免单药序贯治疗，以防筛选出对多种核苷(酸)类似物耐药的突变株。目前，国内外对于耐药挽救治疗已达成共识。若发生LAM和LdT耐药，推荐换用TDF或TAF；而发生ADV耐药，之前未使用LAM或者LdT者，换用ETV、TDF或TAF，若对LAM/LdT同时耐药，推荐换用TDF或TAF治疗；对ETV耐药者，换用TDF或TAF治疗；对ETV和ADV耐药者，推荐ETV联合TDF/TAF治疗。在耐药患者耐药挽救性联合治疗的时机方面，在发生病毒学突破或基因耐药时加药优于出现生物化学突破或临床耐药时加药。
三、乙型肝炎相关肝硬化核苷(酸)类似物的不良反应及处理
核苷(酸)类似物总体安全性和耐受性良好，少见严重不良反应如肾功能不全、肌炎、横纹肌溶解、乳酸酸中毒等。抗病毒药物的不良反应主要与其线粒体毒性有关，不同的核苷(酸)类似物可导致不同部位的线粒体损伤。ADV和TDF具有潜在肾毒性，可引起肾小管病变，大剂量时尤其明显。有研究显示，ADV连续治疗4～5年的代偿期肝硬化患者中有3%，等待肝移植的患者中有6%，接受肝移植的患者中有47%，以及肝移植后39～99周的患者中有21%发生了肾毒性。后三类患者肾毒性的高发到底是与肝硬化失代偿的进展(如发生肝肾综合征)或与同时合用其他肾毒性药物有关，还是与ADV直接相关，目前尚不明确。对于肾功能不全的患者，单用或合用核苷(酸)类似物的疗效和安全性目前尚不明确，推荐减少剂量或延长给药间隔。其他如预防性磷酸补充治疗，以降低肾毒性发生的研究，也非常必要。
动物实验中，大剂量ETV长期使用被证实可诱发实体瘤。但在各大临床试验中，目前尚未发现ETV相关的肿瘤发生率高于其他抗病毒药物。ETV长期治疗(5年)中未发现其线粒体毒性及其他严重不良反应发生率增高，但有关于使用免疫抑制剂后HBV再激活的患者ETV治疗后发生致死性乳酸酸中毒的报道。另外，近年来高MELD评分(＞20分)肝硬化患者中有服用ETV后出现乳酸酸中毒，甚至致死的病例报道，尽管例数较少但仍需引起临床医师重视，并积累更多研究进一步考证。
LdT可能导致肌病和周围神经系统疾病，在LdT联合PEG-IFN-α-2a治疗过程中有可能发生中、重度周围神经系统病变，因此严禁与PEG-IFN-α-2a联用。GLOBE研究中LdT组的不良事件发生率和LAM组相似，但接受LdT治疗的患者3～4级肌酸激酶增高的发生率要明显高于LAM组(分别是12.9% 和4.1%)，尽管其中大多是无症状的，但仍有2例患者因LdT引起了有症状性肌病而不得不终止治疗。对于失代偿期肝硬化患者，LdT的疗效和安全性有待进一步明确。
TAF作为新的抗病毒治疗药物，现有研究证实其治疗慢性乙型肝炎患者的效果及安全性良好，特别是对肾脏及骨骼的保护作用。在两项国际试验中，共随访96周。接受TAF治疗的患者髋关节(平均变化率-0.33% vs. -2.51%，p<0.001)和腰椎(平均变化百分比-0.75% vs.-2.57%，p<0.001)骨密度下降幅度明显小于接受TDF治疗的患者，以及Cockcroft-Gault法估计的肾小球滤过率显著较小的中位数变化(-1.2mg/dL vs. -4.8mg/dL，p<0.001)。因此，在慢性乙型肝炎患者中，TAF对肾和骨的持续改善优于TDF治疗。中国《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》明确指出，治疗前仔细询问相关病史，以降低风险。对治疗中出现血肌酐、肌酸激酶或乳酸脱氢酶水平明显升高，并伴相应临床表现如全身情况变差、肌痛、肌无力、骨痛等症状的患者，应密切观察。一旦确诊为肾功能不全、肌炎、横纹肌溶解、乳酸酸中毒等，应及时停药或改用其他药物，同时给予积极的相应治疗干预。
四、总结与展望
核苷(酸)类似物治疗是延缓或逆转乙型肝炎相关肝硬化进展的重要手段。对肝硬化患者而言，抗病毒治疗是一个长期的过程，治疗前充分评估患者的基本情况，治疗过程中严密监测治疗应答及不良反应，根据患者应答情况优化治疗，是临床医师制订治疗决策的首要考虑因素。近年来有关LAM、ETV、LdT及TDF治疗肝硬化方面的研究有了较大进展(图11-4)，但TAF对于肝硬化患者的疗效和安全性，还需要更强有力的循证医学证据支持。笔者预测，在未来的数年中，随着国内外联合治疗研究的火热开展，乙型肝炎相关肝硬化抗病毒治疗领域将会有更多新的发现(表11-9)。
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