抗病毒治疗的基本原则和技术方法
宁琴 马科
慢性乙型肝炎(慢乙肝，CHB)是一种进展性疾病，其发展是乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)与宿主的免疫应答相互作用的结果。宿主的免疫系统为清除肝细胞里的病毒，通过溶细胞和非溶细胞机制清除HBV，从而导致肝细胞的坏死、凋亡和肝脏炎症；肝脏持续不断发生炎症就会逐渐进展为肝硬化、肝衰竭，甚或演变为肝癌。在这个过程中，HBV的病毒量和复制水平起关键作用。因此，对于慢性乙型肝炎的治疗，降低血清病毒水平最为关键。
一、慢性乙型肝炎抗病毒治疗的目标
现有的抗病毒药物不能清除肝细胞内的闭合环状DNA(covalently closed circular DNA，cccDNA)，因而慢性乙型肝炎抗病毒治疗的关键是持续地抑制病毒，减轻或防止肝细胞损伤和疾病进展。治疗的根本目标是清除或永久性抑制HBV，从而减低病毒的致病性和感染性，减轻或抑制肝脏的坏死性炎症。临床治疗的短期目标是保持HBV DNA持续抑制，ALT水平正常和阻断失代偿期肝硬化的发生(最初的应答)，在治疗期间和治疗后减轻肝脏的坏死性炎症和纤维化。治疗的长期和最终目标是阻止肝功能失代偿，减轻或阻止疾病进展至肝硬化或HCC，延长患者生存期(持续应答)。目前国内外肝病学专家对慢性乙型肝炎的抗病毒治疗目标已经达成共识：最大限度地长期持续抑制或清除HBV，减轻肝细胞炎症坏死及其所致的肝纤维化，延缓疾病进展，减少肝硬化、原发性肝细胞癌及其并发症的发生，从而改善患者生活质量及延长患者存活时间。在治疗过程中，对于部分适合的患者应尽可能追求慢性乙型肝炎的临床治愈，即停止治疗后持续的病毒学应答、HBsAg消失，并伴有ALT复常和肝脏组织病变改善。
治疗终点：①理想的终点：HBeAg阳性与HBeAg阴性患者，停药后获得持久的HBsAg消失，可伴或不伴HBsAg血清学转换。②满意的终点：HBeAg阳性患者，停药后获得持续的病毒学应答，ALT复常，并伴有HBeAg血清学转换；HBeAg阴性患者，停药后获得持续的病毒学应答和ALT复常。③基本的终点：如无法获得停药后持续应答，抗病毒治疗期间长期维持病毒学应答(HBV DNA检测不到)。
二、目前国内外已批准上市的抗HBV药物
目前国内外已批准上市的抗HBV药物见图11-1。
图11-1目前已批准上市的抗病毒药物
三、目前已发表的国内外指南对慢性乙型肝炎的处理策略
(一)目前已发表的国内外慢性乙型肝炎防治指南
目前已发表的国内外慢性乙型肝炎防治指南如表11-1所示。
表11-1目前的慢性乙型肝炎防治指南
(二)指南对HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者抗病毒治疗的推荐意见
指南对HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者抗病毒治疗的推荐意见如表11-2所示。
表11-2指南对HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者抗病毒治疗的推荐意见
(三)指南对HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者抗病毒治疗的推荐意见
指南对HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者抗病毒治疗的推荐意见如表11-3所示。
表11-3指南对HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者抗病毒治疗的推荐意见
(四)指南对乙型肝炎肝硬化患者抗病毒治疗的推荐意见
指南对乙型肝炎肝硬化患者抗病毒治疗的推荐意见如表11-4所示。
表11-4指南对乙型肝炎肝硬化患者抗病毒治疗的推荐意见
(五)指南对慢性乙型肝炎初始抗病毒治疗的药物选择推荐意见
指南对慢性乙型肝炎初始抗病毒治疗的药物选择推荐意见如表11-5所示。
表11-5指南对慢性乙型肝炎初始抗病毒治疗的药物选择推荐意见
(六)指南对慢性乙型肝炎抗病毒治疗疗程的推荐意见
指南对慢性乙型肝炎抗病毒治疗疗程的推荐意见如表11-6所示。
表11-6指南对慢性乙型肝炎抗病毒治疗疗程的推荐意见
(七)指南对慢性乙型肝炎病毒感染者的治疗和随访流程图
中国慢乙肝指南2019的抗病毒治疗和随访流程如图11-2所示。
图11-2慢性乙型肝炎病毒感染者的抗病毒治疗和随访流程图
a.HBV相关失代偿肝硬化NAs治疗期间随访：每3个月一次，复查血常规、肝脏生化和肾功能、血氨、HBV DNA定量、AFP/PIVKA、腹部超声；每12个月增强CT/MRI。
b.ALT>ULN的其他原因：其他病原体感染、药物/毒物、酒精、脂肪、自身免疫紊乱、肝脏淤血和血管性疾病、遗传代谢性肝损伤、全身性系统性疾病等。
c.NAs：ETV、TDF、TAF。
d.HBV相关的肝外表现：血管炎、皮肤紫癜、结节性多动脉炎、关节痛、周围神经病变、肾小球肾炎等。
e.随访项目：乙肝五项、HBV DNA定量、肝脏生化、AFP/PIVKA、腹部超声、肝脏弹性。
f.随访项目：肝脏生化、HBV DNA定量、AFP/PIVKA、腹部超声、肝脏弹性。
g.ULN：正常上限值。
(八)NAs耐药挽救治疗
NAs耐药挽救治疗的推荐意见如表11-7所示。
表11-7NAs耐药挽救治疗的推荐意见
四、慢性乙型肝炎临床治愈(功能性治愈)
作为慢性乙型肝炎抗病毒治疗理想的终点，临床治愈即完成有限疗程治疗后，血清HBsAg和HBV DNA持续检测不到、HBeAg转阴、伴或不伴HBsAg血清学转换，残留cccDNA可持续存在，肝脏生物化学和组织病理学改善，终末期肝病发生率显著降低。慢性乙型肝炎临床治愈可以通过恢复宿主固有和适应性免疫应答从而持久控制HBsAg的产生而实现。NAs和PEG-IFN对固有和适应性免疫影响不同，且NAs强效抑制病毒复制可协助PEG-IFN的免疫调节作用，为两类药物合理联用提供了理论依据。
联合治疗药物选择包括DAAs(如强效NAs，ETV和TDF等)和免疫调节剂(如PEG-IFN)。对于接受NAs治疗后HBV DNA检测不到，尤其是HBeAg转阴且HBsAg定量水平低(小于3000 IU/mL或更低)的患者，“加用”或“换用”PEG-IFN的序贯联合治疗策略可以提高患者临床治愈率。“换用”策略可能出现病毒学复发，应注意随访和监测。整合基于HBsAg动态变化的基线特征指导治疗(BGT)和应答指导治疗(RGT)策略的路线图可用于指导DAAs(如强效NAs)序贯联合免疫调节剂(如PEG-IFN)的治疗决策(图11-3)。DAAs(如强效NAs)序贯联合免疫调节剂(如PEG-IFN)治疗，基线低HBsAg定量水平(<1500 IU/mL)且HBeAg转阴，或治疗早期(12或24周)HBsAg<200 IU/mL或HBsAg下降>1lg IU/mL可预测最有可能获得HBsAg转阴的患者。治疗24周时HBsAg≥200 IU/mL的患者获得HBsAg转阴的可能性小，应考虑停用PEG-IFN，或选用其他治疗药物(如NAs)。
图11-3DAAs(如ETV/TDF)序贯联合免疫调节剂(如PEG-IFN)治疗过程中基于HBsAg动态变化的慢性乙型肝炎临床治愈路线图
长期随访，联合免疫调节剂(如PEG-IFN)治疗之前，需评估包括HBsAg定量水平、HBV DNA、HBeAg、血常规、生化学指标、肝脏超声及瞬时弹性成像、甲状腺功能、精神状态、自身免疫抗体、眼底检查等重要基线指标用以指导治疗决策、预测治疗效果等。治疗期间仍需定期监测上述指标以评估治疗的安全性和有效性。即使获得HBsAg转阴，仍需长期监测HBV再激活、HCC以及其他肝脏事件。建议治疗结束后第一年每3个月随访一次，第二年每6个月随访一次，此后若HBsAg持续阴性，可延长至每年随访一次。若出现复发，综合评估后可考虑再治疗。
五、特殊人群的抗病毒治疗
《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》中就各种慢性乙型肝炎特殊人群的治疗提出了切实可行的建议。
(一)应答不佳患者
1.CHB患者
采用ETV、TDF或TAF治疗48周，若HBV DNA＞2×103 IU/mL，排除依从性和检测误差后，可调整NAs治疗方案(采用ETV者换用TDF或TAF，采用TDF或TAF者换用ETV，或两种药物联合使用)。也可以联合PEG-IFN-α治疗。
2.乙型肝炎肝硬化患者
采用ETV、TDF或TAF治疗24周，若HBV DNA＞2×103 IU/mL，排除依从性和检测误差后，建议调整NAs治疗方案(采用ETV者可改用TDF或TAF，采用TDF或TAF者可改用ETV)，或两种药物联合使用(ETV联用TDF或TAF)。
(二)应用化学治疗和免疫抑制剂治疗的患者
慢性HBV感染者接受肿瘤化学治疗或免疫抑制剂治疗有可能导致HBV再激活，重者可导致肝衰竭甚至死亡。20%～50%的HBsAg阳性、抗HBc阳性肿瘤患者，8％～18％的HBsAg阴性、抗HBc阳性肿瘤患者，在抗肿瘤治疗后发生HBV再激活。预防性抗病毒治疗可以明显降低HBV再激活的发生率。建议选用强效低耐药的ETV、TDF或TAF治疗。
所有接受化学治疗或免疫抑制剂治疗的患者，起始治疗前应常规筛查HBsAg、抗HBc。
HBsAg阳性者应尽早在开始使用免疫抑制剂及化学治疗药物之前(通常为1周)或最迟与之同时应用NAs进行抗病毒治疗。(https://www.daowen.com)
HBsAg阴性、抗HBc阳性患者，若HBV DNA阳性，也需要进行预防性抗病毒治疗；如果HBV DNA阴性，可每1～3个月监测ALT水平、HBV DNA和HBsAg，一旦HBV DNA 或HBsAg转为阳性，应立即启动抗病毒治疗。
HBsAg阴性、抗HBc阳性者，若使用B细胞单克隆抗体或进行造血干细胞移植，HBV 再激活风险高，建议预防性使用抗病毒药物治疗。
应用化学治疗和免疫抑制剂的CHB或肝硬化患者，NAs抗病毒的疗程、随访监测和停药原则与普通CHB或肝硬化患者相同。处于免疫耐受和免疫控制状态的慢性HBV 感染患者，或HBsAg阴性、抗HBc阳性、需要采用NAs预防治疗的患者，在化学治疗和免疫抑制剂治疗结束后，应继续ETV、TDF或TAF治疗6～12个月。对于应用B淋巴细胞单克隆抗体或进行造血干细胞移植患者，在免疫抑制治疗结束至少18个月后方可考虑停用NAs。NAs停用后可能会出现HBV复发，甚至病情恶化，应随访12个月，其间每1～3个月监测HBV DNA。
(三)妊娠相关情况处理
育龄期及准备妊娠女性均应筛查HBsAg，HBsAg阳性者需要检测HBV DNA。对于有抗病毒治疗适应证患者，可在妊娠前应用PEG-IFN-α治疗，以期在妊娠前6个月完成治疗。在治疗期间应采取可靠的避孕措施。若不适合应用PEG-IFN-α治疗或治疗失败，可采用TDF抗病毒治疗。对于妊娠期间首次诊断CHB的患者，其治疗适应证同普通CHB患者，可使用TDF抗病毒治疗。妊娠前或妊娠期间开始服用抗病毒药物的CHB孕产妇，产后应继续抗病毒治疗，并根据病毒学应答情况，决定是继续原治疗方案，还是换用其他NAs或PEG-IFN-α继续治疗。
抗病毒治疗期间意外妊娠的患者，若正在服用TDF，建议继续妊娠；若正在服用ETV，可不终止妊娠，建议更换为TDF继续治疗；若正在接受IFN-α治疗，建议向孕妇和孕妇家属充分告知风险，由他们决定是否继续妊娠，若决定继续妊娠则要换用TDF治疗。
血清HBV DNA高水平是母婴传播的高危因素，妊娠中后期如果HBV DNA定量大于2×105 IU/mL，建议与患者充分沟通，在其知情同意的基础上，于妊娠第24～28周开始抗病毒治疗，应用TDF或LdT。应用TDF时，母乳喂养不是禁忌证。
免疫耐受期口服NAs的孕妇，可于产后即刻或服用1～3个月后停药。停药后17.2%～62%的患者可能发生肝炎活动，且多发生在24周内，应加强产后监测。可于产后4～6周复查肝生物化学指标及HBV DNA，如肝生物化学指标正常，则每3个月复查1次至产后6个月，如果乙型肝炎活动，建议行抗病毒治疗。
男性患者抗病毒治疗相关生育问题：应用IFN-α治疗的男性患者，在停药后6个月方可考虑生育；应用NAs抗病毒治疗的男性患者，目前尚无证据表明NAs治疗对精子有不良影响，可在与医师充分沟通的前提下考虑生育。
(四)儿童患者
儿童HBV感染者如果处于免疫耐受期，暂不考虑抗病毒治疗。对于慢性肝炎或肝硬化患儿，应及时抗病毒治疗。儿童CHB患者抗病毒治疗可明显抑制HBV DNA复制，增加ALT复常率及HBeAg转换率。但需考虑长期治疗的安全性及耐药性问题。
1岁及以上儿童可考虑普通IFN-α治疗，2岁及以上儿童可选用ETV或TDF治疗，5岁及以上儿童可选用PEG-IFN-α-2a，12岁及以上儿童可选用TAF治疗。
普通IFN-α用于儿童患者的推荐剂量为每周3次，每次300万～600万U/m2体表面积，最大剂量不超过1000万U/m2体表面积，推荐疗程为24～48周；PEG-IFN-α-2a每次剂量为180μg/1.73m2体表面积，疗程为48周。ETV、TDF或TAF剂量参照美国FDA、WHO推荐意见和相关药物说明书(表11-8)。
表11-8儿童使用NAs的推荐剂量
对于普通IFN-α或PEG-IFN-α-2a治疗未实现HBeAg转换或HBeAg阴性的CHB患儿及肝硬化患儿，可应用NAs治疗。
(五)肾功能损伤患者
慢性肾脏病患者、肾功能不全或接受肾脏替代治疗的患者，推荐ETV或TAF作为一线抗HBV治疗药物，或可根据患者情况选用LdT进行抗病毒治疗，用药剂量应根据肌酐清除率进行调整。不建议应用ADV或TDF。对于存在肾脏损伤高风险的CHB患者，应用任何NAs抗病毒过程中均需监测肾功能变化。已应用ADV或TDF的患者发生肾脏、骨骼疾病或存在高风险时，建议改用ETV或TAF。
(六)HBV和HCV合并感染患者
HCV和HBV合并感染者应用DAAs治疗HCV时，若HBsAg阳性，需给予NAs治疗以预防HBV再激活，DAAs治疗结束12周后，可考虑停止NAs治疗；HBsAg阴性、抗HBc阳性者应用DAAs期间，需密切监测HBV DNA和HBsAg定量，如转阳，建议应用NAs治疗。
(七)HBV和HIV合并感染患者
HBV和HIV合并感染者，建议选择对HIV和HBV均有效的抗病毒药物组合。不论CD4+T淋巴细胞水平如何，只要无抗HIV暂缓治疗的指征，均建议尽早启动抗反转录病毒治疗(anti-retroviral therapy，ART)。HIV和HBV合并感染者应同时治疗2种病毒感染，包括2种抗HBV活性的药物，高效抗反转录病毒治疗(highly active anti-retroviral therapy，HAART)方案NAs选择推荐TDF或TAF+LAM或恩曲他滨(emtricitabine，FTC)(其中TDF+FTC及TAF+FTC有合剂剂型)。治疗过程中需对HBV相关指标，如HBV DNA、肝生物化学指标、肝脏影像学指标等进行监测。对于HIV和HBV合并感染者，不建议选择仅含有1种对HBV有活性的NAs(TDF、LAM、ETV、LdT、ADV)的方案治疗乙型肝炎，以避免诱导HIV对NAs耐药性的产生。
(八)HBV相关肝衰竭患者
HBV相关急性、亚急性、慢加急性和慢性肝衰竭患者的病死率高，若HBsAg阳性，建议应用抗病毒治疗。HBV相关急性、亚急性、慢加急性和慢性肝衰竭患者，若HBsAg阳性，建议应用ETV、TDF或TAF抗病毒治疗。
(九)HBV相关肝细胞癌患者
HBV相关肝细胞癌患者，若HBsAg阳性，建议应用ETV、TDF或TAF进行抗病毒治疗。
HBV DNA阳性的肝细胞癌患者接受抗HBV治疗可减少肝细胞癌术后的复发，提高总体生存率。抗病毒药物应选择快速、强效的NAs(ETV、TDF或TAF)。无禁忌证患者也可应用IFN-α。HBsAg阳性而HBV DNA阴性的肝细胞癌患者接受肝脏切除、肝动脉化学治疗栓塞术、放射治疗或全身化学治疗时，都可能出现HBV再激活，建议使用ETV、TDF或TAF进行抗病毒治疗。
(十)肝移植患者
因HBV相关感染进行肝移植患者，若HBsAg阳性，建议在肝移植前开始应用ETV、TDF或TAF进行抗病毒治疗。
如移植前HBV DNA定量阴性，则意味着再感染风险低，可在术前尽早使用强效低耐药的NAs，即ETV、TDF或TAF，预防HBV再激活，术中、术后无须加用HBIG。如移植前HBV DNA阳性，则意味着再感染风险高，术前尽早使用强效低耐药的NAs以降低HBV DNA水平，术中无肝期应静脉注射HBIG，术后除了长期应用NAs，还应联合应用低剂量HBIG 0.5～1.0年。近年来，有研究发现在应用ETV治疗的患者中缩短HBIG疗程仍然有效。如果患者已经应用了其他NAs药物，需密切监测HBV DNA水平，警惕耐药，及时调整方案。此外也有肝移植术后接种乙型肝炎疫苗预防复发的报道，但其临床应用尚有争议。
六、慢性乙型肝炎合并脂肪肝患者
一项以人群(149172人)为基础的队列研究，研究了其中8006例无饮酒或无非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)史的成人CHB患者。NAFLD发生率为每年63.89‰。与正常体重者相比，超重和肥胖的CHB患者患NAFLD的风险增加(超重调整的危险比HR为3.10，95％CI为2.29~4.18；肥胖HR为8.52，95％CI为5.93~12.25)。NAFLD的发生与并发2型糖尿病(DM)相关(HR为1.88；95％CI为1.15~3.08)。但是，没有发现病毒因素与NAFLD发生率之间的关联。因此，代谢因素在中国CHB患者存在NAFLD中起着重要作用。但是，病毒复制因素与NAFLD不相关。有些研究持相反观点，即HBV感染会增加NAFLD的发病率。HBx可能成为NAFLD的危险因素，HBx可以在体外增加脂质滴的形成，这是NAFLD形成的关键指标，表明HBx可以作为NAFLD的诱导剂。HBx可通过HBx/脂肪酸结合蛋白1/肝细胞核因子3-β(HNF3β)、CCAAT增强子结合蛋白α和过氧化物酶体增殖物激活受体α激活肝脏脂肪酸结合蛋白1启动子。此外，HBx可以直接与肝X受体(LXR)α相互作用，以上调固醇调节元素结合蛋白1(SREBP1)的水平促进脂肪生成，从而引起脂肪肝。还有研究证实HBx可能通过增加线粒体ROS水平促进脂质滴的形成，而添加ROS清除剂则抑制了脂质滴的形成。除了HBx/LXR/SREBP1轴外，HBx/线粒体ROS/c-Jun N端激酶轴也可以促进SREBP1支持脂质滴形成。
关于脂肪肝对CHB患者抗病毒治疗效果的影响，一项研究评估了NAFLD对CHB患者利用替诺福韦和恩替卡韦治疗的病毒动力学和病毒学应答的影响。多因素分析显示NAFLD患者的血清高密度脂蛋白(HDL)水平和血清HBV DNA水平较低。但NAFLD对恩替卡韦和替诺福韦治疗的病毒学应答没有影响。但本研究的局限在于样本量较小，145例CHB患者中合并NAFLD的患者为76例(52.4%)，需要进一步的研究来阐明HBV对肝脂肪变性的影响，以及脂肪肝对CHB患者抗病毒疗效的影响。
七、慢性乙型肝炎重症化与抗病毒治疗
既往在慢性乙型肝炎重症化时并不重视抗HBV治疗。其理由是，免疫病理损伤是慢性乙型肝炎重症化患者病情发展的关键，HBV在重症化发病过程中只起启动作用。HBV在乙型肝炎重症化发病中的机制没有引起学者们足够的重视。
随着对慢性乙型肝炎重症化致病机制的深入研究，越来越多的学者意识到，HBV在机体内持续复制而诱发亢进的免疫应答是重症化的主要因素。当HBV导致机体超敏反应时，大量的免疫复合物产生并激活免疫网络，通过以下几种机制导致肝细胞大量损伤：①Th1细胞激活后释放白细胞介素-2(IL-2)，介导细胞毒性T淋巴细胞(CTL)、巨噬细胞、自然杀伤细胞(NK细胞)和淋巴因子及活性杀伤细胞的细胞毒效应；②巨噬细胞由HBV和内毒素激活，释放多种细胞因子，主要是肿瘤坏死因子(TNF-α)，直接损伤肝细胞，也可通过微循环障碍引起肝细胞继发性损害；③病毒感染的肝细胞表面Fas配体(FasL)表达增强，与CTL表达的Fas结合，诱导细胞凋亡。抗病毒治疗可迅速抑制HBV复制，减少肝细胞间的相互传播，同时减少肝细胞膜上的靶抗原表达，降低CTL对感染肝细胞的攻击，从而减轻肝细胞的损伤坏死。在疾病早期进行抗病毒治疗是中止剧烈细胞免疫和体液免疫的首要而关键的环节，主张对存在HBV复制的重型肝炎进行抗病毒治疗。有学者认为慢性乙型肝炎重症化中病毒载量是一个衡量病情的重要指标，虽然与肝损伤无直接关系，但HBeAg和HBV DNA转阴是病情得以控制的一个重要因素，对于提高重型肝炎的治愈率有积极意义。因此，在疾病早期有效的抗病毒治疗能减低机体的病毒载量，抑制已受感染的肝细胞产生病毒的能力，减少坏死后新生的肝细胞被病毒感染的机会，减轻肝脏炎症，有利于肝功能恢复。抗病毒治疗已成为目前治疗慢性乙型肝炎重症化的一种行之有效的治疗手段。
在重型肝炎进展阶段，抗病毒治疗是加重还是缓解机体的免疫应答，曾经有所争论。但最近研究趋于一致，抗病毒治疗能够延缓病情进展，提高近期生存率。
在早期的多数研究中，拉米夫定用于乙型肝炎重症化的患者并与安慰剂对照，并不能有效改善肝功能和生存率。但一项研究显示，基线总胆红素低于342mmol/L(20mg/dL)的患者使用拉米夫定抗病毒治疗可改善生存率。Wong等在2009年的一篇综述中认为，在慢性乙型肝炎重症化的过程中抗病毒治疗对近期生存率无明显影响，但可防止病情进一步恶化。早期患者免疫反应强，病毒载量高，炎症反应强，肝脏免疫损伤仍在进行，其病毒载量可影响病情进展和预后，HBV DNA阳性者由于肝细胞表面仍存在较多病毒抗原，继续激活免疫损伤，故预后相对较差。中晚期患者免疫反应经自身调节后已减弱，故HBV DNA对病情进展及预后的影响已明显减弱，远小于其他因素。因此，慢性乙型重型肝炎早期HBV DNA是影响预后的重要因素之一，抗病毒治疗的必要性较大；而在乙型重型肝炎中期、晚期，HBV DNA对预后的影响不大，但作为以后预防复发的指标仍有一定意义。此外，虽然拉米夫定可使患者获得持续的病毒学应答，但长期应用可能出现病毒耐药及病毒学突破，这也是降低疗效的因素之一。
近期多数研究认为，乙型重型肝炎早期HBV DNA阳性患者抗病毒治疗可延缓疾病进展，改善近期生存率。国内，林炳亮等观察了ETV治疗120例HBV相关慢加急性肝衰竭患者的疗效，结果显示ETV可明显提高HBV相关慢加急性肝衰竭患者的生存率。胡瑾华等观察了拉米夫定、恩替卡韦治疗HBV相关慢加急性肝衰竭(HBV-ACLF)患者的疗效，并与未行抗病毒治疗患者对比。治疗1个月时3组生存率相近，但拉米夫定治疗组、恩替卡韦治疗组临床好转率显著高于基础治疗组；治疗随访6个月拉米夫定治疗组及恩替卡韦治疗组累积生存率分别为65.8％、60.1％，显著高于基础治疗组42％(p<0.05)。治疗前HBV DNA>107 IU/L的患者接受抗病毒治疗组累积生存率高于基础治疗组，治疗前MELD评分>30的患者累积生存率低于MELD评分≤30的患者，但MELD评分>30的患者对抗病毒治疗的反应性更好。该研究同时显示恩替卡韦与拉米夫定对HBV-ACLF疗效差异无显著性。国外，Tillmann等总结了用拉米夫定治疗14例乙型肝炎重症化患者的效果，提示使用拉米夫定患者的总体无移植生存率可达78.2%，未用拉米夫定患者的总体无移植生存率只有45.7%。Garg等研究发现替诺福韦治疗HBV相关慢加急性肝衰竭患者可显著降低HBV DNA载量，提高患者CTP和MELD积分，并降低病死率。治疗2周后HBV DNA载量下降超过2lg copies/mL是预后较好的预测指标。
参考文献
［1］Sarin S K，Kumar M，Lau G K，et al.Asian-Pacific clinical practice guidelines on the management ofhepatitis B：a 2015 update［J］.Hepatol Int，2016，10(1)：1-98.
［2］European Association for the Study of the Liver.EASL 2017 clinical practice guidelines on the management ofhepatitis B virus infection European Association for the Study of the Liver［J］.J Hepatol，2017，67(2)：370-398.
［3］Terrault N A，Lok A S F，McMahon B J，et al.Update on prevention，diagnosis，and treatment of chronichepatitis B：AASLD 2018hepatitis B guidance［J］.Hepatology，2018，67(4)：1560-1599.
［4］中华医学会感染病学分会，中华医学会肝病学分会.慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)［J］.中华传染病杂志，2019，37(12)：711-736.
［5］Ning Q，Wu D，Wang G Q，et al.Roadmap to functional cure of chronichepatitis B：an expert consensus［J］.J Viral Hepat，2019，26(10)：1146-1155.
［6］Breitenstein S，Dimitroulis D，Petrowsky H，et al.Systematic review and meta-analysis of interferon after curative treatment ofhepatocellular carcinoma in patients with viralhepatitis［J］.Br J Surg，2009，96(9)：975-981.
［7］Nagamatsu H，Itano S，Nagaoka S，et al.Prophylactic lamivudine administration prevents exacerbation of liver damage in HBe antigen positive patients withhepatocellular carcinoma undergoing transhepatic arterial infusion chemotherapy［J］.Am J Gastroenterol，2004，99(12)：2369-2375.
［8］Seehofer D，Rayes N，Naumann U，et al.Preoperative antiviral treatment and postoperative prophylaxis in HBV-DNA positive patients undergoing liver transplantation［J］.Transplantation，2001，72(8)：1381-1385.
［9］Terrault N，Roche B，Samuel D.Management of thehepatitis B virus in the liver transplantation setting：a European and an American perspective［J］.Liver Transpl，2005，11(7)：716-732.
［10］Roque-Afonso A M，Feray C，Samuel D，et al.Antibodies tohepatitis B surface antigen prevent viral reactivation in recipients of liver grafts from anti-HBC positive donors［J］.Gut，2002，50(1)：95-99.
［11］Jonas M M，Mizerski J，Badia I B，et al.Clinical trial of lamivudine in children with chronichepatitis B［J］.N Engl J Med，2002，346(22)：1706-1713.
［12］Loomba R，Rowley A，Wesley R，et al.Systematic review：the effect of preventive lamivudine onhepatitis B reactivation during chemotherapy［J］.Ann Intern Med，2008，148(7)：519-528.
［13］Deutsch M，Dourakis S，Manesis E K，et al.Thyroid abnormalities in chronic viralhepatitis and their relationship to interferon alfa therapy［J］.Hepatology，1997，26(1)：206-210.
［14］Lok A S，Zoulim F，Locarnini S，et al.Antiviral drug-resistant HBV：standardization of nomenclature and assays and recommendations for management［J］.Hepatology，2007，46(1)：254-265.
［15］Keeffe E B，Dieterich D T，Pawlotsky J M，et al.Chronichepatitis B：preventing，detecting，and managing viral resistance［J］.Clin Gastroenterol Hepatol，2008，6(3)：268-274.
［16］Keeffe E B，Zeuzem S，Koff R S，et al.Report of an international workshop：roadmap for management of patients receiving oral therapy for chronichepatitis B［J］.Clin Gastroenterol Hepatol，2007，5(8)：890-897.
［17］Zhu L，Jiang J，Zhai X，et al.Hepatitis B virus infection and risk of non-alcoholic fatty liver disease：a population-based cohort study［J］.Liver Int,2019，39(1)：70-80.
［18］Lok A S，McMahon B J.Chronichepatitis B［J］.Hepatology，2007，45(2)：507-539.
［19］Lampertico P，Viganò M，Manenti E，et al.Adefovir rapidly suppresseshepatitis B in HBeAg-negative patients developing genotypic resistance to lamivudine［J］.Hepatology，2005，42(6)：1414-1419.
［20］Guicciardi M E，Gores G J.Apoptosis：a mechanism of acute and chronic liver injury［J］.Gut，2005，54(7)：1024-1033.
［21］Villeneuve J P，Condreay L D，Willems B，et al.Lamivudine treatment for decompensated cirrhosis resulting from chronichepatitis B［J］.Hepatology，2000，31(1)：207-210.
［22］Tsang S W，Chan H L，Leung N W，et al.Lamivudine treatment for fulminanthepatic failure due to acute exacerbation of chronichepatitis B infection［J］.Aliment Pharmacol Ther，2001，15(11)：1737-1744.
［23］Chan H L，Tsang S W，Hui Y，et al.The role of lamivudine and predictors of mortality in severe flare-up of chronichepatitis B with jaundice［J］.J Viral Hepat，2002，9(6)：424-428.
［24］Chien R N，Lin C H，Liaw Y F.The effect of lamivudine therapy inhepatic decompensation during acute exacerbation of chronichepatitis B［J］.J Hepatol，2003，38(3)：322-327.
［25］林炳亮，谢冬英.张晓红，等.恩替卡韦治疗慢加急性乙型肝炎肝衰竭的疗效和预测因素研究［J］.中华临床感染病杂志，2011，4(1)：21-24.
［26］胡瑾华，王慧芬，何为平，等.核苷类似物治疗早中期HBV-ACLF患者随机对照临床研究［J］.中华实验和临床病毒学杂志，2010，24(3)：205-208.
［27］Tillmann H L，Zachou K，Dalekos G N.Management of severe acute to fulminanthepatitis B：to treat or not to treat or when to treat?［J］.Liver Int,2012，32(4)：544-553.
［28］Garg H，Sarin S K，Kumar M，et al.Tenofovir improves the outcome in patients with spontaneous reactivation ofhepatitis B presenting as acute-on-chronic liver failure［J］.Hepatology，2011，53(3)：774-780.