乙型肝炎相关特殊人群的抗病毒治疗
龚作炯王鲁文
一、乙型肝炎相关肝细胞癌患者的抗病毒治疗
据统计，全世界肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)发病率已超过62.6万人/年，居恶性肿瘤的第5位；死亡率接近60万人/年，位居肿瘤相关死亡原因的第3位。目前，我国HCC发病人数约占全球总发病人数的55%，在肿瘤相关死亡原因中排位仅次于肺癌，占第2位。HCC的发生与较多危险因素有关，HBV感染者血清高病毒载量(HBV DNA载量大于104 copies/mL)是HCC的独立危险因素。慢性HBV感染与HCC发病之间的关系不仅非常显著，而且有高度的特异性，在HBV携带者中未见其他类型肿瘤发病率增加。当前HCC的治疗是以手术为主的综合治疗，且研究发现，通过抗病毒治疗有效地抑制HBV的复制，能够降低HCC的发生率和HCC切除术后复发的概率。
(一)HBV感染与HCC发生的关系
1.流行病学研究
目前大量研究表明HBV DNA高载量是HCC发生的独立危险因素。Chen等报道了我国江苏海门一项为期10年的前瞻性队列研究，1992—1993年在海门34个区、镇建立了包括83794名居民的稳定队列，入组时年龄为25～64岁，检测HBsAg，随访10年，选择其中9个区、镇中基线HBsAg阳性患者，测定HBV DNA，并按HBV DNA阴性(＜103copies/mL)、低HBV DNA载量(103～105 copies/mL)和高HBV DNA载量(>105 copies/mL)分为三组。评价HBV DNA载量与慢性乙型肝炎及HCC间的相关性，HCC经超声波检查表现为大于2cm的结节和甲胎蛋白(AFP)＞400μg/L确定。共有3464人在入组时HBsAg阳性，2354例具有足够的基线血清标本或随访资料，2354例患者中448例死亡，231例死于HCC，85例死于终末期肝病。结果表明，随着病毒载量的增加，HCC和慢性肝病死亡的相对危险度有显著增加的趋势，高病毒载量组与其他两组相比差异具有统计学意义。HCC病死率分析显示，低病毒载量组与HBV DNA阴性组相比，HCC相对危险度为1.8(95%CI为0.5～5.8)，而高病毒载量组与HBV DNA阴性组相比，HCC相对危险度则为9.9(95%CI为3.2～31.0)。
Chen等进行的一项REVEAL研究，探讨了HBV DNA水平与HCC发生之间的危险关系。前瞻性队列研究纳入3653例患者(年龄30～65岁)，HBsAg均为阳性且抗-HCV均为阴性，随访期间观察HCC发生的情况。按不同HBV DNA水平分组，随访13年，HCC累积发生率在HBV DNA阴性组、低于104 copies/mL组、104～<105 copies/mL组、105～<106 copies/mL组、大于等于106 copies/mL组分别为1.3%、1.37%、3.57%、12.17%、14.89%。除去性别、年龄、吸烟、饮酒、HBeAg状态、血清ALT水平和肝硬化等因素的影响，HBV DNA水平与HCC发生率有显著相关性(p＜0.001)。这种剂量依赖关系在HBeAg阴性和血清ALT水平正常的患者中尤为显著。在随访过程中，持续HBV DNA水平增高的患者发生HCC的危险度最高。因此得出结论，HBV DNA载量大于104 copies/mL是发生HCC的高危因素，而且不依赖于HBeAg状态、血清ALT水平和肝硬化等因素。
上述研究表明，在肝癌相关性方面，HBV DNA载量或许比ALT更有显著性。目前各国乙型肝炎防治指南均认为，慢性乙型肝炎的根本治疗目标是永久性抑制或清除HBV，从而降低病毒的致病性和感染性，减轻或抑制肝脏的坏死性炎症。临床治疗的近期目标是保持HBV DNA持续抑制，ALT正常和阻断失代偿期肝硬化的发生(初始应答)，在治疗期间和治疗后减轻肝脏的坏死性炎症和纤维化(持续应答)。治疗的长期目标和最终目标是阻止肝功能失代偿，减轻或阻止慢性乙型肝炎进展至肝硬化或HCC，延长生存期(持久应答)。因此，理想的乙型肝炎治疗药物应该能够持续、有效地降低慢性乙型肝炎患者的HBV DNA载量，从而抑制疾病进展，降低HCC的发生率。
2.分子生物学机制的研究
大量研究结果证实，在肝细胞癌变阶段，包括HBV在内的各种病因学因素及功能因子参与HCC的形成过程。
Liu等认为相关HCC的形成包含宿主细胞与HBV两个方面因素，对最终的病理结果独立或协同发挥作用。目前，HBV与肿瘤形成相关的不同模型已经出现。大量研究证明，HBV可以通过直接和间接的作用诱导HCC的发生。早期认为，HBV对肝细胞造成慢性损伤，引起持续坏死性炎症并激活肝细胞再生，加快了肝细胞的换代，结果加速了肝细胞基因潜在的恶性变异，导致其向肿瘤细胞转化及克隆增殖，最终形成肿瘤。
病毒基因与宿主基因的整合并非病毒复制所必需的，但却使病毒基因组得以保存。几乎所有HBV相关的HCC均包含HBV的整合基因。HBV DNA整合入宿主肝细胞染色体发生在病毒感染的早期，整合现象普遍存在于HBV感染后的HCC组织样本中，由于参与整合的是病毒基因片段，结构不完整，故不能作为复制模板。对于整合与细胞癌变的关系，有学者提出这样的假设：病毒基因片段激活了第一个宿主细胞基因，可称其为始发基因。在该基因的影响下，一些后续基因参与进来，并在细胞恶变过程中发挥重要作用。此外，HBV DNA整合对宿主细胞的影响还包括使细胞基因片段缺失、染色体重排、基因组DNA拷贝数变化、部分染色体杂合性缺失等，HBV整合对宿主细胞中保护染色体完整的相关机制形成了破坏。
病毒基因产物的致癌作用，在HBV转录激活中起主要作用的是X蛋白。X蛋白在细胞周期、细胞内信号转导及DNA修复方面均表现出活性。首先，有报道指出，HBx蛋白可激活磷脂酰肌醇-3(phosphatidylinositol-3)激酶和AKT信号转导通路，进而协同Ras基因对人初级纤维母细胞的转化产生影响，这种协同作用也可对Ras介导凋亡的作用产生负面影响。其次，多数研究者认为HBx蛋白阻碍P53基因介导的凋亡作用是钙蛋白引发细胞癌变的主要原因。再次，在HBx蛋白的各种作用中，反式激活物作用被认为是参与诱发肝癌的关键因素，原因在于该作用广泛存在于细胞复制、炎症反应、免疫反应相关的众多信号转导通路及基因活动中。最后，HBx蛋白还可黏附于与中心粒形成所需的相关蛋白上，进而在肝细胞有丝分裂过程中影响纺锤体的形成。
另有研究指出，HCC组织中存在多种信号转导通路下调的情况，包括Wnt/β-catenin信号通路、转化生长因子β(TGF-β)信号通路、Ras/MAPK信号通路、PI3K-PKB/Akt信号通路、JAK/STAT信号通路、蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)信号通路。此外，纤维介素蛋白2(fibrinogen-like protein 2，fgl2)、HGF、IGFs等凝血相关因子、生长因子及血管再生相关基因表达状况的改变可能也参与了HCC发生和发展过程。
(1)Wnt/β-catenin信号通路：Wnt信号通路对多种细胞功能均有调节作用，其中β-连环蛋白(β-catenin)是起关键性作用的信号分子。在P53缺失的情况下，HBx蛋白通过抑制GSK-3β激酶活性稳定β-连环蛋白表达，促进肝癌的发生；HBx蛋白可以通过Wnt-5a通路来调控肝细胞基因表达，促进肝癌的发生。
(2)TGF-β信号通路：其在HCC发生和发展过程中的作用相对复杂。它可持续诱导炎症并通过促进细胞外基质沉淀来加速肝纤维化进程。持续性的TGF-β表达上调可以促进肿瘤的生长。TGF-β还被认为在肿瘤发展过程中具有双重作用：在肿瘤形成阶段，有促进肿瘤细胞侵犯、转移的作用，而在肝脏损害阶段抑制肿瘤生长。通过使用TGF-β受体Ⅰ激酶抑制剂，可阻断TGF-β信号转导通路，进而发挥抗肿瘤作用。
(3)Ras/MAPK信号通路：Ras/MAPK信号通路是由外界多种信号激活受体后引发的胞内级联式瀑布信号反应，涉及多种连接子、核苷酸交换因子、小GTP结合蛋白。HBx蛋白可以通过激活Ras/MAPK信号级联反应激活NF-κB、AP-1，增加胞内TATA结合蛋白合成，诱导RNA多聚酶Ⅱ依赖的基因转录，降低细胞周期调控，诱导中心体高度扩增和有丝分裂畸变，使肝细胞在染色体水平发生改变，促进肝癌的发生。
(4)PI3K-PKB/Akt信号通路：该通路与病毒慢性感染的形成及细胞转化有关，是病毒感染中涉及的一条重要的信号通路。HBx蛋白通过激活该信号通路诱导基质金属蛋白MMP-9基因的表达，促发了肝癌细胞的侵袭。HBx蛋白还可以与肝X受体α(1iver X receptor α，LXRα)直接结合形成核转录蛋白复合物作用于SREBPs启动子的LXR反应元件，上调SREBPs的表达，提示HBx蛋白在脂肪肝的发生及肝细胞代谢紊乱转化为肝癌中起重要作用。
(5)JAK/STAT信号通路：JAK家族成员包括JAK1、JAK2、JAK3、TYK2。HBx蛋白可以上调JAK1酪氨酸激酶的自身磷酸化水平，激活下游STAT3和STAT5激酶，STAT5b的表达水平在肝癌组织中持续升高，并且与患者年龄、肿瘤分级和血管浸润有关，说明HBx蛋白激活此信号通路与肝癌的发生有密切关系。
(6)PKC信号通路：有研究显示，PKC信号转导途径可通过肿瘤诱发物介导细胞转化，有功能活性的重组HBx蛋白在体内和体外均能被PKC磷酸化，提示HBx蛋白和PKC存在相互调控，但其机制尚不清楚，所以HBx蛋白激活此条通路可能与致癌性有关。
(7)fgl2蛋白膜结合型：fgl2蛋白通过凝血酶依赖和非依赖途径促进HCCLM6细胞和THP-1细胞的MAPK信号分子磷酸化，从而促进肿瘤的生长和血管生成。分泌型fgl2蛋白可能通过下调单核-巨噬细胞JNK磷酸化水平来抑制其抗原呈递功能。
(二)乙型肝炎相关HCC的预防
1.注射乙型肝炎疫苗可预防HCC的发生
为进一步明确HBV与HCC发生的关系，有研究者观察了注射乙型肝炎疫苗对降低HCC发生率的作用，其结果显示乙型肝炎疫苗可以降低HCC发生率。中国台湾地区于1984年开始一项乙型肝炎疫苗计划，Chang等观察了1984年前后乙型肝炎疫苗注射对HCC发生率的影响。结果显示，6～19岁的患者中接受过疫苗注射的患者HCC发生率显著低于未注射疫苗的对照组(注射疫苗组37709304人发生64例HCC，未注射疫苗组78496406人发生444例HCC，p＜0.001，相对危险度为0.31)。注射疫苗组中发生HCC的患者主要与不完全的疫苗接种有关(接种少于3次疫苗，OR=4.32，95%CI为2.34~7.91)，还与出生前母婴传播导致HBsAg血清学阳性(OR=29.50，95%CI为13.98～62.60)及出生前母婴传播导致HBeAg血清学阳性有关(出生时加用乙型肝炎免疫球蛋白OR=5.13，95%CI为2.24~11.71；不加用免疫球蛋白OR=9.43，95%CI为3.54~25.11)。因此，从儿童期到青少年期疫苗可有效预防HCC的发生，母婴阻断失败导致的HBV感染可增加HCC发生的风险。
该研究为乙型肝炎疫苗降低HCC发生率提供了有力的证据。分娩时未注射HBIG的HBsAg和HBeAg阳性的母亲生出的小儿和未接受完全疫苗的婴幼儿有更高的发生HCC的风险，大约30%的肝癌儿童，其母亲是HBeAg阳性的HBsAg携带者并且在分娩时未注射HBIG。但该研究也存在一定的局限性，如HBV的基因型、病毒变异、病毒基因的多态性以及宿主的因素等尚未研究。
2.抗HBV治疗能预防HCC的发生
目前研究证实，持续的病毒复制和肝损伤是HBV相关HCC的主要发病机制，血清HBV DNA水平与发生肝癌的风险密切相关。大量的研究证明，抗病毒治疗通过抑制HBV DNA复制，延缓慢性肝病的进展，减轻肝脏纤维化程度，降低肝癌的发病率。一项Meta分析研究了共17项关于抗HBV治疗对HCC的预防作用的研究，其中12项使用干扰素治疗，CHB患者治疗后发生HCC的危险度相比对照组下降了34%。另外5项研究使用核苷(酸)类似物(NAs)对CHB患者进行治疗，发生HCC的风险相比对照组降低了78%。
值得注意的是，NAs治疗降低风险的程度比干扰素的效果更好。出现这种情况的原因可能是，病毒载量是慢性HBV感染者发生肝硬化和肝癌最重要的影响因素，NAs快速抑制病毒的作用比干扰素强，所以其预防肝癌的效果更好。全国大型回顾性队列研究显示，NAs治疗组7年累计肝癌发病率明显低于未抗病毒治疗组。大量前瞻性及回顾性研究结果也表明，NAs治疗并获得持续病毒学应答是降低HCC发病率的重要措施。
3.HBV相关HCC高危人群抗病毒治疗的适应证问题
HBV相关HCC高危人群指的是中老年男性中HBV DNA载量高者、HBV和HCV重叠感染者、有肝癌家族史者、嗜酒者及合并糖尿病者。虽然抗病毒治疗可以预防HCC的发生，但按照目前各国指南推荐的CHB治疗指征，仍有部分患者不需要抗病毒治疗，因此可能使部分HCC高危人群失去早期干预性治疗的机会。
ALT水平升高的程度并不与肝脏损害的程度呈线性关系，不足以完全解释患者的病变状态和对治疗的应答情况。例如：①20%～30%的无症状慢性HBV携带者，其肝脏存在中度甚至重度坏死性炎症；②CHB患者的ALT升高率通常不超过70%，多数亚洲HBV感染者ALT正常，其中1/3以上患有CHB；③ALT正常者发生HCC不罕见，已发生HCC者在病史中不一定有ALT升高。因此，不能仅根据患者的ALT水平来决定是否对患者进行治疗。目前各国指南针对HBV复制活跃，而ALT未达到2×ULN的患者，推荐行肝组织病理检测，以判断是否行抗病毒治疗，但可能由于患者拒绝肝活检，以及肝活检本身存在取样误差等，患者失去抗病毒干预机会。研究表明，HBV高水平复制与HCC发生密切相关，而与ALT正常与否关系不大。HCC的发生主要是由病毒基因向宿主染色体整合、病毒变异、HBxAg的反式激活等激活癌基因和(或)抑制抑癌基因表达等途径而引发，患者可不经过肝炎活动期或肝硬化而直接发生HCC，即在肝脏长期保持沉默的情况下由HBV引发HCC。因此，必须高度重视HBV在体内持续复制直接影响预后的问题，任何抑制病毒复制的药物，即使不能完全清除病毒，只要可以降低HBV DNA载量，就可能降低患者发生HCC的风险。因此只要HBsAg阳性、有HBV复制，不论HBV DNA及ALT水平如何，均倾向于抗病毒治疗，尽早完全抑制HBV复制，而不是消极等待病毒滴度升高、肝功能损害甚至失代偿、HCC发生后再给予治疗。
HCC的相关危险因素如下：单因素分析中，男性、年龄大于40岁、嗜酒、黄曲霉毒素感染、有肝癌家族史(在同样遗传背景下，HBV DNA载量更为重要)、失代偿期肝硬化、持续肝脏炎症、持续HBeAg阳性、HBV DNA载量持续大于等于105 copies/mL、曾有e抗体向e抗原转换史、C区启动子突变、感染的HBV基因型为C型、合并HCV或HDV感染等均与HCC相关。多因素分析中，肝硬化是HCC最强的预测因子。因此，作为HCC的一级预防，对小于50岁、基因型为B型HBV感染的患者和大于50岁、基因型为C型的HBV感染患者，一旦出现HBV DNA载量持续大于等于105 copies/mL，尤其是有肝癌家族史的大于40岁的男性，和(或)HBsAg和HBeAg均为阳性者，无论ALT升高与否，应考虑给予抗病毒治疗。
4.药物的选择
干扰素的作用机制广泛，包括抗病毒、免疫调节、抗肿瘤、抗纤维化等，但是干扰素的缺点也是突出的。例如：长效干扰素的费用较高；由于肝癌患者大部分合并有肝硬化，使用干扰素容易导致肝功能失代偿或肝衰竭。NAs与其相比更安全，有更好的耐受性。
目前，我国上市的NAs包括拉米夫定(LAM)、阿德福韦(ADV)、替比夫定(LdT)、恩替卡韦(ETV)、替诺福韦酯(TDF)。NAs的副作用主要包括肾脏毒性(阿德福韦酯/替诺福韦酯)、肌酸激酶增高(替比夫定)、神经肌肉病变(替比夫定)、致畸(阿德福韦酯、恩替卡韦)等。不同NAs抗病毒治疗与乙型肝炎相关HCC的发生率和预后的研究已有较多报道。
在降低乙型肝炎相关HCC发生率方面，Hosaka等的一项队列研究显示，已存在肝硬化的患者中，ETV治疗组HCC发生率明显低于LAM治疗组(耐药患者未予挽救治疗)；而在非肝硬化组，二者HCC发生率无显著差异。部分前瞻性研究和大样本回顾性分析显示，虽然ETV治疗在防治HCC发生方面较LAM并无明显优势，但ETV组死亡风险和肝移植风险更低。在HCC总体生存率方面，Zhou等的一项Meta分析显示，与ETV相比，LAM治疗组肝癌根治术后1年内总体生存率下降超过1/4，肝癌复发率升高1倍以上。肝癌根治术后LAM和ADV抗病毒组总体生存率和复发率无差异，但LAM治疗组耐药率更高。
TDF具有强效抗病毒及低耐药特点，临床上大数据已证实其能有效抑制HBV复制。在乙型肝炎相关HCC的患者中，目前有大数据显示长期服用TDF可降低HCC风险，尤其是合并代偿期肝硬化患者；但尚缺乏更多相关临床研究。此外，目前有研究表明，抗病毒治疗应答快慢、NAs耐药均与肝癌切除术后复发相关。因此，综合抗病毒药物的安全性、耐药风险、对乙型肝炎相关HCC的发生率和预后影响，建议优先选择强效低耐药抗病毒药物(ETV或TDF)。目前临床上仍使用抗病毒药物常规剂量，若患者有肾功能损害，则根据肌酐清除率或者是否使用肾脏替代治疗而调整剂量。
(三)抗病毒治疗在乙型肝炎相关HCC综合治疗中的应用
目前乙型肝炎相关HCC治疗是在手术基础上的多学科综合治疗(图11-5)。在治疗乙型肝炎相关HCC的同时，一些患者体内HBV仍高度复制。大量的循证医学证据证明，对这些患者进行规范的抗HBV治疗，有助于提高整体疗效，防止肿瘤复发，提高总体生存率，因此应将抗HBV治疗作为HCC综合治疗的重要组成部分。
图11-5乙型肝炎相关HCC的综合治疗模式图
随着对NAs应用的深入认识，2014年学者们提出了《HBV/HCV相关性肝细胞癌抗病毒治疗专家共识》。该共识认为，乙型肝炎相关HCC患者的HBV DNA检测结果为阳性者，包括拟行肝移植患者，应长期给予NAs抗病毒治疗。对于HBV DNA检测结果为阴性，拟接受TACE、放射治疗或全身化疗者，建议治疗前及时开始给予NAs治疗，以避免HBV再激活。如治疗期间和治疗后2次检查(相隔1个月)HBV DNA均为阴性，可根据病情停止NAs治疗或持续治疗6个月。而HBV DNA检测结果为阴性，拟接受手术或射频消融治疗者，在HCC治疗过程中密切观察HBV DNA载量，一旦发现病毒再激活，则可选择NAs长期治疗。
《慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)》对HCC患者抗病毒治疗方案进行了完善，对HBV DNA阳性的HCC患者建议应用NAs抗病毒治疗，并优先选择ETV或TDF治疗。对于接受肝移植患者，即使移植前患者HBV DNA不可测，也需要终生服用抗病毒药物以预防乙型肝炎复发。
目前，对于HBV DNA阴性拟行手术或消融治疗者是否需要预防性使用NAs抗病毒治疗存在分歧。有学者认为手术、射频消融治疗也可导致HBV再激活，预防性抗病毒治疗可有效降低HBV再激活发生率，且有助于改善患者肝功能。因此，建议HBV DNA检测阴性患者在进行手术、射频消融治疗前预防性给予NAs抗病毒治疗。亦有学者认为，与TACE、放化疗相比，手术、射频消融治疗导致HBV再激活风险相对较低，可严密监测HBV DNA，待发生HBV激活后再予以抗病毒治疗。
此外，有研究发现，CHB患者HBsAg转阴后仍可能出现HBV再活跃，发展为HCC。对于HBsAg已转阴的HCC患者是否需要抗病毒治疗尚不明确。
在抗病毒疗程方面，目前尚无具体统一的规定。但是大量研究证据表明，长期抗病毒治疗可减轻肝脏炎症，改善HCC患者预后，减少肝癌复发，提高其总体生存率。因此在判断HCC患者抗病毒治疗疗程时，不同于CHB患者依据病毒学应答、生物化学应答、血清学应答等指标；更应重视长期NAs治疗的远期获益，尽量予以长期抗病毒治疗。
1.NAs抗病毒治疗可降低乙型肝炎相关HCC患者术后肝衰竭风险
在乙型肝炎相关HCC治疗方案中，无论是外科治疗、局部治疗，还是系统治疗等，均可能使HBV再激活，导致患者肝损伤，甚至发生肝衰竭而死亡。一项纳入1602例行肝部分切除术的乙型肝炎相关HCC患者的回顾性研究提示，术前HBV DNA高载量是术后肝衰竭的独立危险因素。肝部分切除术前早期抗病毒治疗能改善乙型肝炎相关HCC患者肝功能状态，降低术后发生肝衰竭的风险。肝功能恶化亦是肝动脉化疗栓塞术后常见死亡原因。Yoo等研究显示，术前抗病毒治疗可降低肝动脉化疗栓塞术后急性肝功能恶化风险，有助于其他抗癌措施的延续。
2.NAs抗病毒治疗可降低乙型肝炎相关HCC患者复发风险
既往研究显示，HBV再激活和缺乏抗病毒治疗是肝癌术后复发的独立危险因素。Wu等的大型队列研究显示，早期抗病毒治疗可减少HBV DNA高载量患者肝癌切除术后首次复发风险。Yuan等对8060例乙型肝炎相关HCC根治术患者进行Meta分析，与未经NAs治疗组相比，NAs治疗组1年和3年复发率(1年复发：RR为0.41，95%CI为0.28～0.61；p<0.00001。3年复发：RR为0.63，95%CI为0.43～0.94；p=0.001)更低。此外，也有研究表明，NAs治疗与乙型肝炎相关HCC患者射频消融(radiofrequency ablation，RFA)、经导管动脉化疗栓塞(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)后肝癌复发风险降低相关。抗病毒治疗虽无直接抗肿瘤作用，但其可能通过抑制HBV复制，降低HBV DNA载量，减少HBV DNA与宿主基因组整合的机会，降低肿瘤复发风险；其次，患者体内病毒清除，机体的免疫监视、防御等功能有所恢复，对肿瘤细胞的识别和清除能力增强，亦可能降低肿瘤复发风险。
3.NAs抗病毒治疗可提高乙型肝炎相关HCC患者总体生存率
肝癌复发、乙型肝炎复发和HBV活跃复制是影响乙型肝炎相关HCC患者长期生存率的重要因素。手术、射频消融(RFA)、经导管动脉化疗栓塞(TACE)等治疗措施都可以引起HBV再激活，增加HCC复发风险。大数据统计分析显示，NAs可提高患者肝癌手术切除后5年内总体生存率和无病生存率。RFA、TACE联合抗病毒治疗可降低HBV再激活风险，显著改善HCC患者的总体生存率和无病生存率。对于不能耐受手术治疗的晚期HCC患者，索拉非尼是目前唯一被批准用于治疗晚期HCC的靶向药物。有研究显示，NAs与索拉非尼联合治疗可提高乙型肝炎相关HCC患者的总体生存率，降低死亡风险，在高HBV DNA水平患者中尤为明显。
4.乙型肝炎相关HCC患者的耐药监测
长期使用NAs抗病毒治疗可能引起耐药出现，导致生物化学、病毒学反弹，加重肝脏炎症，降低患者生活质量及缩短生存时间。既往研究表明，LAM耐药产生rtA181T→sW172变异与肝癌密切相关，在LAM耐药患者中，肝癌发生率相对较高。现有研究指出基因型耐药是HCC的危险因素。HBV耐药突变导致HBV DNA复制活跃，可在肝癌复发中起作用。此外，发生NAs耐药的乙型肝炎相关HCC患者无瘤生存时间缩短。故服用NAs抗病毒治疗患者需每3个月复查肝功能、HBV DNA载量、乙肝两对半；有条件者可行NAs耐药检测，对应答不佳或耐药患者及时予以挽救治疗。
(四)问题与展望
NAs能有效抑制HBV复制，降低乙型肝炎相关HCC发生率，降低肝衰竭风险，降低肿瘤复发风险，提高患者总体生存率，且长期抗病毒治疗不会增加癌症风险。但是NAs抗病毒治疗不能完全清除肝细胞内HBV，亦不能阻断HBV DNA与宿主基因的整合，因此长期NAs抗病毒治疗虽能降低肝癌发生率，但不能完全阻止肝癌的发生。此外，在乙型肝炎相关HCC患者中，部分患者(如HBsAg转阴)是否需要积极抗病毒治疗，抗病毒治疗时机、疗程尚不明确。目前有研究报道，长期服用NAs不会增加促癌风险。新型抗HBV药物正在积极研发中，若有能彻底清除HBV新药问世，是否能够消除HBV对乙型肝炎患者的促癌影响尚未可知。由于肿瘤进展，或者由于进展期肝硬化，超过70%的肝癌患者在发现肝癌时已不适合手术切除。因此，加强乙型肝炎知识教育，普及慢性乙型肝炎患者HCC的监测，研发HCC的预测指标，做到早发现、早诊断、早治疗，有望改善HCC患者生活质量及生存时间。
二、乙型肝炎合并肿瘤患者的抗病毒治疗
1.抗肿瘤治疗过程中存在HBV再激活的风险
关于HBV再激活，我国2015年指南及2016年亚太肝脏研究学会指南均定义为在HBV DNA持续稳定的患者，HBV DNA升高≥2lg IU/mL，或基线HBV DNA阴性者由阴性转为阳性且HBV DNA≥100 IU/mL，缺乏基线HBV DNA者HBV DNA≥20000 IU/mL。常发生于非活动性HBsAg携带者或乙型肝炎康复者，特别是在接受免疫抑制治疗或化疗时。2018年美国肝病研究学会指南中HBV再激活的定义为HBsAg阳性、HBcAb阳性或HBsAg阴性、抗HBc阳性患者接受免疫抑制治疗时伴随出现的HBV免疫失控；HBV DNA较基线上升(或缺乏基线HBV DNA者HBV DNA绝对升高)；HBsAg阴性、抗HBc阴性患者出现反向的血清学转换，由HBsAg阴性变成HBsAg阳性。由以上指南内容可以看出，接受免疫抑制治疗或化疗时有发生HBV再激活的风险，而免疫抑制剂和化疗是肿瘤治疗过程中的常用方案，抗肿瘤治疗包括全身化疗、靶向治疗、介入治疗、放射治疗等，都是导致HBV 再激活的高危因素。慢性HBV感染者在接受免疫抑制治疗或肿瘤化疗过程中，有20%～50%的患者可出现不同程度的HBV再激活，严重者可出现急性肝衰竭甚至死亡，同时会延误肿瘤的正常治疗。因此，在抗肿瘤治疗过程中需密切关注HBV再激活的风险。
2.抗肿瘤治疗过程中存在HBV再激活的循证医学证据
抗肿瘤治疗过程中存在HBV再激活的风险已在临床研究中得到证实。Karaca等通过一项大型回顾性研究共纳入3890例癌症患者，研究结果显示，应用5-氟尿嘧啶、顺铂、环磷酰胺、多柔比星、类固醇、利妥昔单抗和长春新碱的患者HBV再激活的风险升高。Yeo等开展的一项回顾性研究发现，在接受R-CHOP化疗方案(利妥昔单抗+环磷酰胺+阿霉素+长春新碱+强的松)治疗的21例HBsAg阴性、抗HBc阳性的弥漫大B淋巴细胞瘤患者中，有25%发生了HBV再激活。Alexopoulos等观察到实体肿瘤患者中50例HBsAg携带者在化疗过程中有14%发生HBV再激活。Jun等开展了一项多中心研究，观察133例接受放疗的HBsAg阳性肝细胞癌(HCC)患者的HBV再激活情况，有17例(12.7%)在放疗后发生HBV再激活，其中抗病毒治疗组(n=106)中8例(7.5%)发生HBV再激活，非抗病毒治疗组(n=27)中9例(33.3%)发生HBV再激活。由此可见，不管是实体肿瘤还是血液肿瘤，肝脏肿瘤还是肝外肿瘤，在进行抗肿瘤治疗时，都存在HBV再激活的风险。
3.不同的免疫抑制剂引起HBV再激活的风险等级
影响HBV再激活的因素包括宿主本身的因素、病毒学因素以及所使用免疫抑制剂的种类和等级等。免疫抑制剂引起HBV再激活的风险等级，可大致分为高风险、中等风险及低风险。在HBsAg阳性患者中，具有高风险的免疫抑制剂包括B淋巴细胞耗竭疗法中利妥昔单抗和奥法木单抗等；蒽环类药物，如多柔比星和表柔比星等；高剂量的糖皮质激素；强效TNF-α抑制剂，如英夫利昔单抗、阿达木单抗和赛妥珠单抗等。包括TACE在内的肝癌局部治疗等也具有HBV再激活高风险。中等风险的治疗药物包括除上述情况外的全身化疗药物、依那西普等功效相对低一些的TNF-α抑制剂、阿巴西普和尤特克单抗等细胞因子或整合素抑制剂、环孢素和他克莫司等免疫蛋白抑制剂、伊马替尼和尼洛替尼等酪氨酸激酶抑制剂、治疗多发性骨髓瘤的硼替佐米等蛋白酶体抑制剂、罗米地辛等组蛋白去乙酰化酶抑制剂、中等剂量的糖皮质激素等。低风险的治疗药物包括甲氨蝶呤、硫唑嘌呤或6-巯基嘌呤等，短期低剂量的糖皮质激素等。对于HBsAg阴性、抗HBc阳性患者，如接受B淋巴细胞耗竭疗法，其发生HBV再激活的风险是最高的，但对于这一类患者HBV再激活中等风险和低风险的证据还有争议。
4.对乙型肝炎合并肿瘤患者抗肿瘤治疗过程中的建议
国内外各个指南都建议需要接受免疫抑制剂治疗或肿瘤化疗的患者均应在治疗前检测HBV标志物，包括HBsAg、HBcAb、HBV DNA等，并根据情况采用不同的预防及治疗策略。对于HBsAg和抗HBc阳性的患者，应当在治疗前开始进行预防性抗病毒治疗，并应当持续应用到化疗或免疫抑制剂治疗后6～12个月。对于HBsAg阴性、HBcAb阳性的患者，每个指南的描述不尽相同。我国2015年指南建议，使用B淋巴细胞单克隆抗体等的患者可考虑预防性使用抗病毒药物；2016年亚太肝脏研究学会建议，根据血清是否可检测到HBV DNA来选择治疗策略，对于血清可检测到HBV DNA的患者建议与HBsAg阳性患者采用相同的治疗策略，而对于血清检测不到HBV DNA、行化疗和(或)免疫抑制治疗者，无论HBsAb状态如何，应当密切随访，监测ALT和HBV DNA，在ALT升高前如证实出现HBV再激活就要给予核苷(酸)类似物治疗；2017年欧洲肝脏研究学会建议，HBsAg阴性、HBcAb阳性者如果存在HBV再激活的高风险，应当接受预防性抗病毒治疗；2018年美国肝病研究学会建议，HBsAg阴性、HBcAb阳性患者应当密切监测ALT、HBV DNA和HBsAg，以便按需治疗，尤其是接受抗-CD20抗体治疗(如利妥昔单抗)或干细胞移植者，建议预防性抗HBV治疗。通过以上指南的建议，我们可以看出虽然各指南的描述不同，但都建议密切观察HBV标志物水平，一旦出现HBV再激活或有HBV再激活的高风险，尤其是接受利妥昔单抗等药物治疗者，应当及时给予抗病毒治疗。
5.肝外肿瘤患者在接受抗肿瘤治疗期间行预防性抗病毒治疗可降低HBV再激活率及HBV相关肝炎和化疗中断的发生率
Paul等针对实体肿瘤化疗期间HBV再激活与预防进行Meta分析，共纳入26篇针对慢性HBV感染或已恢复HBV感染并接受化疗的实体肿瘤患者的研究文献，分析结果显示：预防性抗HBV治疗可降低HBV再激活(OR为0.12，95%CI为0.06～0.22)、HBV相关肝炎(OR为0.18，95%CI为0.10～0.32)和化疗中断(OR为0.10，95%CI为0.04～0.27)的发生风险。Wu等针对肺癌化疗中HBV再激活与预防也进行了Meta分析，共纳入涉及794例患者的11项研究，抗病毒预防者相对于未抗病毒预防者HBV再激活风险(RR为0.22，95%CI为0.13～0.37，p＜0.0001)、肝炎(RR为0.35，95%CI为0.22～0.56，p＜0.0001)和化疗中断(RR为0.29，95%CI为0.15～0.55，p＜0.0002)的发生率显著降低。
6.肝脏肿瘤患者在接受包括手术、局部治疗、放疗等抗肿瘤治疗过程中，预防性抗病毒治疗均可降低其HBV再激活率
Jang等观察73例原发性肝癌接受肝动脉化疗栓塞治疗的患者，并将患者随机分为两组，一组在开始治疗时应用拉米夫定100mg，qd，另外一组不用，观察HBV再激活情况，结果显示不使用拉米夫定治疗组因HBV再激活而发生肝炎、总体肝炎发生率以及肝炎的严重程度均高于使用拉米夫定组。Lao等的研究结果显示590例HBsAg阳性肝细胞癌患者中，接受手术切除治疗而未抗病毒治疗者HBV再激活率为15.7%，肝功能恶化率为4.1%，接受TACE治疗而未抗病毒治疗者HBV再激活率为17.5%，肝功能恶化率为8.1%；而接受抗病毒治疗的患者中，接受手术切除和TACE的两组患者HBV再激活率分别是0和1.5%，肝功能恶化率分别是2.4%和1.5%。可见抗病毒治疗可降低HBsAg阳性肝细胞癌患者在手术切除和TACE中的HBV再激活率和肝功能恶化率。Jun等的研究结果表明，抗病毒治疗可降低肝细胞癌放疗患者HBV再激活率及HBV相关肝炎的发生率。
7.抗病毒治疗应优先选择高耐药屏障的抗HBV药物
Yu等进行了一项Meta分析，比较恩替卡韦和拉米夫定两种抗病毒药物对携带HBV的淋巴瘤患者HBV再激活的预防作用，共纳入含770例患者的8项研究，结果显示，接受拉米夫定治疗的患者HBV再激活(OR为5.0，95%CI为2.85～8.78，p＜0.001)、肝炎(OR为4.12，95%CI为1.70～9.98，p=0.002)、HBV再激活所致肝炎(OR为11.44，95%CI为2.70～48.52，p＜0.001)和化疗中断(OR为6.71，95%CI为2.34～19.26，p＜0.001)的概率均显著高于恩替卡韦组。Huang等开展了一项随机临床试验比较恩替卡韦和拉米夫定在未经治疗的弥漫大B淋巴细胞瘤患者中对HBV再激活的预防作用，应用恩替卡韦治疗61例，拉米夫定治疗60例，均在R-CHOP 治疗前开始抗病毒治疗直至化疗结束后6个月，分析其HBV相关肝炎发生率、HBV再激活率、由肝炎所致化疗中断率，结果恩替卡韦治疗组均显著低于拉米夫定治疗组。
8.总结
慢性HBV感染及已恢复的HBV感染合并肿瘤的患者在接受免疫抑制治疗、化疗等抗肿瘤治疗过程中，存在HBV再激活的风险，根据患者HBV感染状态及所使用的抗肿瘤治疗方案，其再激活的风险各有不同。一旦发生HBV再激活，就可能出现HBV再激活相关肝炎等一系列并发症，严重者可出现肝衰竭甚至死亡，还会导致化疗中断，从而影响抗肿瘤治疗。因此，建议所有拟进行免疫抑制治疗或化疗的肿瘤患者在治疗前都常规筛查HBsAg、HBcAb、HBV DNA等HBV标志物，并根据标志物的状态以及拟选用的抗肿瘤治疗方案确定HBV再激活风险等级，从而决定采用预防性抗HBV治疗还是治疗中密切监测肝功能及HBV标志物，以降低HBV再激活率，保证患者抗肿瘤治疗顺利进行，改善患者预后。
三、重叠感染HBV的丙型肝炎患者的抗病毒治疗
1.HBV/HCV重叠感染患者的丙型肝炎抗病毒治疗可引起HBV再激活
直接抗病毒药物(DAAs)的研发已使实现HCV清除的目标成为可能。对于HBV/HCV重叠感染的患者，DAAs的安全性和有效性逐渐受到关注。HCV患者中大部分有HBV暴露史，通常与HCV来自同一暴露源。HBV/HCV重叠感染的实际发病率尚不十分确切。来自美国的研究表明，HCV患者中1.4%～5.8%合并HBsAg阳性，而中国的数据是1.4%～4.1%。与单一病毒感染者相比，重叠感染者肝硬化、肝细胞癌的发生率更高。由于DAAs临床试验中剔除了HBsAg阳性的患者，因此直到DAAs进入临床应用，HCV清除后HBV再激活才有报道。报道中不乏严重甚至致命的案例，美国食品药品监督管理局(FDA)发布了一项关于DAAs治疗过程中HBV再激活风险的警告。FDA的警告基于HBV再激活的29例病例，包括2例死亡和1例肝移植患者。由于批准后报道的关键数据经常丢失，包括基线HBV血清学指标，真正的风险尚难以评估。为了安全起见，FDA建议所有计划应用DAAs治疗的患者进行HBV筛查，若有任何HBV血清学阳性，则需进一步完善HBV DNA检测。
2.HBV/HCV重叠感染患者在DAAs治疗过程中发生HBV再激活的循证医学证据
Liu等的研究为我们提供了HBV/HCV重叠感染患者在DAAs治疗过程中发生HBV再激活风险的数据。这项前瞻性研究纳入111例HBV/HCV重叠感染的患者，他们都接受12周索磷布韦/雷迪帕韦的治疗。值得注意的是，该组患者中61%为HCV基因1型，39%为2型，而索磷布韦/雷迪帕韦并不是该2型人群目前推荐的治疗方案，但所有患者均达到持续病毒学应答(SVR)。更重要的是，研究者评估了HCV治疗后HBV的变化。患者被分为两组：一组为未检测到HBV DNA的患者，另一组为HBV DNA基线水平大于20 IU/mL患者。两组患者中HBV DNA的升高都很常见。37例基线未检测到HBV DNA的患者中31例(83%)HBV DNA转阳，其中21例发生在DAAs治疗期间，另外10例发生在治疗后的随访期间。77%的患者在治疗后1年HBV DNA仍为阳性，但只有2例患者出现ALT升高，其中1例发生黄疸型肝炎且需要抗HBV治疗。在基线HBV DNA阳性的患者(73例)中，53%(12例为治疗后随访中的患者)的患者HBV DNA增加了1lg IU/mL。5例(6.8%)患者ALT超过2倍正常上限值(ULN)，其中3例予以抗HBV治疗。由于HBV再激活病例极少，预测因素难以判断。但是这5例患者中有4例在基线时ALT>2×ULN，所有患者HBV DNA阳性。该研究数据与一项Ⅱ期临床试验结果一致，虽然雷迪帕韦对HCV基因2型的作用有限，但12周索磷布韦/雷迪帕韦治疗对HCV基因2型患者仍非常有效。与其他同等有效的获批方案相比，这项研究的优势也许并不突出，但它是目前评估DAAs治疗过程中HBV再激活风险的研究中样本量最大的。在此研究之前，仅有3个总病例数为43例的前瞻性队列研究报道。Wang等发现，10例HBV/HCV重叠感染的患者中有3例在DAAs治疗后发生HBV再激活，其中1例发生肝衰竭，同时报告了严重不良后果。Gane等发现，虽然8例患者中有7例在DAAs治疗期间HBV DNA滴度增加，但未发展到肝炎。Tamori等发现，22例患者中仅有3例(12%)HBV DNA滴度增加，且全部为亚临床型。
总之，这些数据强调了HBV再激活定义的重要性，不同于免疫抑制下的HBV再激活的文献报道。大多数研究将仅有HBV DNA增加(通常增加1lg IU/mL)定义为HBV激活，但其实临床预后更为重要。Liu等认为HBV DNA增加1lg IU/mL，ALT>2×ULN即为显著临床激活，这为未来的研究提供了很好的定义。回顾目前的所有文献，DAAs相关的亚临床激活非常普遍，在基线未检测到HBV DNA的患者中亦然。值得注意的是，监测越多，发现激活的情况自然就越多；报道HBV再激活率低的研究一般仅监测治疗始末两个时间点，而Liu等在基线和SVR12(持续病毒学应答至12周)期间监测了7个时间点。显著临床激活甚至死亡可能因HBV再激活而发生，其发生率虽然低，但目前难以预测。
3.HBV/HCV重叠感染患者在DAAs治疗过程中HBV再激活的发生机制
DAAs治疗HCV过程中HBV再激活的潜在机制仍未完全明确，但更好地理解其中涉及的机制有助于预处理潜在的危险。慢性HBV感染甚至“痊愈”的患者在暴露期间有可能自动清除HCV，但是HBV和HCV感染同时存在时，往往会以HCV感染为主。HBV/HCV重叠感染患者HBV DNA通常偏低或检测不到，可能是因为HCV产生的Ⅰ型和Ⅲ型干扰素均有抗HBV作用。这个发现与基于干扰素治疗HCV患者中HBV再激活通常发生在治疗后相一致。DAAs治疗时，HCV被快速抑制，干扰素水平急速下降，HBV早在治疗4周时就得以快速复制。HBV复制水平增加的预后与治疗前免疫抑制相关，因此对HBV DNA阳性患者相对来说风险更高。
4.HBsAg阴性但HBcAb阳性的患者在应用DAAs治疗时需监测HBV DNA(https://www.daowen.com)
Liu等的研究仅阐述了HBsAg阳性的患者，但FDA警告建议“痊愈”的HBV感染者中HBsAg阴性但HBcAb阳性的患者仍需进行HBV DNA检测。虽然大部分抗HBc阳性患者的肝脏中有可复制的HBV DNA，但HBsAg阴性的患者HBV再激活风险极小。在采用免疫抑制治疗的患者中，HBsAg阴性患者HBV再激活多发生在极强的免疫抑制治疗(如利妥昔单抗、干细胞移植)时，而在相对弱的免疫抑制治疗(如实体肿瘤化疗、激素治疗)过程中则极为罕见。同样，抗HCV治疗中HBsAg阴性患者HBV再激活风险也非常低。从FDA最初的报道开始，多项研究包括一项Meta分析评估了HBsAg阴性而抗HBc阳性且同时无免疫抑制治疗的患者接受DAAs治疗后，未发生HBV再激活。
5.重叠HBV感染的HCV患者DAAs治疗的管理策略
毫无疑问，DAAs治疗前均需要筛查HBV。HBsAg阴性、抗HBc阳性患者风险很低。HBV DNA是否有意义仍未明确。就这点而言，美国肝病研究学会(AASLD)、美国传染病学会和欧洲肝脏研究学会(EASL)推荐DAAs治疗期间或之后，仅在ALT异常或升高时才再次评估HBV DNA。如果HBsAg阳性，在基线时已经满足HBV治疗标准，则应进行抗HBV治疗。值得注意的是，Liu等的研究中有一例HBV再激活患者的初始ALT和HBV DNA分别是167 U/L和286000 IU/mL，本应在DAAs治疗前抗HBV治疗。真正的问题是如何管理低水平ALT和HBV DNA患者。是否可检测到HBV DNA可作为一个分层方法。HBV DNA阴性的患者需要持续监测，但不需要预防性治疗。对于可检测到HBV DNA的患者，考虑到临床显著再激活和潜在的严重再激活风险大于6%，建议进行预防性治疗。此外，对于监测依从性差或无法监测的患者，预防性治疗也许更加安全(图11-6)。预防性治疗的理想疗程仍未可知，目前推荐持续治疗至SVR12。更重要的是，无论采用何种治疗方案，DAAs治疗结束后和(或)抗HBV治疗结束后仍需持续监测，警惕撤药后“复燃”。
图11-6重叠HBV感染的HCV患者DAAs治疗的管理策略
6.总结
HBV/HCV重叠感染患者在DAAs治疗过程中发生HBV再激活的问题已引起重视，同时也应该继续研究HBV再激活的机制。对于HBV/HCV重叠感染患者，管理策略推荐如下：①HBsAg阴性/抗HBc阳性患者，只监测ALT至SVR12，当治疗期间出现ALT异常或较前升高时，则进一步完善HBsAg和(或)HBV DNA检测；②HBsAg阳性但基线时未检测到HBV DNA的患者需考虑预防性抗HBV治疗，或监测ALT和HBV DNA直到SVR12；③HBsAg阳性且基线HBV DNA阳性患者，应预防性抗HBV治疗直至SVR12；④抗HBV治疗结束后仍需随访，警惕撤药后HBV“复燃”。
四、妊娠乙型肝炎患者的HBV再激活及抗病毒治疗
在我国，母婴传播是乙型肝炎最重要的传播途径。妊娠乙型肝炎的管理在我国备受重视。资料显示，我国育龄女性中约8%为慢性HBV感染者，其中1/3为慢性乙型肝炎患者。HBV感染的女性一旦妊娠，不仅要面临妊娠期肝病加重的风险，也会在一定程度上干扰胎儿的生长发育，特别是增加了HBV母婴传播的风险。孕妇HBV感染特征如下：相对年轻(小于40岁)；慢性感染，一部分患者仍为免疫耐受状态；孕期可出现肝炎发作；不愿意接受抗病毒治疗；妊娠合并症较多，如脂肪肝、妊娠期高血压疾病等，可导致肝衰竭；母婴垂直传播风险大。
1.HBV感染对孕妇及胎儿的影响
HBV感染对妊娠母体的影响如下：①妊娠期糖尿病发生风险增加；②妊娠期高血压发生风险增加；③容易发生各种感染；④增加产后出血风险。妊娠期肝病加重与以下两个因素相关：①母体发生一系列生理变化而致肝脏负担加重；②母体内分泌发生变化，肾上腺皮质激素水平升高，可能导致HBV高复制，促使乙型肝炎活动。HBV感染对婴儿的影响：①胎儿营养供应不足；②新生儿出生时体重较轻；③母婴传播HBV风险。
2.妊娠与肝炎发作
妊娠期间，母体发生一系列生理变化，解毒、排泄功能减弱、全身免疫作用下降；孕期新陈代谢率较高、营养物质消耗较多；胎儿产生的代谢产物需母体肝脏进行解毒，而导致肝脏负担加重。同时，母体内分泌发生变化，肾上腺皮质激素水平升高，胎盘产生大量性激素，可能导致HBV高复制。如果发生严重肝功能异常，易引起产后出血；增加产褥期感染机会，易发生胎儿低出生体重、胎儿窘迫、早产、死胎、新生儿窒息等；如果出现妊娠脂肪变性，则易导致重型肝炎，肝损伤后修复慢。
3.妊娠乙型肝炎HBV再激活人群
以下人群易发生妊娠乙型肝炎的HBV再激活：①既往CHB接受NAs治疗，因妊娠而停药的人群；②存在肝硬化的人群；③年龄大于35岁的孕妇；④多次妊娠的人群；⑤孕期防治母婴垂直传播(MTCT)口服NAs，在产后立即停药的人群；⑥合并妊娠中毒症或妊娠急性脂肪肝的孕妇。因此，患有乙型肝炎的孕妇应积极观察血样，有无肝脏脂肪变性，有无并发症。上述人群都可能成为妊娠乙型肝炎HBV再激活人群，应给予足够重视。
4.HBV感染患者妊娠期的抗病毒治疗
《乙型肝炎母婴阻断临床管理流程》中指出，肝功能正常的HBsAg阳性孕妇的监测如下：肝功能正常或仅轻度异常(ALT＜2×ULN)或无肝硬化表现的孕妇，建议暂不处理，继续随访观察；随访期间，如果出现ALT持续升高(ALT≥2×ULN)，按肝功能异常进行处理，加查总胆红素(TBil)和凝血酶原活动度(PTA)，决定随时治疗。因此，慢性HBV感染孕妇应定期监测ALT。孕妇肝炎发作时，应根据病情，随时开始抗病毒治疗。对于高危妊娠孕妇，肝炎一旦发作可发生肝衰竭，应立即开始治疗；HBV携带孕妇接受NAs母婴阻断并在产后立即停药可发生HBV再激活，但病情较轻。总而言之，我们应关注HBV感染孕妇，给予她们特殊关注，保证母亲的安全和新生儿不被传播HBV。
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