乙型重型肝炎(肝衰竭)的抗病毒治疗
胡瑾华 王慧芬
重型肝炎是病毒性肝炎的一种临床分型，我国2000年制定的《病毒性肝炎防治方案》将重型肝炎分为三类，即急性重型肝炎、亚急性重型肝炎、慢性重型肝炎。2006年10月，中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝学组和中华医学会肝病学分会重型肝病与人工肝学组制定了我国第一部《肝衰竭诊疗指南》，并于2018年发布了第三版。用肝衰竭取代了重型肝炎的概念，定义肝衰竭是多种因素引起的严重肝脏损害，导致其合成、解毒、排泄和生物转化等功能发生严重障碍或失代偿，出现以凝血机制障碍和黄疸、肝性脑病为主要表现的一组临床症候群。肝衰竭与重型肝炎的诊断标准基本相同。根据病理组织学特征和病情发展速度，将肝衰竭分为如下四型：急性肝衰竭(acute liver failure，ALF)和亚急性肝衰竭(subacute liver failure，SALF)，分别对应急性重型肝炎和亚急性重型肝炎，是由肝脏功能急剧减退导致的以明显黄疸、凝血功能障碍和肝性脑病为主要表现的综合征；在慢性肝病基础上发生的急性或亚急性肝衰竭，称为慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure，ACLF)，与慢性重型肝炎相对应；慢性肝衰竭，是指在肝硬化基础上，缓慢出现肝功能进行性减退导致的以腹水和(或)肝性脑病等为主要表现的慢性肝功能失代偿，是肝硬化的终末期表现。因此本文所述重型肝炎主要包括急性、亚急性及慢加急性肝衰竭。根据2018年最新指南，我国将ACLF定义为在慢性肝病基础上，由各种诱因引起的以急性黄疸加深、凝血功能障碍为主要表现的综合征，可合并肝性脑病、腹水、电解质紊乱、感染、肝肾综合征、肝肺综合征等并发症，以及肝外器官功能衰竭。患者黄疸迅速加深，血清TBil≥10×ULN或每日上升不低于17.1μmol/L；有出血表现，PTA≤40%(或INR≥1.5)。根据不同慢性肝病基础，ACLF分为3型：A型，在慢性非肝硬化肝病基础上发生的慢加急性肝衰竭；B型，在代偿期肝硬化基础上发生的慢加急性肝衰竭，通常在4周内发生；C型，在失代偿期肝硬化基础上发生的慢加急性肝衰竭。根据临床表现的严重程度，肝衰竭可分早期、中期、晚期。早期：①极度乏力，并有明显厌食、呕吐和腹胀等严重消化道症状；②ALT和(或)AST继续大幅升高，黄疸进行性加深(TBil≥171μmol/L或每日上升不低于17.1μmol/L)；③有出血倾向，30%<PTA≤40%(或1.5≤INR＜1.9)；④无并发症及其他肝外器官功能衰竭。中期：在肝衰竭早期表现基础上，病情进一步发展，ALT和(或)AST快速下降，TBil持续上升，出血表现明显(出血点或瘀斑)，20%<PTA≤30%(或1.9≤INR＜2.6)，伴有1项并发症和(或)1个肝外器官功能衰竭。晚期：在肝衰竭中期表现基础上，病情进一步加重，有严重出血倾向(注射部位瘀斑等)，PTA≤20%(或INR≥2.6)，并出现2个以上并发症和(或)2个以上肝外器官功能衰竭。
我国肝衰竭的病因学、流行病学、发病诱因等与西方国家差别巨大，在西方国家，非感染因素——酒精性和药物性肝损伤是导致大多数已知或者未知慢性肝病患者急性恶化的主要原因，而在我国，感染是主要因素。在感染性因素中，HBV感染导致的慢性乙型肝炎的急性炎症活动是引起肝衰竭的主要原因，其次是肝毒性药物引起的急性肝衰竭。笔者回顾性分析2002—2006年来自北方13个省(区、市)1977例肝衰竭病因构成及变化趋势，HBV感染占所有肝衰竭的82.8%。肝移植为目前乙型重型肝炎(肝衰竭)患者最为有效的治疗手段，血浆置换等非生物型人工肝已广泛应用于暂时替代肝脏部分功能。但肝移植由于供体缺乏和费用昂贵而难以惠及大部分患者；非生物型人工肝缺乏前瞻性大样本随机对照临床试验数据，血液制品也短缺；生物型人工肝则受限于肝细胞来源、生物反应器、生物安全性。我国大部分乙型重型肝炎(肝衰竭)患者的治疗以内科综合治疗为主，包括支持、抗病毒、免疫调节和防治并发症等。由于肝衰竭有极为复杂的病理生理过程和临床症候群，缺乏特异性治疗手段，乙型重型肝炎(肝衰竭)病死率长期居高不下，总治愈、好转率仅为35.56％。由于HBV是乙型重型肝炎(肝衰竭)的始动和发生发展的重要因素，患者体内往往存在高水平的HBV DNA，近10余年来广泛开展了核苷(酸)类似物抗病毒治疗乙型重型肝炎(肝衰竭)的临床研究及推广，乙型重型肝炎患者生存率显著提高，用药经验不断积累。下文主要讨论乙型重型肝炎(肝衰竭)抗病毒治疗研究进展。
一、乙型重型肝炎(肝衰竭)抗病毒治疗的理论基础
乙型重型肝炎(肝衰竭)发病机制十分复杂，至今未能完全阐明，与病毒生物学特性、机体的免疫反应性、遗传易感性、肝脏代谢和再生功能储备等多种基础因素以及药物、饮酒、劳累等多种激发因素相关。其中HBV感染者是否发病或发病的严重程度主要受两方面因素影响，即病毒因素和宿主因素，病毒因素包括病毒载量、基因型、病毒变异等方面，病毒变异是核心因素。
(一)HBV是乙型重型肝炎(肝衰竭)发生和发展的关键因素
虽然大多数情况下HBV不直接损伤肝细胞，感染HBV后发生肝组织损害的决定因素是HBV抗原诱发的继发性免疫损伤，但HBV作为HBV相关乙型重型肝炎(肝衰竭)的病原体，在该病的发病过程中起着始动或主导作用。
1.HBV基因型与乙型重型肝炎(肝衰竭)的相关性
已有研究资料表明，HBV基因型与宿主感染HBV后病情严重程度有一定的关系。亚洲地区人群中C基因型HBV感染者的HBV DNA滴度和HBV的e抗原(HBeAg)阳性率均高于其他基因型，抗病毒治疗反应较差，可引起肝脏病变严重化，C基因型尤其是C2亚型更容易引起暴发性肝衰竭。Hayashi等报道因接受免疫治疗发生HBV再激活并进展为肝衰竭病例中2例为C2/Ce亚型，1例A2/Ae亚型。张爱民等应用特异性引物聚合酶链反应法，对中国2922例HBV感染者进行HBV基因型检测，比较各临床类型HBV感染者基因型分布差异及各基因型HBV感染者肝功能和病毒学差异。他们观察到中国HBV感染者的HBV基因型以B、C基因型为主，少量的B/C、D基因型；C基因型较B基因型HBV感染者更易发生慢性化和进展为肝硬化和肝细胞性肝癌。急性和轻症HBV感染者B、C基因型未显示对病情的明显影响，但重症和终末期HBV感染者C基因型较B基因型患者HBeAg阳性率、HBV DNA载量更高，肝功能损害更严重。
2.基因突变或耐药与乙型重型肝炎(肝衰竭)的相关性
HBV DNA聚合酶缺乏校对功能，使病毒在复制过程中容易出现错误而产生变异；另外感染者体内HBV是以准种形式存在的，在环境选择压力下，准种的病毒组合不断变化，引起病毒的复制能力、致病性、抗原表位改变而影响免疫应答反应、产生抗病毒药物耐药性等，导致感染持续、诱导肝细胞炎性损害、过度免疫应答反应，造成严重的肝损伤。目前发现与乙型重型肝炎(肝衰竭)发病有关的HBV变异主要有前C/C区、前S区、s抗原、P区，或者多个基因区域联合突变。
前C区(BCP区)对HBV的复制和转录起着重要的调节作用，在慢性HBV感染过程中，常有BCP区上的T1762/A1764双变异，该位点的变异具有复杂的生物学活性，由于BCP区通过对Pc mRNA和C mRNA的控制来调节HBV的转录，当发生双变异时，一方面，可抑制Pc mRNA，改变Pc mRNA和C mRNA的相对比例，从而调节病毒的复制效率；另一方面，BCP区变异生成了核因子HNFI的结合位点，增强变异株pgRNA转录和HBeAg合成，核心颗粒增加，从而使病毒复制增强，导致肝细胞发生炎症坏死。BCP区变异有基因型的依赖性，这种异常可改变体内的免疫细胞功能。当HBeAg 合成或分泌障碍时，CTL容易造成对感染肝细胞的损伤，G1896A 突变上调HBcAg表达，使HBcAg 在肝细胞内的分布由核型转为胞质型，增加其对肝细胞的毒性。研究报道：HBV基本核心启动子(HBV BCP区)/前C/C区核苷酸突变和HBV不仅影响HBeAg阳性率和HBV DNA载量，A1846T和C1913(A或G)核苷酸突变可能与ACLF密切相关，C1913(A或G)核苷酸突变是ACLF的独立预测因子。
与慢性乙型肝炎相比，HBV-ACLF中观察到的HBV基因BCP1753、1762、1764位和前C区1896、1899位突变更多，T1753V、A1762T和G1764A在C基因型中多于B基因型，前C区G1896A在B基因型中多于C基因型，BCP区/前C区突变增加了HBV-ACLF发生的风险，单独BCP区突变则对HBV-ACLF的发生具有保护效应，而T1753V、C1766T和T1768A突变可能是其他的驱动因素，此外，前C区突变HBV-ACLF患者的预后差。我们对影响HBV-ACLF发病的重要因素之一HBV BCP区核苷酸A1762T/G1764A双突变进行了HBV感染者的横向和纵向研究，纵向研究发现HBV-ACLF患者在病程中HBV的核苷酸突变位点要多于发生肝硬化患者，nt53、nt1846、nt1896和nt1913四个核苷酸的突变可能与HBV-ACLF的发病相关。其中T1846位突变B基因型高于C基因型(57.1%、30.4%)，A/G1913位突变HBeAg阴性患者高于HBeAg阳性患者(28%、13.2%)，提示前C区/BCP区同时存在突变与乙型重型肝炎(肝衰竭)的发生相关，并影响预后。
前S2起始密码的两个核苷酸变异(ATG-ACA)，使前S2蛋白不能合成，由前S2蛋白和S蛋白组成的中蛋白也不能合成，而大蛋白在肝细胞内过度产生并积聚，直接损害细胞，从而导致严重的肝损害。当前S2蛋白不能合成时，针对前S2蛋白的特异性T淋巴细胞、B淋巴细胞免疫就不能产生足够的中和抗体以及时清除病毒，导致疾病严重化。此外，s抗原变异在越来越多的HBV再激活发生肝衰竭的患者中被检出，Carman于1995年最早报道“a”决定子G145R突变导致接受化疗患者发生HBV再激活致肝衰竭。后续还有若干报道在HBV再激活致肝衰竭的患者中检出表面抗原免疫逃逸性突变。
HBx是一种多功能调节蛋白，能影响细胞基因的转录、激活细胞内信号转导、促进病毒复制、加速蛋白质降解、调控细胞周期和凋亡。当细胞内HBx表达量较大时，可参与多种细胞HBV前S区和BCP区/前C区突变与肝衰竭有关的信号转导途径，调控HBV复制及细胞内信号转导。HBx可反式激活BCP区，使HBV复制和表达增强，同时通过与多种细胞因子相互作用而激活宿主细胞的基因表达。HBx还能增强肝细胞表面MHC-Ⅰ类和MHC-Ⅱ类抗原的表达，促进CTL介导的HBV感染肝细胞发生炎症坏死。
病毒耐药突变是病毒基因突变的一种特定表现形式。随着核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎的普及应用，耐药问题十分突出，病毒耐药已成为重型肝炎、肝衰竭的重要诱因之一。
(二)宿主免疫学特征对乙型重型肝炎(肝衰竭)发生和发展的影响
HBV在机体内持续复制而诱发亢进的免疫应答是乙型重型肝炎(肝衰竭)的主要致病因素。当病毒感染引起超敏反应时，大量的抗原-抗体复合物产生并激活免疫细胞。HBV 的高度复制及其蛋白抗原在肝细胞表面的表达，诱发Th1细胞激活，释放白细胞介素2(IL-2)，介导细胞毒性T淋巴细胞(CTL)、巨噬细胞、自然杀伤(NK)细胞和淋巴因子及活性杀伤细胞的细胞毒效应，TNF-α大量产生，通过多种途径导致肝细胞坏死和凋亡，介导了肝组织的局部炎症；局部炎症导致微循环障碍，造成肝组织缺血、缺氧及再灌注损伤；这种病理变化诱发内毒素血症，通过炎性介质和(或)细胞因子(如TNF-α、IL-1、IL-10等)介导加速肝细胞凋亡。抗病毒治疗可迅速抑制HBV复制，减少肝细胞间的相互传播，同时减少肝细胞膜上的靶抗原表达，降低CTL对感染肝细胞的攻击，从而可以减轻肝细胞的损伤坏死。笔者对HBV-ACLF发生的免疫因素进行研究，发现在慢性乙型肝炎和HBV-ACLF患者中，外周血及肝组织内Th17细胞频率增加，这种增加与血清中的病毒载量、肝功能异常水平、肝组织炎症程度呈正相关。
因此在疾病早期进行抗病毒治疗是中止剧烈细胞免疫和体液免疫的首要而关键的环节。有学者认为乙型重型肝炎(肝衰竭)患者病毒载量是衡量病情的重要指标，虽然其与肝损伤无直接关系，但HBeAg和HBV DNA转阴是病情得以控制的一个重要因素，对提高乙型重型肝炎(肝衰竭)的治愈率有积极意义。
(三)HBV再激活与肝衰竭
慢性乙型肝炎进展为肝衰竭经常伴随诱因，这些因素不同程度地导致HBV复制增强或机体免疫改变，HBV始终是肝衰竭发生、发展的始动因素和关键因素。随着慢性乙型肝炎抗病毒治疗、抗肿瘤免疫治疗的普遍应用，不合理停用抗病毒药、病毒耐药、免疫抑制、抗肿瘤治疗等，已成为乙型重型肝炎的重要诱因，HBV再激活患者临床上存在共同特征，即短期内HBV水平迅速上升，直接或诱发机体免疫改变导致致死性肝衰竭的发生。HBV再激活概念逐渐被国际社会广泛接受。
2013年美国肝病研究学会定义HBV再激活包含HBV慢性感染加剧和接受免疫抑制治疗后既往HBV感染再激活两种状况。HBV慢性感染加剧具体定义：HBV DNA较基线上升≥2lg；或基线HBV DNA检测不到的状况下，HBV DNA绝对值>100 IU/mL；或无基线HBV DNA检测值的状况下，HBV DNA绝对值≥100000 IU/mL。既往HBV感染再激活是指HBsAg血清学转换(HBsAg阴性转为HBsAg阳性)或HBsAg阴性患者血清检测出HBV DNA。
HBV再激活发生时间不等，最早可能在开始免疫治疗两周内发生，也可能在停止免疫抑制治疗1年后发生。HBV再激活的发生及严重程度取决于以下三个方面因素：①病毒因素：基线高水平HBV DNA，HBeAg阳性，慢性活动性乙型肝炎病史被认为是HBV再激活的危险因素。HBV基因型也被认为可能影响HBV再激活，但由于不同地域HBV基因型的流行分布不同，需要更多的流行病学调查研究以进一步明确。②宿主因素：研究认为老年、男性、肝硬化基础、需要免疫抑制治疗疾病类型(如淋巴瘤)等可以显著增加HBV再激活的发生。③免疫抑制治疗类型或程度：以血液系统抗肿瘤治疗最常见，淋巴瘤化疗后HBV再激活发生率报道为18%～73%(HBsAg阳性患者)，34%～68%(HBsAg阴性、HBcAb阳性患者)，其中高达50%的患者进展为重型肝炎肝衰竭；白血病化疗后HBV再激活HBsAg阳性患者中为61%，HBsAg阴性/HBcAb阳性患者为2.8%~12.5%。抗CD20单克隆抗体(利妥昔单抗)是目前单药诱发HBV再激活肝衰竭的最常见药物。
关于HBV再激活的机制研究，普遍认为根源于HBV分子生物学及复制特性，HBV体内复制过程中能生成一种全长共价闭环DNA(cccDNA)，这种cccDNA在受感染的细胞中相当稳定，保持潜伏状态，形成一种天然的HBV再活化病毒库。既往研究表明，HBV DNA，包括cccDNA和(或)复制HBV DNA，可以在HBV感染明显恢复后的患者肝脏中持续存在数十年。尽管形成积极的抗HBV免疫反应，这种持续性仍然存在。还有临床研究表明，核苷(酸)类似物治疗可以有效抑制HBV DNA，但经过一年的治疗，cccDNA的幅度几乎没有下降。所有这些观察结果都支持这样一个概念，即HBV感染很难根除，它的持久性(尽管处于低水平)解释了在任何感染了病毒的个体中都存在HBV重新激活的可能性。一旦机体免疫受损，特别是B淋巴细胞免疫受损，cccDNA将解螺旋并进入复制状态，导致HBV再激活等一系列临床改变。HBV再激活临床可分为三期：第一期患者因HBV保护性免疫受损，出现HBV水平升高，尚未出现临床症状及肝功能变化；第二期，通常在免疫抑制作用减弱后，免疫系统功能恢复时，在这一阶段，除T淋巴细胞外，肝细胞损伤主要由NK细胞引起。患者出现炎症反应及肝细胞坏死伴随ALT升高和临床症状出现，甚至重型肝炎；第三期，除非出现超急性重型肝炎，一般炎症过程通过诱导减轻过度炎症反应的过程和再生(恢复)得到缓解。Rohit Loomba则在上述三期的基础上将发展为乙型重型肝炎(肝衰竭)作为一个独立分期进行阐述。
目前国际社会将可能导致HBV再激活风险的药物种类分为高、中、低三个级别进行管理，HBV再激活发生率＞10%称为高风险，1%～10%为中等风险，<1%为低风险。研究表明，使HBsAg阳性患者发生HBV再激活的高危药物或治疗包括以下内容：B淋巴细胞消耗性药物(如利妥昔单抗、奥法木单抗、优特克单抗、阿托珠单抗、那他珠单抗、阿仑单抗、替伊莫单抗等)；蒽环类药物(如阿霉素、表阿霉素)；大剂量全身性激素治疗(泼尼松每天剂量超过10mg/kg，持续4周以上)；高效TNF-α抑制剂(英夫利昔单抗、阿达木单抗、赛妥珠单抗、戈利木单抗)；经肝动脉栓塞术治疗肝癌。对于HBsAg阴性、抗HBc阳性患者，高危药物只有B淋巴细胞消耗性药物。
因此乙型肝炎抗病毒治疗不仅用于乙型重型肝炎的治疗，对于预防HBV再激活，避免发生致死性肝衰竭也至关重要。
二、乙型重型肝炎(肝衰竭)抗病毒治疗的临床研究
急性乙型重型肝炎(肝衰竭)时 HBV是发病的始动因素，过度免疫反应可引起强烈的免疫损伤，早期应用抗病毒药物可抑制病毒复制，减轻免疫反应和损伤，改善肝细胞凋亡和坏死。Tillmann等报道用拉米夫定治疗17例急性乙型重型肝炎(肝衰竭)患者，对照组(历史对照)20例，发生肝性脑病的分别有3例(17.6％)和11例(55%)，p=0.005；发生肝移植或坏死的分别有3例(17.6％)和16例(80％)，p=0.001。提示早期应用抗病毒药物综合治疗可明显减少肝性脑病、肝移植的发生及降低病死率。一项针对6例急性乙型重型肝炎(肝衰竭)患者的前瞻性研究显示，入院后给予恩替卡韦抗病毒治疗后患者肝脏病理指数迅速下降、HBV DNA载量明显下降，其中有5例患者获得HBsAg血清学转换。因此，对急性(亚急性)乙型重型肝炎(肝衰竭)患者的治疗，应密切监测病情变化，早期应用包括抗病毒治疗等的综合治疗，减轻和防止肝细胞凋亡及坏死。
慢性乙型重型肝炎或称HBV-ACLF是乙型肝炎肝衰竭的主要临床表现形式，早在2006—2009年，笔者采用随机对照临床试验应用拉米夫定或恩替卡韦治疗早、中期HBV-ACLF患者，结果显示，拉米夫定或恩替卡韦抗病毒治疗可以显著降低HBV-ACLF早、中期患者3个月、6个月的病死率，提高生存率。拉米夫定治疗组累积3个月生存率为69.2%，6个月生存率为65.8%；恩替卡韦治疗组累积3个月生存率(67%)、6个月生存率(60.1%)都显著高于未使用抗病毒药物组的累积3个月生存率(42%)和6个月生存率(42%)(分别为p=0.045，p=0.04)；拉米夫定治疗组与恩替卡韦治疗组生存率无明显差异(p=0.723)。治疗前MELD评分是HBV-ACLF早、中期患者预后的一项有效预测指标，MELD评分≤30则患者预后较好。生存分析COX模型研究显示：拉米夫定或恩替卡韦抗病毒治疗可降低HBV-ACLF早、中期患者的死亡风险；肝肾综合征、电解质紊乱、肝性脑病则显著增加死亡风险。胡瑾华等对190 例慢性乙型重型肝炎(肝衰竭)的生存分析结果表明，早、中期应用核苷(酸)类似物抗病毒治疗可提高患者生存率，延长生存时间。抗病毒治疗组中位生存时间为5.7 个月，非抗病毒治疗组中位生存时间为1.79个月。一项使用拉米夫定治疗乙型重型肝炎(肝衰竭)的研究发现MELD评分为30～40的患者(相当于肝衰竭早、中期)，4周时HBV DNA载量下降大于102 copies/mL，预后好于下降小于102 copies/mL的患者，而MELD评分>40时，病死率与HBV DNA载量变化无关，MELD评分成为影响患者预后的决定因素。一项比较拉米夫定、恩替卡韦治疗HBV-ACLF的Meta分析纳入了10项研究，共1254例患者，结果显示拉米夫定组、恩替卡韦组两组患者6个月以内的生存率无显著差异，但随访至12个月，恩替卡韦组患者生存率更高，胆红素、谷丙转氨酶水平的差异有统计学意义，提示对HBV-ACLF的长期抗病毒治疗应该优选抗病毒效果更强、耐药发生率更低的恩替卡韦。Jung Gil Park回顾性比较拉米夫定、恩替卡韦、替诺福韦治疗乙型重型肝炎及肝硬化失代偿期患者，结果显示三种药物在降低患者死亡率方面无显著差异。但近期一项纳入了12项、共1660例患者的核苷(酸)类似物治疗HBV-LF 临床研究的Meta分析指出，替诺福韦治疗患者的2个月、3个月生存率更高，且MELD评分更低，恩替卡韦组患者HBV DNA水平更低，作者认为替诺福韦相比其他核苷(酸)类似物治疗HBV-LF时更具优势。但由于替诺福韦在中国被批准用于乙型肝炎治疗的时间较晚，对于我国的HBV-ACLF患者是否具有更好的疗效有待进一步临床观察明确。目前临床上已广泛应用核苷(酸)类似物治疗慢性乙型肝炎并且疗效显著。在早期和中期抗病毒与不抗病毒治疗有显著差异，但对于晚期肝衰竭患者应在抗病毒治疗基础上积极进行肝移植以提高生存率。对于HBV再激活肝衰竭，临床观察预后较差，文献报道核苷(酸)类似物用于HBV再激活肝衰竭抗病毒治疗，LAM、ETV疗效无显著差异。但最近的一项网络Meta分析显示，替诺福韦和恩替卡韦是预防HBV再激活的有效治疗方法。干扰素治疗则不推荐用于HBV再激活的预防。
三、指南对乙型重型肝炎(肝衰竭)抗病毒治疗相关推荐意见
乙型重型肝炎或肝衰竭积极进行抗病毒治疗已获得广泛共识，AASLD、EASL、APASL及中国均在各自指南中推荐尽早进行核苷(酸)类似物抗病毒治疗，中华医学会《肝衰竭诊治指南(2018年版)》关于乙型肝炎相关肝衰竭病因治疗推荐意见如下：对HBV DNA阳性的肝衰竭患者，不论其检测出的HBV DNA载量高低，建议立即使用核苷(酸)类药物抗病毒治疗。在肝衰竭前、早、中期开始抗病毒治疗，疗效相对较好；对慢加急性肝衰竭的有关研究指出，早期快速降低HBV DNA载量是治疗的关键，若HBV DNA载量在2周内能下降2次方，患者生存率可提高。抗病毒药物应选择快速强效的核苷(酸)类药物。建议优先使用核苷(酸)类似物，如恩替卡韦、替诺福韦。
《2019年APASL慢加急性肝衰竭共识建议(更新)》关于HBV-ACLF病因治疗的推荐意见：恰当的疾病管理对ACLF的预后有决定性影响，ACLF患者一旦确诊HBV感染，应在等待HBV DNA结果的同时立即给予核苷(酸)类似物抗病毒治疗。推荐使用强效抗病毒药物，如替诺福韦、替诺福韦艾拉酚胺或恩替卡韦。建议核苷(酸)类似物抗病毒治疗后第15天评估HBV DNA 降低情况；如果降低小于2lg，则提示预后不良。
《2017EASL临床实践指南：乙型肝炎病毒感染的管理》中关于重型肝炎抗病毒治疗相关推荐意见：患有急性乙型重型肝炎，具有凝血障碍或病程迁延临床特征的患者，应给予核苷(酸)类似物治疗，同时考虑肝移植。
EASL指南对于HBV再激活的预防和治疗给出了相关推荐：所有接受化疗或免疫抑制治疗的患者应在治疗前筛查HBV血清标志物；所有HBsAg阳性患者应给予ETV或TDF或TAF进行抗病毒治疗或预防；HBsAg阴性、抗HBc阳性患者存在乙型肝炎病毒再激活高危因素时均应进行抗病毒预防治疗。
四、乙型重型肝炎(肝衰竭)抗病毒治疗的展望
虽然核苷(酸)类似物抗病毒治疗已成为乙型重型肝炎(肝衰竭)临床治疗的重要手段之一，各大指南均有明确推荐，早、中期肝衰竭患者生存率也获得了显著提高，但抗病毒治疗尚不能解决乙型重型肝炎的所有临床问题。乙型重型肝炎(肝衰竭)和多脏器功能衰竭进展非常迅猛，尽管在常规综合治疗的基础上早期使用抗病毒治疗，仍然需要接受肝损伤严重程度的评估以及是否适合进行肝移植的紧急评估，需要及时应用人工肝治疗、重症监护，如病情发展迅速或继续加重，仍然需要及时做肝移植。肝衰竭的不可预测性以及严重性使抗病毒治疗在肝衰竭救治中的地位、抗病毒方案、疗效、抗病毒时机和处理HBV耐药问题，以及肝衰竭的致病机制、抗病毒机制的临床和基础研究均面临着极大的挑战性。
在抗病毒治疗观察中，与干扰素比较，核苷(酸)类似物以其安全、抑制病毒作用强、起效快等诸多优点受到广泛关注，但在核苷(酸)类似物抗病毒治疗过程中，CK升高、肌病、乳酸酸中毒等不良反应时有发生。对于肝衰竭患者的不良反应问题，比如乳酸酸中毒、肾毒性，临床上很难与肝衰竭患者合并感染、急性肾损伤(AKI)鉴别，虽然目前尚无大量相关不良反应报道，但这类药物诱发或加重肝衰竭相关并发症的可能性无法排除，临床上应密切观察，及时处置。
笔者在回顾性分析509例HBV-ACLF的诱因时发现，近年来HBV相关慢加急性肝衰竭诱因的组成及各诱因所占的比例均发生了明显的变化，较突出的是核苷(酸)类似物抗病毒治疗相关因素被列为可明确追寻的所有诱因之首，占13.2%，包括中断、减量使用核苷(酸)类药物，HBV变异以及抗病毒药物使用不规范，这一比例还在逐年增加，特别是有肝硬化基础、既往有重型肝炎病史的患者停用抗病毒治疗后发生肝衰竭的概率非常高，提示应重视抗病毒药物临床应用的规范化。同时建立对HBV相关性乙型重型肝炎(肝衰竭)患者抗病毒治疗进行全程管理的理论和方案。(https://www.daowen.com)
随着免疫抑制剂、抗肿瘤治疗方法的临床大规模应用，新的治疗方法及药物仍在不断涌现，HBV再激活导致肝衰竭已成为近年来临床的严重问题。这一问题在国内外一些相关科室已经引起足够重视，如血液科、肿瘤科制订了HBV再激活预防和管理的相关指南。但还有更多科室，特别是在采用激素治疗疾病时仍缺乏预防HBV再激活的意识，HBV再激活导致致死性肝衰竭的悲剧仍在不断发生。目前尚缺乏相关试验或标志物来预判HBV再激活的发生、发展及转归。只能通过临床经验进行判断，因此有必要建立一个系统来上报病例及数据，以便及时发现、鉴别、通报，尽可能减少HBV再激活的发生。HBV再激活的预防和管理应该宣传扩展至所有的医护人员。研究发现新的HBV再激活预后标志物，如病毒标志物或生物标志物等，具有重要意义。
临床耐药的管理应该在抗病毒治疗的起点，即全面评估从患者开始抗病毒治疗时，考虑耐药可能发生的问题。在临床实际应用过程中，选择高强度耐药的药物。此外，在HBV再激活导致的肝衰竭病例中，病毒突变、耐药发生率很高，联合用药进行抗病毒治疗是否能提高疗效，亦或是否可能增加不良反应发生率需要进一步的临床观察，特别是需要多中心、大样本、前瞻性的随机对照试验提供高级别循证医学证据。由于抗HBV治疗的药物尚不能彻底清除病毒，达到抗病毒治疗目标需要通过长期治疗来实现，一旦对乙型重型肝炎(肝衰竭)患者进行抗病毒治疗，与慢性乙型肝炎、肝硬化一样，也需长期治疗，即使肝衰竭患者的病情好转亦不宜在短期内停药，药物潜在的交叉耐药风险必然增加，出现多重耐药的概率增加。随着对HBV耐药认识的深入，患者的耐药临床管理已延伸到了耐药预测、耐药的预防等领域，可以参考慢性乙型肝炎治疗的经验。
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